Фармацевтическая технология

      Вопрос  №2.

      Характеристика  пирогенных веществ. Методы определения  пирогенности. Депирогенизация инъекционных растворов. 

      Ответ.

      Пирогенные  вещества - биологически активные вещества, вызывающие повышение температуры тела. Выделяют экзо- и эндогенные пирогенные вещества.

      Экзогенные  пирогенны сами по себе не вызывают повышения температуры тела. Но они стимулируют образование в организме эндогенных пирогенов. Эндогенные пирогены действуют на центр терморегуляции, следовательно изменяют его работу и температура тела возрастает.

      Экзогенные  пирогенные вещества:

1. Происхождение:  являются составной частью эндотоксинов  микробной клетки.

2. По  химическому строению:

- липиполисахариды, содержащие липоид А;

- полисахариды, свободные от белка.

3. Токсичность:  нетоксичны. Точнее, в больших дозах экзопирогены являются токсичными для организма, но для развития лихорадочной реакции достаточно их малых количеств, когда токсический эффект не успевает наступить.

4. Толерантность.  Развитие толерантности к экзопирогенам  при повторных введениях

5. Реакция  на нагревание. Термостабильны.

6. Видовая  специфичность: есть

      Эндогенные  пирогенные вещества:

1. Химическая  природа: полипептиды или белки  с М.м. от 1500 до 40000Д.

2. Реакция на нагревание: термолабильны.

3. Толерантность:  при повторном введении не возникает.

4. Видовая  специфичность: нет.

5. Место  образования: образуются в клетках,  которые обладают способностью  к фагоцитозу:

- моноциты;

- макрофаги;

- нейтрофилы;

- клетки  РЭС печени et lien.

6. Механизм  образования:

а) в  организм поступает м/о;

б) из мембран м/о освобождается экзопироген;

в) экзопироген  фагоцитируется вышеперечисленными клетками;

г) факт фагоцитоза экзопирогена есть стимул для образования в них эндопирогена. 

      Пирогенные  вещества хорошо растворимы и легко проходят сквозь фильтры, величина пор которых превышает 50 нм. Величина же самих пирогенов составляет 1-50 нм. Они дают положительную реакцию на углерод с реактивом Молиша.

      По  Фармакопее IX издания, определение пирогенности производится на здоровых кроликах обоего пола весом 1,5—2,5 кг. Исходная температура их должна быть в пределах 38,2—39,5° С. После введения испытуемой жидкости у кроликов три раза (через каждый час) определяют температуру. Если при этом у двух или более кроликов температура поднимется более чем на 0,6°, то раствор или воду считают пирогенными и непригодными для парентерального применения.

      В соответствии с требованиями ГФХ  инъекционные растворы не должны содержать  пирогенных веществ. Для обеспечения  этого требования инъекционные растворы готовят на апирогенной воде для инъекций (или маслах) с использованием медикаментов и других вспомогательных веществ, не содержащих пирогенов.

      Наиболее  резко пирогенные реакции проявляются  при внутрисосудистых, спинномозговых и внутричерепных инъекциях. В связи  с этим изготовление растворов для инъекций должно производиться на воде или других растворителях, не содержащих пирогенных веществ.

      В качестве растворителей для инъекционных растворов наиболее широкое применение имеют вода для инъекций (Aqua pro injectionibus)  и растительные масла.

      Обычная дистиллированная вода непригодна для  приготовления растворов для  инъекций, так как в ней могут  содержаться пирогенные вещества. Стерилизация воды приводит лишь к гибели микроорганизмов, убитые микробы, продукты жизнедеятельности и распада микроорганизмов остаются в воде и обладают пирогенными свойствами, вызывают резкий озноб и другие не желательные явления.

      Уменьшение  опасности воздействия пирогенных веществ происходит вследствие различных процессов, например гидролитического расщепления, окисления и осаждения.

      Пирогенные  вещества не летучи и не перегоняются с водяным паром. Попадание их в дистиллят объясняется уносом мельчайших капелек воды струей пара в холодильник. Поэтому главная  задача при получении апирогенной  воды заключается в очистке водяных паров от капельной водной фазы. Для этого в настоящее время широко используют аппарат марки АА-1. В этом аппарате к водопроводной воде добавляют химические реактивы (например, калия перманганат — для окисления органических веществ, алюмокалиевые квасцы — для улавливания аммиака и превращения его в нелетучий аммония сульфат и динатрий-фосфат — для перевода хлористоводородной кислоты в нелетучий натрия хлорид).

      Некоторые из пирогенных веществ очень стойки; так, например, пирогенные вещества, образовавшиеся в результате жизнедеятельности микробов протея обыкновенного (Proteus vulgaris), не разрушаются даже после четырехчасовой стерилизации при температуре 120° С. Эти вещества могут быть удалены перегонкой, фильтрованием и адсорбированием.

      Многие  вещества, например асбест, уголь, бумажная масса и другие материалы, адсорбируют пирогенные вещества примесей растворы либо воду взбалтывают или фильтруют через соответствующие адсорбенты. При этом необходимо иметь в виду, что последние адсорбируют также алкалоиды, красящие и различные лекарственные вещества. Поэтому количество используемого адсорбента должно быть минимальным (например, не более 0,02% угля).

      Иногда  для разрушения пирогенных веществ к воде добавляются окислители. Так, перекись водорода добавляется в таком количестве, чтобы получился 0,01 молярный раствор.

      Для удаления пленки пирогенных веществ из склянок и аппаратов их рекомендуется споласкивать азотной кислотой, хромовой смесью и другими подобными веществами. Устранение пирогенных веществ из стеклянных сосудов и пустых ампул возможно путем нагрева их в сухом состоянии до 250° С в течение 30 мин, так как обычная стерилизация в автоклаве при 120° С или сухое нагревание в пределах 160—170° С недостаточны для разрушения пирогенных веществ.

      Для удаления пирогенных веществ из медикаментов служат различные способы их очистки: перекристаллизация, растворение и обработка адсорбентами и т. д.  
 

Использованная  литература.

1. Будницкая П.З. Химическая характеристика пирогенов // Сб.: Пирогенал, М.,1965. - С. 17-24.
2. Государственная фармакопея СССР, изд. X – М.: Медицина, 1968.
3. Государственная фармакопея СССР, изд. XI – М.: Медицина, 1987. – Т.I ,2.
4. Приказ от 21 октября 1997 года № 309 «Об утверждении инструкции по санитарному режиму аптечных организаций (аптек)».
5. MedicalPlanet Фармация  Пирогенные вещества. Приготовление инъекционных растворов/ Электронный доступ: http://medicalplanet.su/farmacia/202.html
6. Синев Д.Н. Пособие для фармацевтов аптек. Растворители для инъекционных растворов/ Электронный доступ: http://www.meddr.ru/posobie_dlya/aptechnaya_tehnologiya_lekarstv/8355.html

      Вопрос  №30.

      Растворители  для инъекционных растворов, требования к ним. Получение воды для инъекций в аптечных условиях. Особенности конструкции дистилляторов. 

      Ответ.

      В соответствии с указаниями ГФХ, в  качестве растворителей для приготовления  инъекционных растворов применяют  воду для инъекций, персиковое и  миндальное масла. Вода для инъекций должна отвечать требованиям статьи № 74 ГФХ. Персиковое и миндальное масла должны быть стерильными, а их кислотное число не превышать 2,5.

      Качество  воды для инъекций должно систематически проверяться в соответствии с требованиями ГФХ. Испытание на отсутствие пирогенных веществ проводится на кроликах (по методике, приведенной в ГФХ), так как испытание воды для инъекций только на восстанавливающие вещества, проводимое с перманганатом калия, не позволяет полностью судить об отсутствии пирогенных веществ. Кроме того, вода для инъекций периодически (не реже 2 раз в квартал) должна подвергаться и бактериологическому контролю.

      Согласно  установленным требованиям в 1 мл воды для инъекций не должно содержаться более 10 непатогенных микроорганизмов, а патогенные микроорганизмы должны полностью отсутствовать.

      Растительные  масла, применяемые для инъекционных растворов, получают только холодным прессованием. По ГФХ кислотное число их не должно быть более 2,5, так как кислота вызывает болезненность при введении раствора. Они не должны обладать высокой вязкостью, что задерживает, прохождение масла через иглу. Эти масла должны быть полностью очищены от белковых веществ, зольных примесей и хорошо обезвожены. Содержание в них мыла не должно превышать 0,001%.

      Применяют их в тех случаях, когда лекарственное вещество не растворимо в воде или когда требуется достичь более медленного всасывания лекарственных веществ (например, при приготовлении лекарств продленного действия). Обычно для этой цели применяют невысыхающие масла — миндальное, персиковое, абрикосовое и сливовое, полностью удовлетворяющие по качеству требованиям ГФХ.

      Вода  для инъекций применяется для  изготовления инъекционных растворов  чаще всего. Несомненными достоинствами  воды является то, что она хороший  растворитель, нейтральна, нетоксична и не является аллергеном. Воду для инъекций получают из обычной воды методами дистилляции и обратного осмоса.

      Дистилляция — самый надежный способ получения воды для инъекций. Воду нагревают до кипения и получения пара, при этом в дистилляционной камере осаждаются все нерастворимые в воде соли.

      В конденсаторе из пара снова образуется вода. Необходимо избегать попадания  капелек воды в пар (так как  они несут в себе нежелательные  включения и микроорганизмы). Достигается  это регуляцией скорости кипения. При высоком содержании в воде газообразных веществ (аммиака) перед дистилляцией следует проводить водоподготовку. Для этого используют различные химические агенты, связывающие нежелательные включения в воде. В результате всех этапов очистки вода должна быть стерильной, апирогенной и химически чистой.

      Получение воды для инъекций должно осуществляться в помещении дистилляционной  асептического блока, где категорически  запрещается выполнять какие-либо работы не связанные с перегонкой воды при помощи аквадистилляторов соответствующих марок.

      Полученную  воду для инъекций собирают в простерилизованные обработанные паром сборники промышленного  производства в порядке исключения стеклянные баллоны. Сборники должны иметь  четкую надпись Вода для инъекций, прикрепляется бирка с указанием даты её получения, анализа и подписью проверившего. Если используются одновременно несколько сборников, их номеруют. На этикетках емкостей для сбора и хранения воды для инъекций должно быть обозначено, что содержимое не простерилизовано.

      Воду  для инъекций используют свежеприготовленной  и хранят при температуре 5-10 С  или 80-95 С в закрытых емкостях, изготовленных  из материалов, не изменяющих свойств  воды, защищая её от попадания механических включений и микробиологических загрязнений, не более 24 часов.

      Аппарат для получения воды для инъекций — бидистиллятор БД-1. Аппарат металлический. Основные его части: две камеры испарения, конденсатор, сборник и постамент с электрощитом. В дно каждой камеры вмонтированы электроэлементы. Питание камеры водопроводной водой осуществляется через уравнитель, который и поддерживает автоматически постоянный уровень воды в камере.

      Основным  назначением сборника является смешивание дистиллированной воды с химическими реагентами, добавляемыми для получения качественной воды для инъекций. Для их дозировки над крышкой сборника помещено специальное дозирующее устройство. В качестве химических реагентов используются: растворы перманганата калия, алюмокалиевых квасцов и двухзамещенного фосфата натрия.

      Водопроводная вода поступает в конденсатор, затем в камеру испарения, где и превращается в пар. Пар поступает в конденсатор, откуда конденсат стекает в сборник и смешивается с химическими реагентами. Из сборника жидкость стекает в бидистилляционную камеру, где нагревается и превращается вторично в пар. Этот пар вновь конденсируется и конденсат стекает в приемник. Производительность аппарата—4—5 л апирогенной воды в час.

      Аппарат для получения  апирогенной воды (АА-1). Выпускается с 1965 г. Более компактен и большей производительности по сравнению с аппаратом БД-1. Основными частями аппарата являются: камера испарения с уловителями и электронагревателями, конденсатор, сборник-уравнитель, дозирующее устройство и электрощит. Апирогенная вода получается в нем не за счет двойной перегонки, а в результате тщательной сепарации пара на пути прохождения его из камеры в конденсатор. Химические реагенты используются те же, что и в аппарате БД-1 и добавляются из сборника-уравнителя в камеру испарения. Производительность аппарата—9,5—10 л апирогенной воды в час.

      Аппарат для получения  апирогенной воды с ионообменными колонками. Представляет собой комбинированную установку из ионообменных колонок и перегонного аппарата, в которой водопроводная вода подвергается обессоливанию и затем перегонке и стерилизации. Он имеет вид вертикально расположенного цилиндра. Основные составные части аппарата: испаритель, конденсатор, сборник апирогенной воды, деминерализационные колонки, устройство для регенерации деминерализационных колонок. Электронагреватели расположены в камере испарения и в сборнике. Две деминерализационные колонки, установленные с задней стороны аппарата, заполнены ионообменными смолами и предназначены для очищения воды от минеральных солей. В работе аппарата участвует только одна колонка, а другая находится в запасе. Каждая из колонок состоит из нижней и верхней частей (одна часть заполнена анионитом, а другая — катионитом), сообщающихся между собой при помощи крана. Производительность аппарата — 12 л/ч апирогенной воды.

      Дистилляционные аппараты типа ИЕД-8 — Чехословакия также позволяют получать апирогенную воду в результате одной перегонки. Эти аппараты снабжены специальными устройствами (типа дефлегматоров), способствующими освобождению пара от капель неперегнанной воды, и закрытыми сборниками, предохраняющими перегнанную воду от загрязнений из воздуха. Воду, находящуюся в сборнике, можно подогревать с помощью электронагревательного элемента до температуры 80—90°. Аппарат рассчитан для нагрева как электрическим током, так и паром под давлением. Производительность аппарата при нагреве электричеством — 9 л/ч и паром — около 25 л/ч.

      Если  для приготовления инъекционных растворов нужна вода, лишенная углекислоты, воду кипятят непосредственно после перегонки в течение 30 мин.

      Вода  для инъекций должна применяться сразу же после перегонки во избежание загрязнения ее микробами.

      При необходимости получения воды для инъекций в запас ее также следует стерилизовать сразу же после перегонки в плотно закрытых сосудах при температуре 120° в течение 20 мин или при 100 в течение 30 мин и затем сохранять в асептических условиях не более 24 ч после получения. При хранении ее в стеклянном сосуде более суток она приобретает щелочную реакцию и становится непригодной для использования.

      Для очистки от пирогенных веществ чистые стеклянные сосуды и стеклянные трубки следует обработать горячим подкисленным 0,5—1% раствором калия перманганата или раствором перекиси водорода, либо нагревать при температуре 200° в течение 1 ч. После такой обработки сосуды и трубки следует тщательно промыть свежеперегнанной водой, свободной от пирогенных веществ.  
 

Использованная  литература. 

1. Государственная фармакопея СССР, изд. X – М.: Медицина, 1968.
2. Государственная фармакопея СССР, изд. XI – М.: Медицина, 1987. – Т.I ,2.
3. Мedkurs.ru Общие вопросы технологии лекарств для инъекций Растворители, используемые для изготовления инъекционных растворов/Электронный доступ: http://www.medkurs.ru/pharmacy/sterile_medicine/section2318/11750.html
4. MedicalPlanet Фармация . Приготовление инъекционных растворов/ Электронный доступ: http://medicalplanet.su/farmacia/107.html
5. Приказ от 21 октября 1997 года № 309 «Об утверждении инструкции по санитарному режиму аптечных организаций (аптек)».

      Вопрос  №57.

      Химическая  несовместимость, сопровождающаяся выделением газа. Примеры. 

      Ответ.

      Под химической несовместимостью понимают изменения состава лекарственных веществ, а следовательно, и их действия вследствие различных химических процессов, протекающих в смеси между этими веществами. Вместе с этим необходимо учитывать, что химическое взаимодействие между лекарственными веществами все же не всегда является показателем несовместимости смеси. Могут быть случаи, когда происходящие химические реакции не только не уменьшают терапевтической ценности лекарства, но даже предусматриваются врачом при прописывании рецепта (например, пилюли с карбонатом железа и т. п.).

      Химические  несовместимости могут сопровождаться: а) образованием нерастворимых осадков; б) образованием неионизированных продуктов, что имеет место при реакциях нейтрализации; в) окислением и восстановлением лекарственных веществ, входящих в состав смеси; г) гидролитическим распадом лекарственных веществ; д) изменением цвета, вкуса и запаха лекарства, выделением паров и газов и т. д.

      Выделение газов и изменение запаха ЛС обычно сопутствуют друг другу. Характерной  особенностью образующихся при этом продуктов является не только отсутствие специфической фармакологической активности, но и появление токсичности. При изготовлении ЛС нередко наблюдается выделение газов, если в состав включают натрия нитрит, соли аммония, карбонаты и гидрокарбонаты, водорода пероксид, а изменение запаха – при разрушении гексаметилентетрамина, хлоралгидрата и т. п.

      Так, добавление натрия нитрита в жидкие ЛФ с кислой средой приводит к образованию обнаруживаемых по запаху азота оксидов, появлению желтой окраски и утрате необходимого терапевтического действия:

Rp.: Natrii nitritis 2,0

        Acidi hydrochloridi diluti 5,0

        Tincturae Strychni 4,0

       Aquae destillatae 20,0

        M. D. S. По 20 капель 3 раза в день. 

Rp.: Solutionis Natrii bromidi 6,0 – 200,0

        Acidi ascorbinici 5,0

        Natrii nitritis 0,6

    M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день. 

      Компоненты  этих ЛС можно сделать совместимыми, если из их составов исключить кислоту. Еще один способ придания подобным сочетаниям рационального характера – это нейтрализация кислоты, например, введением в состав ЛС натрия гидрокарбоната: 

Rp.: Acidi nicotinici 1,0

        Natrii nitritis 0,6

        Aquae destillatae 200,0

        M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день. 

Rp.: Acidi nicotinici 1,0

        Natrii nitritis 0,6

        Natrii hydrocarbonatis 0,7

       Aquae destillatae 200,0

        M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день. 

      Натрия  нитрит образует несовместимые сочетания  с солями некоторых алкалоидов, водные растворы которых имеют слабокислую  среду: 

Rp.: Natrii nitritis 1,0

        Papaverini hydrochloridi 0,5

        Aquae destillatae 200,0

        M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день. 

      Помимо  неприятного запаха, в ЛП образуется осадок соответствующего основания. Взаимодействие между этими компонентами может  происходить и в твердой ЛФ (порошках), например в ЛП по прописи: 

Rp.: Papaverini hydrochloridi 0,02

        Natrii nitritis 0,05

        Sachari 0,25

        M. f. pulv. D. t. d. N. 12

        S. По 1 порошку 2 раза в день. При изготовлении ЛС по рецепту 

Rp.: Natrii bromidi

        Ammonii bromidi aa 5,0

        Codeini phosphatis 0,15

        Themisali 4,0

        Aquae destillatae 200,0

        M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день 

      Появляется  запах аммиака в результате взаимодействия темисала с аммония бромидом, а  также образуется осадок теобромина.

      Выделение газа может стать причиной недоброкачественности ЛС, содержащего водорода пероксид: 
 

Rp.: Solutio Hydrogenii peroxydi concentratae 6,0

        Resorcini

        Natrii tetraboratis aa 2,0

        Lanolini

        Vaselini aa 15,0

        M. f. ung. D. S. Наружное. 

      Мазь, приготовленная по этому рецепту, вспенивается и приобретает бурый цвет вследствие окислительно-восстановительной реакции между ее компонентами. Гидролиз буры создает в ЛФ щелочную среду, в которой легко происходит окисление резорцина водорода пероксидом (резорцин окисляется в щелочной среде даже кислородом воздуха).

      Запах формальдегида может появляться в препаратах, содержащих гексаметилентетрамин, если последний подвергают гидролизу  при избытке кислоты, например в  ЛП по прописи: 

Rp.: Infusi radicis Valerianae ex 8,0 – 200,0

Acidi ascorbinici 3,0

Hexamethylentetramini 1,0

M. D. S. По 1 столовой  ложке 3 раза в день. 

      Если  избытка кислоты нет, то гексаметилентетрамин способен присоединять одну молекулу кислоты без гидролиза, и такой  состав ЛП является рациональным:

Rp.: Hexamethylentetramini 3,0

Acidi hydrochloridi diluti 4,0

Sirupi simplicis 20,0

Aquae destillatae 150,0

M. D. S. По 1 столовой  ложке 3 раза в день. 

      Общим принципом устранения этих несовместимостей является выделение из ЛФ соответствующего реакционноспособного компонента. 
 

Использованная  литература. 

Физико-химические принципы применения сочетаний компонентов  в лекарственных средствах. Несовместимость  лекарственных веществ [Электронный ресурс] .- Режим доступа: http://www.studychem.com/?p=190  

Технология фармацевтического производства (учебное пособие). Несовместимость лекарственных веществ. – Глава 4. Физическая и физико-химическая несовместимость. Химическая несовместимость [Электронный ресурс]. – Режим доступа://www.protabletki.ru/rus/tehno/page5.html