Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом

1. Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом

`

Z=O фуран, Z=S тиофен, Z=N пиррол

Типы образующихся связей

C-Z	C(3)-C(4)	C(2)-C(3)	C(2)-C(3)+C(4)-C(5)

 

 

1.1. Общие методы синтеза с образованием связи С-Z

Взаимодействие 1,4-дикарбонильных соединений с NH₃ , RNH ₂, H₃O⁺, P₂S₅ (синтез Пааля-Кнорра)

Использование в реакциях с 1,4-дикарбонильными  соединениями аммиака или первичных  аминов позволяет получать N-незамещенные или N-алкилпирролы с хорошими выходами.

На основе общепринятых положений  первоначально можно предположить следующую схему процесса: (Дж.Джоуль, Г.Смит, Основы химии гетероциклических соединений, М: Мир,1975,С.239).

Однако исследования последних  лет, основанные на спектральных методах  и изучении кинетики процесса внесли коррективы в эти представления (Katrizky A.R.// Tetrahedron. - 1987. - Vol. 43. - P. 5171):

Аналогично происходит образование  фуранов (Z=O) из 1,4-дикарбонильных соединений в кислой среде:

Наглядно роль кислотного катализа можно продемонстрировать следующей  схемой:

Ограничения метода связаны лишь с  доступностью 1,4-дикарбонильных соединений. Если они есть, то циклоконденсация идет с очень высокими выходами, например ((Дж.Джоуль, Г.Смит, Основы химии гетероиклических соединений, М: Мир,1975,С.280)

Очевидно, что использование 1,4-диальдегидов дает возможность получать незамещенные фураны.

Аналогично по методу Пааля-Кнорра происходит и образование тиофенов ((Дж.Джоуль, Г.Смит, Основы химии гетероциклических соединений, М: Мир,1975,С.262).

Выходы значительно растут при использовании в качестве осерняющего агента реактива Лоуссона (Tetrah.Lett. - 1990. - Vol. 31(1). - P. 123):

Для синтеза тиофенов могут быть использованы не только сами 1,4-дикарбонильные соединения, но и их эквиваленты по степени окисления. Так, в последнее время найден путь синтеза через диацетилены, которые взаимодействуют с анионами SH - в мягких условиях ((Дж.Джоуль, Г.Смит, Основы химии гетероциклических соединений, М: Мир,1975,С.262):

Видимо процессы биоситеза тиофенов связаны с этой реакцией, так как  тиофены образуются в тех частях растений, где сконцентрированы полиацетилены.

Использование P₂S₃, обладающего восстановительными свойствами, позволяет в процессе реакции восстанавливать карбоксильную группу и применять в качестве исходных соединений производные карбоновых кислот:

Взаимные превращения гетероциклов друг в друга (реакция Юрьева)

В 1936 году Юрий Константинович Юрьев - профессор нашего университета - обнаружил  взаимные превращения фурана, пиррола и тиофена друг в друга (типичные реакции с образованием связи C-Z). Наилучшие результаты дают превращения фуранов.

По улучшенному методу синтеза пиррола из фурана в качестве промежуточных веществ получают 2,5-диалкокситетрагидрофураны, которые легко и с хорошими выходами образуются по следующей схеме:

1.2. Специфические методы  синтеза с образованием связи  C-Z

Получение пиррола из аммонийной соли слизевой кислоты

Нагревание аммонийной соли слизевой кислоты в глицерине проходит через следующие стадии: 1) диссоциация  до свободной кислоты, 2) дегидратация, 3) декарбоксилирование, 4) циклизация с участием аммиака. В результате с умеренным выходом образуется незамещенный пиррол. (Khotinsky E.// Ber. - 1909. - Bd 42. - S. 2506).

 

 

Получение пиррола по реакции [4+1] присоединения  аминов к активированным бутадиенам

Новая стратегия в синтезе пирролов - реакция [4+1] присоединения аминов к бутадиену (Padwa A., Norman B.H.// Tetrah.Lett. - 1988. - Vol. 29. - P. 3041) 

 

Для осуществления процесса необходима активация диена к нуклеофильному присоединению. Это осуществляется введением акцепторных дифенилсульфонильных групп в положения 2 и 3 диена, что существенно снижает энергию НСМО по сравнению с бутадиеном.

Первоначально происходит присоединение  амина по положению 1 бутадиена, последующая циклизация с участием второй двойной связи идет стереоспецифично и приводит к транс-3,4-ди(фенилсульфонил)пирролидину, который самопроизвольно элиминирует молекулу PhSO₂H. Дальнейшая ароматизация в 3-фенилсульфенилпиррол проходит под дейтвием дихлордициано-бензохинона (DDQ).

Этим  методом можно получать и 3-ацилпирролы  в мягких условиях: 

 

Расширение азиридинового цикла, катализируемое карбонилами металлов

(обзор Ohshiro Y., Hirao T.// Heterocycles. - 1984. - Vol. 22. - P. 859)

 

 

Синтез фурана из фурфурола

Кислотный гидролиз пентозосодержащих полисахаридов, добываемых из доступного природного сырья (оболочки семян, овес, капуста, кукурузные початки, сахарный тростник) , с количественным выходом приводит к образованию фуран-2-альдегида (фурфурола) по следующей схеме:

Образующийся фурфурол может быть двумя путями превращен в незамещенный фуран (Л..Пакетт, стр. 102). 

 

 

Синтез фуранов из окиси мезитила

 

 

Под действием концентрированной H₂SO₄ в уксусном ангидриде окись мезитила (продукт конденсации двух молекул ацетона) претерпевает ряд превращений, результатом которых является образование шестичленного кислород- и серусодержащего гетероцикла. Обессеривание последнего в жестких уловиях в писутствии СаО в хинолине приводит с хорошим выходом к образованю 2,4-диметилфурана ((Дж.Джоуль, Г.Смит, Основы химии гетероциклических соединений, М: Мир,1975,С.282).

Синтез фуранов из меркурпроизводных ацилпропаргиловых  спиртов

При меркурировании ацилпропаргиловых  спиртов первоначально происходит цис-присоединение Cl и HgCl, последующая циклизация образующегося кетоенола (эквивалент 1,4-дикарбонильного соединения) приводит к хлормеркурфурану, который может быть использован для получения различных функциональных производных:

Так, например, использование палладиевого катализатора, CO, MeOH, Et₃N позволяет замещать хлормеркургруппу на метоксикарбонильную (Larock R.C.//Heterocycles. - 1982. - Vol. 18. - P. 397).

Промышленные синтезы  тиофена из бутана, бутена или бутадиена

Промышленный метод синтеза  тиофенов из алканов и серы требует  очень жестких условий:

По-видимому на первой стадии происходит хорошо известное дегидрирование углеводорода серой с последующим присоединением сероводорода к ненасыщенным структурам. Способ применим для углеводородов, содержащих не более 5 атомов углерода, для остальных углеводородов идет крекинг.

Аналогичным способом можно получать и арилтиофены:

(Дж.Джоуль, Г.Смит, Основы химии  гетероциклических соединений, М:  Мир,1975,С.263)

1.3.Синтезы с образованием связи С₍₃₎-С₍₄₎

При одновременном образовании  образовании связей С-С и С-Z за основу классификации выбирают образование  углерод-углеродной связи.

Образование связи С₍₃₎-С₍₄₎ , как правило, предполагает двухкомпонентный синтез из фрагментов

Двухкомпонентный синтез пирролов из фрагментов С₍₃₎-С₍₂₎-N (

- аминокетоны) и С₍₄₎-С₍₅₎ (например, 1,3-дикарбонильные соединения) (Синтез Кнорра)

Для предотвращения димеризации свободных  -аминокарбонильных соединений в пиразины их используют в виде солей. Аминокетоны выделяются in situ за счет основания в реакционной среде. Процесс идет по следующей схеме:

Трудности, связанные с применением -аминокарбонильных соединений, можно преодолеть, синтезируя их в реакционной среде в присутствии второго компонента (1,3-дикарбонильного соединения). Например, в качестве предшественника аминокетона можно использовать монооксим -кетоальдегида, восстанавливая его цинком в уксусной кислоте или дитионатом натрия. Последовательность стадий в этом процессе точно не установлена.

 

 

Эта модификация позволяет использовать в качестве единственного исходного 1,3-дикарбонильное соединение, благодаря его способности образовывать при нитрозировании оксимы. Так, обработка 2 моль ацетоуксусного эфира 1 моль NaNO₂ в уксусной кислоте с последующим восстановлением цинком приводит к образованию , так называемого пиррола Кнорра.

Независимо от того, какая связь  образуется раньше С-N или С₍₃₎-С₍₄₎, несомненно одно, если есть возможность выбора, аминогруппа будет всегда реагировать с наиболее электрофильной карбонильной группой второго компонента ((Дж.Джоуль, Г.Смит, Основы химии гетероциклических соединений, М: Мир,1975,С.239-240).

Синтез пирролов и  фуранов из ацетилендикарбонового  эфира и 

-амино- или -оксикабронильных соединений.

Первой стадией процесса синтеза  пирролов и -аминокарбонильных соединений и ацетилендикарбонового эфира является присоединение аминогруппы к тройной связи по реакции Михаэля. Замыкание цикла происходит за счет атаки -положением енаминного фрагмента по карбонильному атому углерода. Элиминирование молекулы воды с последующей миграцией протона приводит к ароматизации образующегося пирролина.

Аналогичная реакция с  -оксикарбонильными соединениями приводит к образованию фуранов с высокими выходами (Пакетт, стр. 108).

Синтезы пирролов по Ганчу и фуранов  по Фейсту-Бенари - взаимодействие

-хлоркарбонильных соединений и 1,3-дикарбонильных соединений

В присутствии оснований  -хлоркарбонильные и 1,3-дикарбонильные соединения конденсируются с образованием фуранов (Фейст-Бенари)

Если в качестве основания использовать в этой реакции аммиак, то образуются пирролы (Ганч). Следует отметить иную по сравнению с синтезом Фейста-Бенари региоориентацию циклоконденсации. ((Дж.Джоуль, Г.Смит, Основы химии гетероциклических  соединений, М: Мир,1975,С.280).

 

 

Процесс образования фуранов упрощенно  включает в себя альдольную конденсацию, причем в роли карбонильной компоненты выступает  -хлоркетон, а метиленовой - 1,3-дикарбонильное соединение. Затем происходит внутримолекулярная циклизация (нуклеофильное замещение хлора енолят-анионом) и ароматизация с отщеплением воды

Иногда  удается выделить интермедиат процесса - оксипроизводное.

Для синтеза  , -незамещенных фуранов нужен хлорацетальдегид. Так как он чрезвычайно неустойчив, используют его скрытую форму - дихлордиэтиловый эфир. 

 

Следует иметь ввиду, что необходимые для синтеза фуранов по Паалю-Кнорру 1,4-дикарбонильные соединения получают реакцией 1,3-дикарбонильных соединений с -галогенкарбонильными соединениями. На примере реакции хлорацетона с ацетоуксусным эфиром показано, что можно, в зависимости от условий процесса, сначала получить 1,4-дикарбонильное соединение и из него фуран (Пааль-Кнорр),или сразу синтезировать фуран по Фейсту-Бенари (получаются изомерные фураны) Водная среда способствует альдольной конденсации (Дж.Джоуль, Г.Смит, Основы химии гетероциклических соединений, М: Мир,1975,С.280-281).

 

 

Синтез пирролов из кетоксимов и ацетилена (реакция Трофимова)

Конденсация кетоксимов с ацетиленом требует применения суперосновных  сред, в качестве которых используют гидроксиды щелочных металлов или тетраалкиламмония  в диметилсульфоксиде. (Реакция может  сопровождаться винилированием образующихся пирролов).

Предложено три возможных механизма  процесса:

1. Нуклеофильная атака ацетилена  карбанионом кетоксима

 

2. 1,3-Дегидратация кетоксима и  присоединение 1,3-диполя (или отвечающего  ему винилнитрена) к ацетилену

3. [3,3]-Сигматропный сдвиг в промежуточных  О-венилкетоксимах

Экспериментальные данные последних  лет свидетельствуют в пользу [3,3]-сигматропного механизма. Так, на примере оксимов 3-ацетилиндолов удалось выделить промежуточные О-винилоксимы, а затем превратить их в соответствующие пирролы:

[предыдущий раздел]

[содержание]

[следующий раздел]

1.4. Образование  связи С₍₂₎ - С₍₃₎

Синтез тиофенов из 1,3-дикарбонильных соеднений и меркаптоацетатов

Меркаптоуксусные эфиры реагируют  со многими бифункциональными соединениями и их производными или сопряженными ацетиленовыми эфирами или кетонами. Например,

По-видимому, при реакции 2-этоксиметиленциклогексанона  с меркаптоэтилацетатом в присутствии  этилата натрия сначала идет нуклеофильное присоединение меркаптогруппы по связи С=С, а затем внутримолекулярная конденсация Кляйзена. (Собственно образование связи С₍₂₎-С₍₃₎). Последующеее отщепление воды и спирта приводит к ароматизации насыщенного интермедиата.

Аналогично  идет реакция с ацетилендикарбоновым эфиром.

Синтез фуранов из хлорметилоксиранов и ацетилена

Последовательность превращения  хлорметилоксирана в фуран под  действием ацетиленида натрия можно представить себе следующим образом: 1) нуклеофильное замещение хлора ацетиленид-анионом, 2) кислотно катализируемое раскрытие оксиранового цикла, 3) внутримолекулярная циклизация с участием ацетиленовой связи и, наконец, 4) прототропная изомеризация образующегося экзометиленового интермедиата.

( (Дж.Джоуль, Г.Смит, Основы химии  гетероциклических соединений, М:  Мир,1975,С.263-264)

Синтез фуранов из аллилмагнийгалогенидов и ортоэфиров

Процесс включает в себя образование  ацеталя непредельного альдегида  при реакции аллилмагнийгалогенида  с ортоэфиром (образование связи  С₍₂₎- С₍₃₎ будущего фурана), эпоксидирование двойной связи и кислотно катализируемую циклизацию скрытой формы 1,4-дикарбонильного соединения. (Джоуль и Смит, стр. 263-264)

1.5. Образование связей  С₍₂₎-С₍₃₎ и С₍₄₎-С₍₅₎

Синтез фуранов из 1,2-дикарбонильных соединений и диэтилтиодиацетата (метод Хинсберга)

Диэтилтиодиацетаты способны реагировать  с 1,2-дикарбонильными соединениями, в том числе с эфирами щавелевой  кислоты:

(Дж.Джоуль, Г.Смит, Основы химии  гетероциклических соединений, М:  Мир,1975,С.263)

Механизм  процесса можно представить себе следующим образом:

(Пакетт, стр. 107)

1.6.Химические свойства пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом

Пиррол, фуран и тиофен - 6 -электронные -избыточные системы, образованные за счет -электронов двойных связей и неподеленной пары электронов гетероатома - подчиняются правилу ароматичности Хюккеля, причем 6 -электронов приходятся на пять атомов кольца, что существенно повышает электронную плотность на каждом кольцевом атоме.

Электроотрицательности элементов:  
N 3,1  
O 3,5  
S 2,4

Чем меньше электроотрицательность гетероатома, тем легче элемент предоставляет  свою неподеленную пару электронов в  ароматический секстет. В соответствии с этим наибольшей ароматичностью обладает тиофен, затем пиррол и в наименьшей степени фуран. В данном случае под ароматиностью мы понимаем устойчивость цикла, склонность к реакциям электрофильного замещения, а не присоединения, отсутствие диеновых свойств.

Химические свойства пиррола

Пиррол представляет собой слабую NH-кислоту (рКа=17,5). Величина рКа значительно уменьшается при введении в ядро акцепторных заместителей:

Синтетическое применение NH-кислотности пиррола заключается в N-металлировании и использовании металических производнях для контролируемых реакций электрофильного замещения. Регионаправленность замещения зависит от степени ковалентности связи азот-металл и от способности растворителя сольватировать катионы металла. Соли Na и К - ионные соединения, а Li и Mg - ковалентные, если в среде не присутствует диполярный апротонный растворитель (типа ГМФТА).

Для ковалентных солей алкилирование  идет по атому углерода:

  

Для ионных солей алкилирование  и ацилирование идет по атому азота  при действии на пиррол, например, t-BuOK и использовании 18-краун-6 в качестве катализатора:

Электрофильное замещение по атомам углерода

Электрофильное замещение идет, как правило, по положению 2 пиррольного  ядра.

Как видно из приведенной выше схемы, в случае замещения по положению 2 в делокализации промежуточного карбокатиона участвуют три мезомерные структуры, тогда как при реакции  по положению 3 - только 2. Кроме того, ВЗМО имеет наибольшие коэффициенты именно на атомах С₍₂₎ и С₍₅₎.

По реакционной способности  по отношению к электрофилам пиррол напоминает активированные ароматические  субстраты (фенол или ароматические  амины), например, он ацилируется в  отсутствие катализатора, дает реакцию азосочетания.

Особенностью пиррола является его ацидофобность, обусловленная  тем, что в кислых средах образующийся при протонировании катион электрофильно  атакует следующую молекулу пиррола, вновь образующийся катион снова  атакует непротонированную молекулу и т.д. В конечном итоге такой процесс приводит к полимеризации.

Поэтому успех электрофильного  замещения зависит от выбора электрофильного агента и условий реакции, т.е. совершенно необходимо избегать сильно кислых сред.  

 

Вводимая функциональ-ная группа	Условия и реагенты	Продукты замещения
		2-	3-	2,5-
NO2	HNO3, Ac2O, 20oC	+	+*
Cl	SOCl2, эфир	+		+
Br	N-Br-сукцинимид	+
CHO	Me2NCHO, POCl3	+
COMe	H2O	+
CH2CH2COMe	H2C=CHCOMe, BF3	+		+
CH2NMe2	CH2O, Me2NH, H+	+
SO3H	SO3-Py	+
MeS	MeSCl, K2CO3	+		+
N=NPh	PhN2+ Cl-	+

* Соотношение изомеров 14:1

Качественной реакцией на пирролы, обусловленной нуклеофильностью положения 2 молекулы, является образование окрашенных соединений с реактивом Эрлиха (п-диметиламинобензальдегидом в слабокислой среде). Окраска образующихся продуктов конденсации вызвана образованием хиноидных структур:

Объемные или сильно электроноакцепторные группы у атома азота пиррола  ориентируют электрофильное замещение в положение 3 (Synthesis. - 1985. - P. 353):

Для получения 3-замещенных пирролов часто используют N-триалкилсилилированные производные с объемными алкильными радикалами:

1-Пирролилмагнийгалогениды в основном  реагируют с электрофилами по  положению 2 (Tetrah.Lett. - 1981. - Vol. 22. - P. 4647).

Использование металлированных по положению 2 N-диметиламинопирролов открывает  широкие синтетические возможности (Tetrah.Lett. - 1987. - Vol. 28. - P. 6025).

 

 

Химические свойства фуранов

В силу особенностей электронного строения (большая электроотрицательность атома  кислорода) для фурана, по сравнению  с пирролом, характерна меньшая ароматичность (меньшая склонность к реакциям электрофильного  замещения). Реакционная способность фурана по отношению к электрофилам меньше, чем у пиррола (фактор скорости 10⁵), но выше, чем у бензола. При электрофильных процессах еще больше, чем у пиррола, преобладают продукты замещения по положению 2.

По  сравнению с пирролом уменьшается стабильность кольца - фуран раскрывается и полимеризуется под действием конц. H₂SO₄ и AlCl₃.

Стабильный  катион образуется только при протонировании по положению 2, раскрытие же фуранового кольца в кислой среде обусловлено  образованием нестабильного катиона, образующегося при протонировании положения 3, который быстро присоединяет нуклеофил:

Раскрытие фуранового цикла в кислой срде часто используется в синтетических целях. Примером может служить синтез цис-жасмона, природного кетона, ответственного за запах жасмина:

  цис-жасмон

Окислительное расщепление 2,5-диалкилфуранов м-хлорпербензойной кислотой или хлорхроматом пиридиния приводит к образованию непредельных дикетонов:

К аналогичному результату приводит кислотное расщепление продукта присоединения к фурану брома в метаноле.

Очень часто, особенно при низких температурах в присутствии нуклеофила происходит процесс присоединения-отщепления, что характерно для неароматических  систем:

Продукты присоединения могут  элиминировать нуклеофил, тогда  результатом процесса будет электрофильное замещение:

Разница в выходах при прямом электрофильном замещении (использование  борфторида нитрония) и при процессах  присоединения-элиминирования, говорит  о преимуществе протекания последних  в ряду фурана.

Остальные реакции электрофильного замещения, такие как реакция Вильсмейера, ацетилирование, сульфирование идут исключительно по положению 2:

Более низкая реакционная способность  фурана в реакциях электрофильного  замещения приводит к тому, что  реакции со слабыми электрофилами (реакция Манниха, азосочетание) не идут. Реакцию Манниха удается осуществить только при использовании иминиевой соли (Tetrah.Lett. - 1988. - Vol. 29. - P. 2377):

  

Фураны с акцепторными заместителями  в реакциях нуклеофильного замещения  проявляют большую реакционную  способность, чем соответствующие  производные бензола.

Легкость нуклеофильного замещения  нитрогруппы в 5-нитрофурфуроле определяется эффективной стабилизацией промежуточного аниона с участием формильной группы:

Увеличение доли "диенового характера" фурана по сравнению с другими  пятичленными гетероциклами с одним  гетероатомом приводит к возможности  использования его в качестве диена в реакции Дильса-Альдера. При реакции с акрилонитриломм  эффективность процесса в значительной степени зависит от условий ее проведения. Так, смесь эндо- и экзо-циклоаддуктов образуется с выходом 35% за 5 недель при 20^оС, 55% - при давлении 15000 атм и с количественным выходом за 48 ч при 40 ^оС использовании катализатора (ZnI₂).

При использовании в качестве диенофила  ацетилендикарбонового эфира циклоаддукт  в килой среде превращается в  диэфир 3-гидроксифталевой кислоты, а  при восстановлении дает термодинамически нестабильное дигидропроизводное, претерпевающее при нагревании ретро-реакцию Дильса-Альдера с образованием 3,4-диметоксикарбонилфурана и выделением этилена:

 

 

Химические свойства тиофена

Тиофен менее реакционноспособен по отношению к электрофилам, чем  пиррол, но более реакционноспособен, чем бензол (фактор скорости 10³-10⁵). Реакции электрофильного замещения превалируют над процессами раскрытия цикла и присоединения. Электрофильное замещение идет по положению 2, а доля 3-изомеров не превышает 1%. В отличие от пиррола и фурана, тиофен неацидофобен, поэтому реакции электрофильного замещения можно проводить с обычными электрофильными агентами, в том числе с использованием минеральных кислот и кислот Льюиса.

Особенностью  химии тиофена является восстановительная  десульфуризация, которая используется в синтетических целях для  получения, например, трудно доступных  другими методами макроциклических кетонов.

2. Конденсированные пятичленные  гетероциклы с одним гетероатомом

2.1. Синтезы индолов

Все синтезы индолов можно разделить на три основных типа 
1. Аннелирование пиррольного цикла 
2. Аннелирование бензольного цикла 
3. Одновременное образование пиррольного и бензольного колец

Аннелирование пиррольного  цикла

Типы образующихся связей

Образование связи С₍₂₎-N

Образование связи С₍₂₎-N при синтезе индолов предполагает использование анилиновых синтонов или их предшественников, содержащих в орто-положении заместитель с функциональной группой или кратной связью.

а) Синтез индолов по Рейсерту - восстановительная конденсация  о- нитрофенилпировиноградной кислоты  и ее производных 

Исходный эфир о-нитрофенилпировиноградной кислоты получают конденсацией диэтилоксалата с активированной метильной группой о-нитротолуола. Последующий гидролиз и восстановительная циклизация приводят к замыканию пиррольного цикла и образованию соответствующего 2-карбоксииндола, термическое декарбоксилирование которого дает 2,3-незамещенный индол (Джоуль и Смит, стр. 315).

  Существует современная модификация  метода, позволяющая сразу получать 2,3-незамещенные индолы, Так, взаимодействие  о-нитротолуолов с три(1-пиперидино)метаном приводит к о-нитрофенилененаминам, которые затем под действием TiCl3 претерпевают восстановительную циклизацию с элиминированием пиперидина (Tetrah.Lett. -1983.-Vol.24.-P.4561; 1984.-Vol.25.-P.285)

б) Восстановительная конденсация 2,

-динитростиролов

Модифицированная восстановительная конденсация 2, -динитростиролов Fe/AcOH в присутствии силикагеля , по-видимому, также идет через енамины.

Исходные 2, -динитростиролы могут быть легко получены конденсацией о-нитротолуолов с нитроалканами в щелочной среде. (J.Org.Chem.-1983.-Vol.48.-P.3347).

в) Синтез индолов по Леймгруберу-Бачо - восстановительная конденсация  

-диметиламино- -2-нитростиролов

Этот метод очень похож на два предыдущих с той разницей, что енаминная группировка вводится с использованием диметилацеталя диметилформамида (Heterocycles.-1984.-Vol.22.P.195)

г) Циклизация о-алкиниланилинов. Современные  методы введения алкинильного заместителя