Ирина Эланс

Автор который поможет с любыми образовательными и учебными заданиями

Применение реакции Неницеску при получении производных 5-гидроксииндолов

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»

Химический факультет

Кафедра органической химии

Специализация «Органическая химия»

Применение реакции Неницеску при получении производных

5-гидроксииндолов

Дипломная работа

Выполнил студент

5 курса, 04502.10 группы

Солодилов Николай

Геннадьевич

__________________________

Научные руководители

д.х.н., профессор

Пурыгин П.П.

__________________________

асп. Туманин А.Н.

______________________________

Допустить к защите Дипломная работа защищена

Зав. кафедрой ˝___ ˝________________2008 г.

д.х.н., профессор

Пурыгин П.П.

Оценка ____________________

__________________________ Председатель ГАК

д.х.н., профессор

˝___˝ ________________2008 г. Егунов В.П.

__________________________

Самара 2008

Содержание

1. Введение 4

2. Синтез, структура, биологическая активность 5-гидроксииндолов 6

2.1. Синтез индолов по реакции Неницеску 6

2.2. Механизмы реакции Неницеску 8

2.3. Побочные продукты реакции Неницеску 12

2.4. Исследование реакции Неницеску с различными заместителями в 1,4- бензохиноне и енамине. Расширение реакции Неницеску 14

2.5. Биологическая активность 5-гидроксииндолов 26

3. Экспериментальная часть 30

3.1. Реагенты и оборудование 30

3.2. Получение 1,4-бензохинона 30

3.3. Получение этилового эфира β-аминокротоновой кислоты 31

3.4. Получение этилового эфира N-фенил-β-аминокротоновой кислоты 31

3.5. Получение этилового эфира N-бензил-β-аминокротоновой кислоты 32

3.6. Получение этилового эфира N-изо-пропил-β-аминокротоновой

кислоты 32

3.7. Получение этилового эфира N-метил-β-аминокротоновой кислоты 33

3.8. Получение 2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндола 33

3.9. Получение 2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксибенз[g]индола 34

3.10. Получение 1-изо-пропил-2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндола 35

3.11. Получение 1-фенил-2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндола 36

3.12. Получение 1,2-диметил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндола 37

3.13. Получение 1-бензил-2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндола 37

4. Обсуждение результатов 39

5. Заключение 43

6. Список использованной литературы 44

1. Введение

Актуальность работы. Синтез индолов и его производных, а также их исследование, является одним из важнейших направлений в современной химии. Соединения в основе которых лежит индоловое ядро имеют широкий спектр применения в повседневной жизни людей и более того они вносят весомый вклад в развитие и укрепление здравоохранения. Эти соединения могут проявлять противовирусную, противовоспалительную, противотуберкулёзную, противофибрилляторную, противосудорожную, противоаритмическую, а также противоопухолевую активность, что является очень важным в наше время так как миллионы людей на Земле страдают от злокачественных опухолей различных органов. Важно то, что производные индола могут подавлять действие такого страшного вируса как гепатит ˝В˝. Вирусный гепатит ˝В˝ – это инфекционное заболевание, которое характеризуется тяжелым воспалительным поражением печени. Известно, что в настоящее время более чем 400 миллионов людей во всём мире хронически инфицированы вирусом гепатита ˝В˝ - это 40 городов с населением как г.Москва, или 1/15 человечества, то есть в среднем каждый 15-й человек на Земле страдает от этого заболевания [1, 2].

Существует множество способов синтеза производных индола, которые могли бы использоваться в качестве лекарственных средств, но на ряду с лечебным эффектом они проявляют сильное токсическое действие на здоровые органы и ткани, поэтому остро стоит проблема получения веществ с селективным действием, а также упрощение процесса их получения. В данном случае наиболее интересным, и более того, очень простым способом синтеза индолов является реакция Неницеску. Эта реакция известна с 1929 года из доклада самого Неницеску в котором была описана конденсация пара-бензохинона с этиловым эфиром β-аминокротоновой кислоты при кипячении в ацетоне, в результате которой был получен 2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндол.

Цель работы. Применение реакции Неницеску при получении 5-гидроксииндолов.

Практическая значимость. Применение реакции Неницеску позволит получать полизамещённые производные 5-гидроксииндола, обладающие достаточно высокой биологической активностью.

Научная новизна. Впервые показана возможность применения реакции Неницеску для получения производных 5-гидроксииндолов.

2. Синтез, структура, биологическая активность 5-гидроксииндолов

2.1. Синтез 5-гидроксииндолов по реакции Неницеску

Реакция зачастую протекает при комнатной температуре с экзотермическим эффектом. В результате конденсации, как замещённых так и незамещённых, 1,4-бензохинона с β-аминокротоновым эфиром получаются 5-гидроксииндолы [3].

Открыта в 1929 году румынским химиком-органиком Костином Неницеску. В своём докладе он описал реакцию в которой 1,4-бензохинон был обработан этиловым эфиром β-аминокротоновой кислоты, при кипячении в ацетоне, в результате получился 2-метил-3-карбэтокси-5-гидроксииндол :

Реакция Неницеску по праву признана одним самых эффективных способов синтеза 5-гидроксииндолов. Использование различных заместителей как в бензохиноне, так и в β-аминокротоне значительно расширяет область применения этой реакции.

2.2. Механизмы реакции Неницеску

Механизм реакции сложен, на настоящий момент существует несколько его интерпретаций, каждая из которых имеет право на существование.

Первая : механизм состоит из 4-х стадий :

Присоединение по Михаэлю терминального атома С енамина (2.2.2) к хинону (2.2.1) ;
Окисление полученного гидрохинона (2.2.7) в хинон (2.2.8) ;
Циклизация хинона (2.2.8), если в цис-конфигурации, то в карбинол (2.2.9) иначе в хинониммониум интермедиат (2.2.10) ;
Восстановление интермедиатов (2.2.9) или (2.2.10) в 5-гидроксииндол (2.2.3) изначальным гидрохиноном (2.2.4) (или 2.2.5, 2.2.6, 2.2.7)

Вторая : образование ˝сэндвичевого˝ комплекса переноса электронов

Такой ˝сэндвичевый˝ комплекс очень чувствителен к стерическим эффектам заместителей. Интенсивный красный цвет реакционной смеси характеризует образование такого комплекса. Кроме того, лёгкость протекания реакции в нитрометане объясняется высокой диэлектрической константой нитрометана, за счёт которой происходит вовлечение электронов комплекса в реакцию. Мягкие условия и доступные исходные материалы делают эту реакцию привлекательной даже когда выход продукта низкий [3,4].

Третья [5,6] :

Четвёртая [5,6] :

2.3. Побочные продукты реакции Неницеску

Выбор условий эксперимента оказывает главное влияние на курс реакции и определяет структуру конечного продукта. Так хорошие выходы продукта были получены при введении хинона и енамина в эквимолярных соотношениях. Что было подтверждено применением избытка одного из веществ. Когда взяли енамин (в избытке) и 2,5-дихлоро-1,4-бензохинон, то получили не индоловый продукт, а вещество состоящее из 2-х единиц енамина и хинона, получающиеся в результате присоединения по Михаэлю :

Использование избытка хинона, показало, что в полученной смеси нет индола.

Продуктами реакции могут быть бензофураны, уменьшающие выход основного продукта :

Реакция Неницеску может использоваться для получения не только 5-гидроксииндолов, но и для 5-гидроксибенз[g]индолов, поэтому могут быть следующие побочные продукты [7 - 10] :

2.4. Исследование реакции Неницеску с различными заместителями в 1,4-бензохиноне и енамине. Расширение реакции Неницеску

Эфиры β-аминокротоновой кислоты конденсирующиеся с 1,4-бензохиноном с получением 5-гидроксииндола, показали хороший результат когда R был равен : метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, н-гексил, β-цианоэтил, β-гидроксиэтил, карбоэтоксиметил, бензил, фенил, орто-толил, диметиламинопропил, γ-гидроксипропил :

Конденсация 1,4-бензохинона и α-нафтохинона с иминами диэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты приводит к образованию этиловых эфиров 1-алкил-3-карбоэтокси-5-оксииндолил-2-уксусной кислоты :

и 1-алкил-3-карбоэтокси-5-оксибензиндолил-2-уксусной кислоты, использование 1,4-нафтохинона расширяет возможности реакции Неницеску :

Монозамещённые 1,4-бензохиноны в условиях реакции Неницеску могут давать один или два продукта, в зависимости от природы заместителя и стерического эффекта. Механизм реакции Неницеску располагает при конденсации монозамещённого 1,4-бензохинона с алкил 3-аминокротонами образование 4-, 6- и 7-замещённых 5-гидроксииндол-3-карбоксилатов, но в большинстве случаев образуется изомер-6. Очевидно, что на распределение продуктов влияет стерическая природа и электронный характер заместителей в хиноне. Стерические силы проявляют влияние в двух направлениях :

Присоединение в позиции 5 или 6 может быть предпочтительнее позиции 3. Очень маленькое образование изомера-4 с алкилхинонами объясняет этот эффект.
Когда енамин присоединяется в позиции 6, эти силы могут противодействовать N-C-конденсации. Таким образом снижается количество образования изомера-7.

Влияние электронного эффекта заместителей хинона на распределение изомеров можно предсказывать. Так с 2-метокси-1,4-бензохиноном сильный электроно-донорный эффект метокси-группы приводит к енаминовой конденсации в положение 5. С другой стороны замещение на электроно-акцепторную карбометокси-группу приводит к конденсации в позицию 3, с последующим образованием 4-карбометокси-5-гидроксииндола.

2-гало-1,4-бензохиноны интересны в отношении изучения противодействия индуктивного эффекта и резонансного. Так 2-бромо-, 2-хлоро- и 2-йодо-1,4-бензохиноны реагируя с этил 3-аминокротоном образуют смесь 6- и 7-замещённых изомеров, 7-изомера образуется меньше чем 6-изомера, а 2-фторо-1,4-бензохинон образует только 6-изомер :

В отличие от галохинонов, 2-трифторометил в 1,4-бензохиноне проявляет только индуктивный эффект. Этот эффект доминирует над стерическими силами. Таким образом хинон соединяется с енамином исключительно следующим образом :

Эта группа представляет и другие возможности для синтеза серии 5-гидроксииндолов. Трифторометильная группа сохраняется при гидролитическом декарбалкоксилировании удаляющем трет-бутильную группу из эфира. Так образуется 2-метил-4-трифторометил-5-метоксииндол при нагревании с пара-толуолсульфоновой кислотой. В итоге восстановление литий алюмогидридом трифторометильной группы, представляет собой метод введения метильного заместителя :

Получить прямым синтезом по реакции Неницеску с толухиноном 2-метил-4-трифторометил-5-метоксииндол не удавалось [11].

Влияние других заместителей, 1-изо-пропил-2,6-диметил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндол образуется с выходом (18%) :

С другим заместителем на енамине образуется два изомера с шестым и седьмым положением метильной группы в соотношении 9 : 1, соответственно. Требуется разделение изомеров на хроматографической колонке :

Два изомера с 6- и 7-положением метильных групп образуются в соотношении 2 : 1, соответственно :

2-метил-3-карбоэтокси-7-этил-5-гидроксииндол с выходом (30%), изомеры с 4- и 7-положением не образуются :

В хинонах обладающих двумя разными заместителями, место изначальной С-С-конденсации определяется относительно электронных эффектов. Таким образом конденсация 2-хлоро-5-метилбензохинона с трет-бутил 3-аминокротоном в горячей уксусной кислоте даёт 4-хлоро-7-метилиндол с выходом (51%) [12] :

Трифторометилная группа с сильным электроно-акцепторным эффектом управляет процессом реакции Неницеску. Влияние трифторометильной группы значительно сильнее хлора, поэтому образуется один продукт с очень хорошим выходом, так как для реакции Неницеску характерными выходами являются 30-40 % :

Конкуренцию между заместителями наглядно представляет реакция с метоксигруппой и трифторометильной группой, получаются два изомера с одинаковыми выходами (25% каждый) [13] :

Среди антиопухолевых препаратов 9-гидроксиэллиптицин известен как одно из самых мощных веществ. Существует несколько способов получения этого препарата, но все они требуют очень жёстких условий проведения реакции. Так как реакция Неницеску проходит в мягких условиях, таким образом она представляет интерес для планирования полного синтеза препарата. Замещённые ароматические амины содержащие электроно-привлекательные группы, например 4-циано- и 4-нитроанилины, могут быть рассмотрены как енамины аналогичные винилу :

Поэтому использование 4-нитроанилина и ксилидинов :

расширяет диапазон применения реакции, в результате которой можно получить 6-гидроксикарбазоловое кольцо, являющееся ключевым в полном синтезе 9-гидроксиэллиптицина :

Получение 6-гидроксикарбазола по реакции Неницеску :

Параллельно основной реакции могут быть следующие превращения, загрязняющие реакционную смесь и препятствующие хорошему выходу продукта :

Анализ показал, что в основном образуется три продукта :

Реакцию Неницеску вполне можно использовать для получения 6-гидроксикарбазолов. Однако попытки получить ключевой интермедиат в синтезе 9-гидроксиэллиптицина, страдают из-за образования множества побочных продуктов [14].

Синтез индолов по реакции Неницеску с 2-хлоро-5-метил-1,4-бензохиноном. Конденсация проходит в орто-положение и детектируется только один изомер трет-бутил 2,7-диметил-4-хлоро-5-гидроксииндол-3-карбоксилат с выходом (51%) :

Одностадийный синтез 6-гидрокси-9-Н-пиримидо[4,5-b]индолового кольца вовлекает в конденсацию 1,4-бензохинон и 6-аминоурацил. Это расширяет возможности реакции Неницеску относительно классической циклизации по Фишеру. Когда в качестве растворителя использовался нитрометан, то реакция Неницеску была предпочтительнее из-за простоты и относительно хорошего выхода. Лекарственные препараты на основе ДНК-включений представляют научный интерес. При выполнении одностадийного синтеза 6-гидрокси-9-Н-пиримидо[4,5-b]индол-2,4-диона из 1,3-диметил-6-аминоурацила и 1,4-бензохинона, в качестве среды использовали уксусную кислоту или нитрометан, реакция скорее всего протекает через присоединение по Михаэлю и внутреннее окисление-восстановление. Начальная С-С-атака показывает образование стабильного интермедиата и для улучшения выхода карбазола (до 41%) кипятили в нитрометане :

Синтез 6-гидрокси-9-Н-пиримидо[4,5-b]индол-2,4-диона по реакции Неницеску особенно привлекателен для получения полициклических колец включающих диоксопиримидиновые и гидроксииндольные половинки, с целью получения новых молекул с потенциальной биологической активностью [15].

2.5. Биологическая активность 5-гидроксииндолов

Арбидол проявляет различные биологические эффекты. Фармакологическое действие противовирусное, иммуностимулирующее. Ингибирует слияние липидной оболочки вируса с клеточными мембранами при контакте вируса с клеткой. Обладает интерферониндуцирующими свойствами, стимулирует гуморальные и клеточные реакции иммунитета, фагоцитарную функцию макрофагов, повышает устойчивость организма к вирусным инфекциям. Активен в отношении вирусов гриппа ˝А˝ и ˝B˝. Оказывает длительное защитное действие, снижает симптомы интоксикации, выраженность катаральных явлений, укорачивает лихорадочный период и общую продолжительность заболевания. Предупреждает развитие постгриппозных осложнений, снижает частоту обострений хронических заболеваний, нормализует иммунологические показатели. Лечение и профилактика гриппа и других ОРВИ (острых респираторных вирусных инфекций), а также осложненных бронхитом и пневмонией; ТОРС (тяжелый острый респираторный синдром); хронический бронхит, пневмония, рецидивирующая герпетическая инфекция (в комплексном лечении); в комплексной терапии острых кишечных инфекций ротавирусной этиологии; для профилактики инфекционных осложнений и нормализации иммунного статуса в послеоперационном периоде [16,17] :

Димекарбин, применяют при ранних стадиях гипертонической болезни [18] :

Среди антиопухолевых препаратов 9-гидроксиэллиптицин известен как одно из самых мощных веществ :

Буфотенин и его производные обладают галюциногенным и парализующим действием, способствуют повышению кровяного давления :

Содержится в листьях Amanita mappa, семенах Piptadenia peregrina, грибах Amantia muscaria, в ядовитых кожных выделениях жаб Bufo vulgaris; обнаружен также в моче человека [19].

Серотонин гормоноподобное вещество, биогенный амин. В наибольшем количестве серотонин содержится в энтерохромаффинных клетках кишечника (находятся в сплетениях и ганглиях симпатической нервной системы) и тромбоцитах. Присутствует в большом количестве в ядах кишечнополостных, моллюсков, членистоногих и земноводных; встречается в растениях (бананах, коре облепихи). Серотонин влияет на функции различных органов и тканей путем взаимодействия со специфическими серотонинергическими рецепторами. Играет важную роль в деятельности центральной и периферической нервной системы в качестве медиатора нервных импульсов. С нарушениями обмена и действия серотонина связывают ряд психических расстройств, а также действие галлюциногенов. Серотонин влияет на тонус кровеносных сосудов, повышает стойкость капилляров, увеличивает количество тромбоцитов в крови, укорачивает время кровотечения, участвует в регуляции функций пищеварительной, выделительной и эндокринной систем. В организме человека и животных синтезируется во многих тканях из триптофана путем его гидроксилирования с образованием 5-гидрокситриптофана, который затем под действием декарбоксилазы ароматических L-аминокислот превращается в серотонин. Основной путь катаболизма серотонина : окислительное дезаминирование (фермент моноаминоксидаза). Образующийся при этом 5-гидрокси-3-индолилацетальдегид окисляется под влиянием альдегиддегидрогеназы в 5-гидрокси-3-индолилуксусную кислоту, которая биологически неактивна и выводится из организма с мочой :

В виде адипината, серотонин применяют как лекарственное средство [18,20] :

3. Экспериментальная часть

3.1. Реагенты и оборудование

Взвешивание веществ проводили на электронных весах ˝CAS MNP-150˝ фирмы CAS Corporation.

Температуры плавления синтезированных соединений определяли на приборе для определения температур плавления капиллярным методом.

Структуры синтезированных соединений подтверждали методом ИК-спектроскопии, с помощью спектрофотометра фирмы SHIMADZU, Japan (Япония) в таблетках из KBr.

3.2. Получение 1,4-бензохинона

В колбу объёмом 2000 мл, внесли 500 мл воды, 55 г KBrO₃ и 50 мл серной кислоты (5 %), перемешивали до растворения KBrO₃, прибавили 100 г гидрохинона предварительно перемешанного с 500 мл воды и нагрели до 50˚С. Образовался тёмно-зелёный осадок хингидрона – комплексного эквимолярного соединения пара-бензохинона и гидрохинона. Без дальнейшего нагревания температура поднялась до 75˚С . Через 10-15 минут тёмно-зелёный цвет реакционной смеси изменился до ярко-жёлтого, что свидетельствовало об окончании реакции. Смесь охладили до 0˚С, отфильтровали выпавшие кристаллы пара-бензохинона, промыли их небольшим количеством ледяной воды и высушили. Выход пара-бензохинона составил 93,37 г (95 % от теоретического) [21].

3.3. Получение этилового эфира β-аминокротоновой кислоты

Взяли трёхгорлую колбу на 250 мл, внесли в неё 100 г (0,77 моль) ацетоуксусного эфира, добавили каталитические количества ледяной уксусной кислоты, оснастили колбу мешалкой, обратным холодильником, капилляром через который в ходе реакции подавали сухой аммиак. Через эфир при перемешивании в течение 4 часов пропускали сухой аммиак. Вакуумной перегонкой отгоняли воду, до тех пор пока она не перестала выделяться. Выход продукта 98 г (0,76 моль) (99,57 %).

3.4. Получение этилового эфира N-фенил-β-аминокротоновой кислоты

Взяли ацетоуксусный эфир 100 г (0,77 моль), анилин 71,61 г (0,77 моль), толуол 200 мл. Поместили всё в круглодонную колбу на 500 мл, снабжённую обратным холодильником и водоотделителем. Кипятили до тех пор пока не перестала отделяться вода. Затем фракционной перегонкой отделили енамин от толуола. Выход продукта 156,8 г (0,765 моль) (99,33 %).

3.5. Получение этилового эфира N-бензил-β-аминокротоновой кислоты

Взяли 130 г (1 моль) ацетоуксусного эфира и 112 г (1,05 моль) бензиламина, растворили в 500 мл толуола и добавили 9,5 г (0,05 моль) пара-толуолсульфокислоты. Поместили всё в круглодонную колбу на 1000 мл, снабжённую обратным холодильником и водоотделителем и кипятили до тех пор пока не перестала отделяться вода. Отогнали продукт. Выход составил 218 г (0,99 моль) (99,1 %).

3.6. Получение этилового эфира N-изо-пропил-β-аминокротоновой кислоты

В колбу на 500 мл, снабжённую водоотделителем соединённым с обратным холодильником, поместили 65 г (0,5 моль) свежеперегнанного ацетоуксусного эфира , изо-пропиламина 29,5 г (0,5 моль), 100 мл абсолютного бензола, ледяной уксусной кислоты в каталитических количествах. Кипятили до тех пор пока не перестала выделяться вода. В вакууме водоструйного насоса отогнали бензол. Выход продукта составил 83 г (0,485 моль) (97,07 %).

3.7. Получение этилового эфира N-метил-β-аминокротоновой кислоты

Взяли 50 мл водного раствора метиламина, 50 мл ацетоуксусного эфира, поместили всё в круглодонную колбу объёмом 250 мл, оснастили мешалкой и обратным холодильником. Перемешивали реакционную смесь в течение 24 часов при комнатной температуре. Затем вылили реакционную смесь в делительную воронку, чтобы удалить воду. Органическую жидкость поместили в круглодонную колбу объёмом 250 мл и отгоняли под вакуумом, сначала остатки воды, ацетоуксусного эфира 120˚С/100 мм рт. ст., затем этиловый эфир N-метил-β-аминокротоновой кислоты 130˚С/100 мм рт. ст.

3.8. Получение 2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндола

Взяли 15 г 1,4-бензохинона (0,139 моль) и 17,94 г этилового эфира β-аминокротоновой кислоты (0,139 моль). 70 мл ледяной уксусной кислоты разделили пополам и растворили 1,4-бензохинон и енамин. В трёхгорлую колбу на 100 мл поместили раствор 1,4-бензохинона, оснастили колбу термометром до 100˚С, мешалкой с глицериновым затвором, капельной воронкой в которую поместили раствор енамина. В ходе реакции сохраняли температуру в пределах 40 – 42 ˚С, регулируя скорость прикапывания раствора енамина. После окончания прикапывания температура опустилась до 30 ˚С. Через 1 час прекратили перемешивание, через 12 часов реакционную смесь отфильтровали, промыли свежей порцией холодной ледяной уксусной кислоты, высушили. Получили 8,6 г (0,042 моль) 2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндола, выход составил (30,5 %). Тпл = 218-220˚С

3.9. Получение 2-метил-3-карбоэтокси-5-гидрокси-бенз[g]индола

Взяли 5 г 1,4-нафтохинона (0,0316 моль), 4,08 г этилового эфира β-аминокротоновой кислоты (0,0316 моль). Каждый растворили в 30 мл ацетона. Поместили раствор 1,4-нафтохинона в трёхгорлую колбу на 100 мл, оснастили термометром на 100˚С, мешалкой с глицериновым затвором, капельной воронкой в которую поместили раствор енамина. Прикапывание проводили с контролем температуры в пределе 20 – 25 ˚С , используя внешнее охлаждение в виде водяной бани. После окончания прикапывания продолжали перемешивание в течение 1 часа, и оставили при комнатной температуре, через 12 часов реакционную смесь отфильтровали и промыли свежим ацетоном, просушили. Выход составил 2,8 г (0,0104 моль) (32,94 %). Тпл = 274-276˚С

3.10. Получение 1-изо-пропил-2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндола

Взяли 5 г 1,4-бензохинона (0,046 моль), 7,87 г (0,046 моль) этилового эфира N-изо-пропил-β-аминокротоновой кислоты. Каждый реагент растворили в 20 мл нитрометана. В трёхгорлую колбу на 100 мл внесли раствор 1,4-бензохинона, оснастили колбу термометром до 100˚С, мешалкой с глицериновым затвором, капельной воронкой, в которую внесли раствор енамина. Контролируя температуру на уровне 20 - 25˚С, начали прикапывать раствор енамина. После окончания прикапывания, продолжали перемешивать в течение получаса и оставили при комнатной температуре, через 12 часов отфильтровали реакционную смесь. Фильтрат промыли свежей порцией нитрометана, эфира, спирта и высушили фильтрат. Получились кристаллы светло-кремового цвета. Выход продукта составил 5,93 г (0,023 моль) (50 %). Тпл = 230-232˚С

Применение реакции Неницеску при получении производных 5-гидроксииндолов 📙 Дипломная → 🆔 14465