Хромосомные синдромы

Министерство  образования и науки Украины

Харьковский национальный университет им. В.Н. Каразина 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Хромосомные синдромы 
 
 
 
 
 
 
 

                                                                                       Контрольная работа

по нормативному курсу

                                                                  “Генетика”

                                                                                 Студентки 3- го курса

Биологического  факультета

                                                                          Слюсарь А.В. 

Научный руководитель: 

                                                           Федота Е.М. 
 

2010г.

План 
 

1. Классификация хромосомных аномалий человека 

2. Характеристика  внутри -  и меж хромосомных перестроек. 
 

3. Схема записи численных и структурных аномалий хромосом. 

4. Клинические  проявления хромосомных синдромов 

5. Клинико-генетические  характеристики синдромов, связанных  с аномалиями по числу аутосом. 

5.1. Трисомия  по 21-й хромосоме, или Синдром Дауна (СД) 

5.2. Трисомия  по 18-й хромосоме, или Синдром  Эдвардса (СЭ). 

5.3. Трисомия  по 13-й хромосоме, или Синдром  Патау (СП). 

6. Клинико-генетические  характеристики синдромов, связанных  с аномалиями по числу половых  хромосом. 

7. Список использованной литературы 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Хромосомные синдромы - большая группа патологических состояний, возникающих в результате аномалии количества и/или структуры хромосом человека. Клинические проявления при  хромосомных нарушениях наблюдаются  с рождения и не имеют прогредиентного течения, поэтому, правильнее называть эти состояния синдромами, а не заболеваниями.  
 
 
 
 

1. Классификация хромосомных аномалий человека 

В отличие от синдромов наследственные болезни  характеризуются варьирующим возрастом  начала и стадийностью течения, в процессе которого симптомы нарастают или модифицируются таким образом, что клиническая картина в начале и терминальной стадии может существенно различаться. Частота хромосомных синдромов составляет 5-7 на 1000 новорожденных. Однако эти показатели могли бы быть значительно выше, если бы всем эмбрионам с хромосомными перестройками удавалось пройти полный цикл внутриутробного развития и родиться. Аномалии хромосом достаточно часто возникают, как в половых, так и всоматических клетках человека.  

Предполагается, что около 50% всех спонтанных абортов  обусловлены наличием хромосомных  перестроек у плода, около 30% оплодотворенных  яйцеклеток погибает в предимплантационный  период (первые 10 дней после оплодотворения) в связи с наличием хромосомных аномалий, которые нарушают координированную работу генов, экспрессирующихся враннем эмбриогенезе. В первом триместре беременности половина всех случаев самопроизвольного прерывания беременности связана с хромосомными перестройками у эмбриона. Во втором триместре хромосомные перестройки являются причиной самопроизвольных абортов в 25% случаев.

Гибель плода  после 20 недель развития лишь в 10% случаев  оказывается результатом хромосомной  аномалии. Вероятность прерывания беременности и внутриутробной гибели плода зависит от номера хромосомы, вовлеченной в перестройку и типа аномалии. Так моносомии по аутосомам, как правило, обладают летальным эффектом. Достаточно редко у живорожденных выявляются структурные перестройки хромосом 1, 2, 3. Наиболее жизнеспособны дети с аномалиями акроцентрических хромосом.  

В группе хромосомных  аномалий принято выделять геномные и хромосомные мутации. Геномные мутации характеризуются увеличением  полного набора хромосом (полиплоидии) или изменением количества хромосом по одной из пар (анеуплоидии). У человека описано два вида полиплоидии - триплоидии и тетраплоидии, характеризующиеся соответственно трех- и четырехкратным увеличением числа гаплоидных наборов хромосом. Анеуплоидии могут выражаться и в увеличении числа хромосом одной пары (трисомии и тетрасосомии), и в их уменьшении (моносомии). Полиплоидии, как правило, не совместимы с жизнью и встречаются у абортусов и мертворожденных. Летальным эффектом во внутриутробном периоде обладают и моносомии по всем аутосомам.  

Наиболее частые геномные мутации у живорожденных — это трисомии по аутосомам и половым хромосомам и моносомии по Х-хромосоме. Существует два основных механизма возникновения анеуплоидии:  

1) неправильное  расхождение гомологичных хромосом  в мейозе, в результате чего в одну половую клетку попадают две хромосомы (это приводит к возникновению трисомной зиготы), а в другую ни одной (зигота окажется моносомной);  

2) неправильное  расхождение гомологичньгх хромосом  в процессе конъюгации. К нарушению  конъюгации хромосом могут приводить некоторые структурные хромосомные перестройки, например, пара- и пери центрические инверсии, з также увеличение размеров гетерохроматиновых участков хромосом.  

Хромосомные мутации  обусловливают различные изменения  структуры хромосом. Хромосомные мутации характеризуются значительным разнообразием и могут затрагивать одну или две хромосомы одной или нескольких пар. Наиболее часто в межхромосомные перестройки вовлекаются две различные пары хромосом, однако, в редких случаях в хромосомной перестройке могут участвовать несколько пар хромосом. 
 
 

2. Характеристика  внутри -  и меж хромосомных  перестроек. 

ХРОМОСОМНЫЕ ПЕРЕСТРОЙКИ, хромосомные мутации, структурные  изменения хромосом, возникающие  вследствие разрывов в них, сопровождающихся в большинстве случаев воссоединением образовавшихся кусков в иных сочетаниях, чем в исходных хромосомах. Структурные перестройки могут происходить как в пределах одной хромосомы, так и между гомологич. и негомологич. хромосомами и состоят в выпадении (делеция) или удвоении (дупликация) к.-л. участка хромосомы, в перенесении его в др. сегмент хромосомы (транслокация); наконец, участок может оказаться перевёрнутым на 180°, оставаясь в той же хромосоме (инверсия). Делеции и дупликации нарушают генный баланс, что ведёт к изменению признаков организма. Инверсии, изменяющие лишь порядок расположения генов в хромосоме, и транслокации, при к-рых гены перемещённого участка попадают в др. группу сцепления, не нарушают генного баланса и не изменяют фенотипич. признаков организма. При меиозе у гетерозигот, содержащих одну нормальную хромосому и одну с инверсией, сближение этих хромосом затруднено, кроссинговер между ними подавлен или идёт с пониженной частотой, нередко возникают анеуплоидные гаметы (см. Анеуплоидия), поэтому такие организмы отличаются пониженной плодовитостью по сравнению с гомозиго-тами, у к-рых обе хромосомы данной пары несут инверсию или обе нормальны. Ге -терозиготы по хромосомам, несущим транслокацию, дают много анеуплоид-ных гамет, поэтому плодовитость их ниже, чем у гомозиготных организмов.  

X. п. могут  возникать спонтанно, но частота  их резко возрастает под влиянием  физ. и хим. факторов. Небольшие  делеции и дупликации могут  быть следствием неравного кроссинговера. X. п. играют большую роль в  эволюции организмов: дупликации представляют гл. источник увеличения числа генов; инверсии и транслокации могут вести к генетич. изоляции гомозиготных по ним особей, более плодовитых, чем гетерозиготы. При всех X. п. иногда наблюдается т. н. эффект положения гена, заключающийся в том, что ген, перенесённый в новое место хромосомы, изменяет своё действие на фенотип организма. X. п. могут быть использованы в практич. целях для изменения групп сцепления генов, определяющих хозяйственно ценные признаки организмов.

ХРОМОСОМНЫЙ НАБОР, совокупность хромосом, заключённая в ядре любой клетки тела растительного или животного организма; характеризуется постоянным для каждого биол. вида числом хромосом, определённой их величиной и мор-фологич. особенностями. 

3. Схема записи численных и структурных аномалий хромосом. 

При описании аномального  кариотипа используют дополнительные символы, указывающие тип и характер хромосомной перестройки. В случае численных аномалий хромосом (полиплоидии) первым приводится общее количество хромосом, кратное гаплоидному. Например, триплоидный кариотип записывается так: 69,ХХУ или 69,ХХХ.  

При наличии  анеуплоидий по аутосомам после  указания общего количества хромосом и пола человека ставится знак «+»  при увеличении количества хромосом в одной паре или знак «—» при уменьшении. Например, трисомия по IS хромосоме у мужчины записывается как: 47,XY,+18, а моносомия по 13 хромосоме в женском кариотипе записывается как45,ХХ,-13. Напомним, что полная моносомия по любой аутосоме легальна и может определяться только у абортусов и мертворожденных.  

Несколько по-иному  записываются количественные перестройки, затрагивающие половые хромосомы. Если произошло увеличение или уменьшение числа половых хромосом, то знак «+» или «-» не ставится, а просто записываются их символы в необхолимом количестве. Приведем некоторые примеры записи количественных аномалий половых хромосом: 45,ХО - моносомия по Х-хромосоме (синдром Шерешевского-Тернера)

47,ХХХ — трисомия  по Х-хромосоме у женщины 

47,XXY - кариотип  с дополнительной Х-хромосомой у мужчины (синдром Клайнфельтера).  

При описании структурных  аномалий вначале, как и при описании нормального кариотипа, указывается  общее количество хромосом, затем - набор половых хромосом, определяющих пол обследованного, после чего ставится запятая и приводится описание характера структурной перестройки: делеция обозначается del, инверсия -inv, дупликация - dup, транслокация -1, кольцевая хромосома — г, инсерция - ins. После этого, в скобках, указывается номер хромосомы - 46,XY,del(2), а при межхромосомных обменах — номера хромосом, вовлеченных в перестройку.  

Если в перестройку  были вовлечены две хромосомы (и  более), то для отделения их друг от друга ставится точка с запятой  и первой записывается хромосома, имеющая  меньший номер. В том случае, если удается идентифицировать сегменты, подсегменты и полосы хромосом, в которых произошли разрывы, то они указываются в следующих скобках. Так, например, запись 46,XY,del(2)(2q 14.1) означает, что речь идет о разрыве в первой субъединице четвертого сегмента первой полосы длинного плеча второй хромосомы. Примеры записи структурных перестроек хромосом приведены в таблице.  

Хромосомные перестройки  могут обнаруживаться во всех клетках  организма (полная форма хромосомного синдрома) или в определенном клоне  клеток (мозаичная форма). Полные формы хромосомных аномалий могут быть унаследованы от родителей, при наличии носительства ими хромосомной перестройки или возникать de novo в одной единственной гамете, давшей начало новому организму. Появление мозаицизма обусловлено возникновением мутаций в зиготе, сформированной нормальными гаметами в процессе клеточного деления во внутриутробном периоде.  

При обнаружении  мозаицизма обозначение кариотипов различных клеточных клонов разделяются  косой чертой (/). Например, запись кариотипа 45,Х/47,ХХХ (50%/50%) означает, что при цитогенетическом исследовании препарата обнаружены два клона клеток — один с моносомией по Х-хромосоме, а другой с трисомией по Х-хромосоме, в соотношении 1:1. Согласно требованиям современной номенклатуры в конце записи в квадратных скобках должны быть указаны абсолютные количества клеток в клоне каждого типа, обнаруженные при цитогенетическом исследовании. 

4. Клинические  проявления хромосомных синдромов 

Патологические  изменения при хромосомных болезнях включают дупликации, делеции и транслокации генетического материала ДНК.   

Классификация

1. Геномные аберрации  (аномальное количество хромосом, кратное гап-лоидному набору [23п])

2. Триплоидия (у  живорождённых) 

3. Тетраплоидии (спонтанное прерывание беременности).

4. Числовые аномалии (аномальное количество хромосом, некратное гаплоидному набору) возникают  вследствие нарушения расхождения  хромосом при мейозе (как правило,  у лиц со структурно повреждёнными  хромосомами). С увеличением возраста женщины риск рождения у неё ребёнка с числовыми аберрациями увеличивается (особенно резко риск возрастает после 35 лет)

5. Моносомии  ауто-сомные (наблюдают крайне редко)

6. Трисомии аутосомные :

6.1 Синдром Дауна  (трисомия 21)

6.2 Болезнь Эдвардса (трисомия 18)

6.3 Болезнь Петау  (трисомия 13)

6.4 Трисомия 8 —  наиболее типичны аномалии опорно-двигательного  аппарата и лица: асимметрия, выступающий  лоб, широкая спинка носа, гипертелоризм,  косоглазие, вывернутая нижняя губа, высокое нёбо или расщелина  нёба, оттопыренные ушные раковины, макроцефалия, длинное туловище и конечности, длинные и тонкие пальцы кистей и стоп, множественные контрактуры суставов, добавочные рёбра и позвонки, аплазия/ гипоплазия надколенника, пороки развития сердца и мочевыводящей системы, снижение интеллекта, умеренная задержка моторного и речевого развития; в отличие от большинства других хромосомных синдромов, длина и масса тела при рождении часто нормальны. Преобладающий пол— мужской (3:1)

7. Моносомии  по половым хромосомам

Синдром Тернера (45Х)

8. Моносомии  по Y хромосоме не бывает 

9. Трисомии (и  полисемии) по половым хромосомам

10. Трисомия и  полисемия X (47ХХХ)

11. Синдром Кляйнфёлтера (47XXY)

12. Поли-Y синдром  — случайная находка, не имеющая  клинического значения.

Структурные аномалии (нормальное количество хромосом со структурными изменениями хотя бы в одной из них). Все виды структурных аномалий, проявляющихся клинически (кроме нарушений репродуктивной функции), могут быть охарактеризованы как частичные моносомии, частичные трисомии или их сочетания. Виды структурных аномалий, не ведущие к утрате или избытку хромосомного материала, считают сбалансированными, однако они могут вызывать аномальное расхождение хромосом в мейозе и приводить к нарушению репродуктивной функции.

13. Делеции (потери хромосомного материала) приводят к частичным моносомиям

14. Синдром кошачьего  крика

15. Синдром Вмьфа-Хирш-хорна

16. Синдром делеции  короткого плеча 9 хромосомы —  всего описано около 70 случаев.  Отмечают тригоноцефалию, остальные  признаки напоминают синдром Дауна. Прогноз для жизни благоприятный

17. Синдром Приделеция  короткого плеча хромосомы 11, особенно участка 11р13; проявляется  врождённым отсутствием радужки  (аниридия) и часто сочетается  с опухолью Вйльмса

18. Синдром 13q- — делеция длинного плеча хромосомы 13; помимо множественных аномалий развития, сопровождается ретинобластомой, вызванной утратой гена-супрессора

Другие синдромы делеции: описаны делеции как  коротких, так и длинных плеч хромосомы 18, приводящие к различным степеням задержки умственного развития и черепно-лицевым аномалиям. Утрата материала хромосом 19, 20, 21 и 22 обычно связана с образованием кольцевых хромосом. Синдромы, связанные с 21q- и 22q-, наиболее часты и могут иметь сходство с синдромом Дауна. 
 

5. Клинико-генетические характеристики синдромов, связанных с аномалиями по числу аутосом. 

5.1. Трисомия  по 21-й хромосоме, или Синдром  Дауна (СД) 

Синдром Дауна, трисомия 21, - наиболее изученная хромосомная  болезнь. Частота синдрома Дауна  среди новорождённых равна 1:700-1:800, не имеет какой-либо временной, этнической или географической разницы у родителей одинакового возраста. Частота рождения детей с синдромом Дауна зависит от возраста матери и в меньшей мере от возраста отца. 

С возрастом  существенно возрастает вероятность рождения детей с синдромом Дауна. Так, в возрасте 45 лет она составляет около 3%. Высокая частота детей с синдромом Дауна (около 2%) наблюдается у рано рожающих женщин (до 18 лет). Следовательно, для популяционных сравнений частоты рождения детей с синдромом Дауна надо принимать во внимание распределение рожающих женщин по возрасту (доля женщин, рожающих после 30-35 лет, среди всех рожающих). Это распределение меняется иногда в течение 2-3 лет для одного и того же населения (например, при резком изменении экономической ситуации в стране). В связи с уменьшением в 2 раза числа женщин, рожающих после 35 лет, в последние 15 лет число детей с синдромом Дауна снизилось на 17-20%. Увеличение частоты с увеличением материнского возраста известно, но в то же время необходимо понимать, что большинство детей с синдромом Дауна рождены матерями, возраст которых младше 30 лет. Это связано с большим числом беременностей в этой возрастной группе по сравнению со старшей группой. 

В литературе описана  «пучковость» рождения детей с синдромом Дауна в определённые промежутки времени в некоторых странах (городах, провинциях). Эти случаи можно объяснить скорее стохастическими колебаниями спонтанного уровня нерасхождения хромосом, чем воздействием предполагаемых этиологических факторов (вирусная инфекция, низкие дозы радиации, хлорофос). 

Цитогенетические  варианты синдрома Дауна разнообразны. Однако основную долю (94-95%) составляют случаи простой полной трисомии 21 как  следствие нерасхождения хромосом в мейозе. При этом материнский вклад нерасхождения в эти гаметические формы болезни составляет 80%, а отцовский - только 20%. Причины такой разницы неясны. Небольшая (около 2%) доля детей с синдромом Дауна имеет мозаичные формы (47+21/46). Примерно 3-4% больных с синдромом Дауна имеют транслокационную форму трисомии по типу робертсоновских транслокаций между акроцентриками (D/21 и G/21). Почти 50% транслокационных форм наследуется от родителей-носителей и 50% - транслокации, возникшие de novo. 

Соотношение мальчиков  и девочек среди новорождённых с синдромом Дауна составляет 1:1. 

Клиническая симптоматика синдрома Дауна разнообразна: это  и врождённые пороки развития, и  нарушения постнатального развития нервной системы, и вторичный  иммунодефицит и др. Дети с синдромом  Дауна рождаются в срок, но с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией (на 8-10% ниже средних величин). Многие симптомы синдрома Дауна заметны при рождении, в последующем они проявляются более чётко. Квалифицированный педиатр ставит правильный диагноз синдрома Дауна в родильном доме не менее чем в 90% случаев. Из черепно-лицевых дизморфий отмечаются монголоидный разрез глаз (по этой причине синдром Дауна долго называли монголоидизмом), круглое уплощённое лицо, плоская спинка носа, эпикант, крупный (обычно высунутый) язык, брахицефалия, деформированные ушные раковины. 

Характерна мышечная гипотония в сочетании с разболтанностью суставов. Часто встречаются врождённый порок сердца, клинодакш.шя. характерные изменения дерматоглифики (четырёхпальцевая, или «обезьянья», складка на ладони, две кожные складки вместо трех на мизинце, высокое положение трирадиуса и др.). Пороки ЖКТ наблюдаются редко. Частота какого-либо симптома в 100% случаев, кроме низкого роста, не отмечена.

Большое значение для диагностики имеет динамика физического и умственного развития ребёнка. При синдроме Дауна и  то и другое задерживается. Рост взрослых больных на 20 см ниже среднего. Задержка в умственном развитии достигает имбецильности, если не применяются специальные методы обучения. Дети с синдромом Дауна ласковые, внимательные, послушные, терпеливые при обучении. Коэффициент умственного развития (IQ) у разных детей широко варьирует (от 25 до 75). 

Реакция детей  с синдромом Дауна на факторы  окружающей среды часто патологическая в связи со слабым клеточным и  гуморальным иммунитетом, снижением  репарации ДНК, недостаточной выработкой пищеварительных ферментов, ограниченными компенсаторными возможностями всех систем. По этой причине дети с синдромом Дауна часто болеют пневмониями, тяжело переносят детские инфекции. У них отмечается недостаток массы тела, выражен авитаминоз. 

Врождённые пороки внутренних органов, сниженная приспособленность детей с синдромом Дауна часто приводят к летальному исходу в первые 5 лет. Следствием изменённого иммунитета и недостаточности репарационных систем (для повреждённой ДНК) являются лейкозы, часто встречающиеся у больных с синдромом Дауна. 

Дифференциальная  диагностика проводится с врождённым гипотиреозом, другими формами хромосомных  аномалий. Цитогенетическое исследование у детей показано и при подозрении на синдром Дауна, и при клинически установленном диагнозе, поскольку цитогенетическая характеристика пациента необходима для прогноза здоровья будущих детей у родителей и их родственников. 

Этические проблемы при синдроме Дауна многоплановы. Несмотря на повышение риска рождения ребёнка с синдромом Дауна  и другими хромосомными синдромами, врач должен избегать прямых рекомендаций по планированию беременности у женщин старшей возрастной группы, так как возрастной риск остаётся достаточно низким, особенно с учётом возможностей пренатальной диагностики. Неудовлетворённость у пациентов часто вызывает форма сообщения о синдроме Дауна у ребёнка. Поставить диагноз синдрома Дауна по фенотипическим признакам обычно можно немедленно после родоразрешения. Врач, пытающийся отказаться от установления диагноза до исследования кариотипа, может потерять уважение родственников ребёнка. Важно сообщить родителям по крайней мере о ваших подозрениях как можно скорее после родоразрешения. Нецелесообразно полностью информировать родителей ребёнка с синдромом Дауна немедленно после родоразрешения. Нужно дать достаточно сведений, чтобы ответить на их немедленные вопросы и поддерживать их до того дня, когда станет возможно более детальное обсуждение. Немедленная информация должна включать объяснение этиологии синдрома для исключения взаимных обвинений супругов и описание исследований и процедур, необходимых для того, чтобы полностью оценить здоровье ребёнка. 

Полное обсуждение диагноза нужно провести, как только родители, по крайней мере частично, оправятся от стресса родоразрешения, обычно в пределах 1-х суток. К этому времени у них возникает комплекс вопросов, на которые необходимо отвечать точно и определённо. На эту встречу приглашают обоих родителей. В этот период ещё слишком рано нагружать родителей всей информацией о заболевании, так как эти новые и сложные понятия требуют времени для восприятия.

Лечебная помощь детям с синдромом Дауна многопланова и неспецифична. Врождённые пороки сердца устраняют оперативно. Постоянно  проводится общеукрепляющее лечение. Питание должно быть полноценным. Необходимы внимательный уход за больным ребёнком, защита от действия вредных факторов окружающей среды (простуда, инфекции). Многие больные с трисомией 21 теперь способны вести самостоятельную жизнь, овладевают несложными профессиями, создают семьи. 

Наиболее частые внешние признаки синдрома Дауна.

Табл.№1.