ОМСКИЙ  ГОСУДАРСТВЕННЫЙ  ИНСТИТУТ ВЕТЕРИНАРНОЙ МЕДИЦИНЫ

      Контрольная работа

        по Токсикологии  сельскохозяйственных  животных 
 
 
 
 
 

    Выполнил:

    Студент заочного факультета

     4-го  курса , I группы, шифр-94111

    *********     IV вариант 

    Проверил_________________ 
 
 
 
 

Омск 1998 г. 

ОСНОВНЫЕ  ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ТОКСИЧНОСТЬ ЯДОВ

     Изучение связей между химическим  составом веществ, их строением,  физико-химическими свойствами и  общебиологическим, в частности  токсическим действием насчитывает  сотни лет. Это одна из основных задач общей токсикологии как науки, имеющей гигиенический (профилактический) характер.

     Из клинической практики известно  немало примеров сходного токсического  действия веществ разной химической  структуры, например местное прижигающее действие крепких кислот и щелочей. Вместе с тем близкие по химическому строению вещества могут давать в организме различный эффект, например нетоксичный сульфат бария применяется в рентгенологии, а любая соль бария, растворимая в воде, обладает высокой токсичностью. Это объясняется тем, что химическая структура чужеродных веществ более разнообразна, чем типологические реакции организма. Обнаружены некоторые типичные виды зависимости токсического действия органических соединений от их состава, химической структуры и физико-химических свойств (Филов В.А. и др., 1976).

     В соответствии с правилом  «разветвленных цепей» химические  соединения с нормальной углеродной  цепью дают более выраженный  токсический эффект по сравнению  со своими разветвленными изомерами. Так, пропиловый или бутиловый  спирт – более сильный наркотик, чем соответствующие им изопропиловый и изобутиловый спирты.

     Замыкание цепи углеродных атомов  ведет к увеличению токсического  действия углеводородов при их  ингаляционном поступлении в организм. Например, пары циклопропана, циклопентана, циклогексана действуют сильнее, чем пары соответствующих метановых углеводородов пропана, пентана, гексана.

     Введение в молекулы гидроксильной  группы обусловливает увеличение  растворимости яда, ослабляет его токсическое действие, так спирты менее токсичны, чем соответствующие углеводороды. Следует учитывать, что при любом сопоставлении токсичности имеется в виду единый способ введения и одинаковая концентрация сравниваемых препаратов в какой-либо одной среде.

     Введение галогенов, как и других  химически активных групп (нитро-нитрозоаминогруппы), в молекулу органического соединения  почти всегда сопровождается  усилением токсичности и появлением  новых токсических эффектов. Это  объясняется изменением физико-химических свойств вещества, его способности к определенным химическим реакциям и превращениям в организме. Например, при переходе от моно- к динитроанилинам резко возрастает способность к кумуляции, а вместо гемо- и гепатоксического действия нарастает угнетение тканевого дыхания.

     На выраженность действия органических  соединений заметно влияют введение  в молекулу замещающих радикалов.  Например, токсичность тем выше, чем больше ненасыщенность соединения: аллиловый спирт (СН ₂ = СН – СН ₂ ОН) более токсичен, чем пропиловый

( СН  ₃ СН ₂ – СН ₂ ОН), симметричный дихлорэтан вдвое токсичнее несимметричного.

     Согласно правилу Ричардсона  наркотическое действие неэлектролитов  возрастает в гомологическом  ряду с увеличением числа атомов  углерода, т.е. с возрастанием молекулярной массы. Однако это правило имеет ряд исключений. Первые представители гомологических рядов – производные метана оказывают более сильное общее токсическое и специфическое действие, чем последующие. Так, муравьиная кислота, формальдегид, метанол значительно токсичнее, чем уксусная кислота, ацетальдегид и этанол. Дальнейшее нарастание наркотического эффекта идет только до определенного ряда, а затем уменьшается, что связано с резким изменением растворимости.

     С учетом этих исключений правило нарастания токсичности в гомологических рядах используется токсикологами для предсказания токсичности новых веществ с помощью метода интерполяции, т.е. определения токсичности гомолога, расположенного между гомологами с известной токсичностью, и экстраполяции. Кроме того, для расчетов показателей токсичности широко используется корреляционный анализ, который дает возможность получить ориентировочные значения токсического действия. Например, теоретической основой системы Н.В.Лазаоева (1959) является взаимосвязанность биологического действия с основным физико-химическим свойством органического  вещества – его липофильностью.

     Токсичность неорганических соединений  чаще всего определяется токсичностью  образующихся ионов и их электронной  стабильностью, т.е. чем более химически активен данный элемент, тем он более токсичен. Детальное изложение сложной проблемы корреляции между токсичностью и физико-химическими свойствами веществ имеется в специальных монографиях по количественной токсикологии.

     Определенное влияние на токсическое действие веществ оказывают степень их химической чистоты и содержание примесей. Например, в промышленном образце фосфорорганического инсектицида карбофоса обычно содержится до 5% различных кислородных аналогов и других примесей, значительно повышающих общую токсичность этого препарат. Кроме того, при длительном хранении токсичность многих препаратов или повышается (например, фосфорорганические инсектициды), или уменьшается (например, крепкие кислоты и щелочи), что необходимо учитывать в клинической практике.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЯДОВ И ОТРАВЛЕНИЙ

     Классификация ядов и отравлений  имеет большое значение в клинической  токсикологии, поскольку в процессе  диагностики острых отравлений  необходимо прежде всего определить  принадлежность яда к токсикологической группе и установить вид отравления. Выделяют классификацию ядов как химических соединений, вызвавших отравление, и классификацию отравлений как заболеваний химической этиологии.

     В народном хозяйстве и быту  используется много химических веществ, их биологическое действие разнообразно. Предложенные классификации делятся на две основные группы: общие, основанные на принципе, пригодном для всех химических веществ, и специальные, отражающие связь между отдельными физико-химическими или другими признаками веществ и проявлениями токсичности этих веществ.

     Наиболее широко используется  следующая классификация токсических  веществ, отражающая их практическое  применение.

1. Промышленные яды, используемые в производстве: органические растворители (дихлорэтан), топливо (метан, пропан, бутан), красители (анилин), хладагенты (фреон), химреагенты (метиловый спирт), пластификаторы и др.
2. Ядохимикаты, используемые для борьбы с вредителями сельскохозяйственных структур: хлорорганические пестициды (гексахлоран, полихлорпинен), фосфорорганические инсектициды ( карбофос, хлорофос, фосфамид, трихлорметафос- 3, метилмеркаптофос), ртутьорганические вещества (гранозан), производные карбаминовой кислоты (севин). В зависимости ядохимикатов (пестицидов) различают: инсектициды – уничтожающие насекомых; акарициды – уничтожающие клещей; зооциды – уничтожающие грызунов; фунгициды – уничтожающие грибы; бактерициды – уничтожающие бактерии; гербициды – губительно действующие на растения. К гербицидам относятся также дефолианты (для удаления листьев растений) и дессиканты (для высушивания растений); репелленты – отпугивающие насекомых.
3. Лекарственные средства.
4. Бытовые химикаты, используемые в виде пищевых добавок (уксусная кислота); средств санитарии, личной гигиены и косметики; средств ухода за одеждой, мебелью, автомобилем.
5. Биологические растительные и животные яды, которые содержатся в растениях и грибах (аконит, цикута), животных и насекомых (змеи, пчелы, скорпионы).
6. Боевые отравляющие вещества (БОВ) (зарин, иприт, фосген, синтетические яды военной химии).

Химическая  классификация предусматривает  деление всех химических веществ  на органические и неорганические и  элементарно-органические. По принятой химической номенклатуре определяются класс и группа этих веществ.

     Общее признание получила гигиеническая  классификация ядов, предложенная  С.Д.Заугольниковым и сотр. (1967), в  основу которой положена количественная  оценка токсическойческой опасности химических веществ на основе экспериментально установленной смертельной дозы (CLso, DLso) и ПДК. По этой классификации токсическое вещество соответствует определенному разряду токсичности, характеризующему его большую или меньшую опасность (табл. 2).

Наибольшее  значение для клинической токсикологии имеет разделение химических веществ по токсическому

действию  на организм (токсикоЛогическая классификация). Однако токсикологическая классификация  ядов имеет общий характер и необходимо уточнение их избирательной токсичности, что имеется в классификации ядов по этому признаку. Избирательное токсическое действие ядов не отражает всего многообразия клинических проявлений, а лишь указывает на главную опасность для определенного органа или системы организма — основного места токсического воздействия.Тяжелые острые отравления сопровождаются кислородным голоданием организма. Н. А. Сошественский (1933

предложил раздалить яды в зависимости  от типа вызываемого ими кислородного голодания для целенаправленной диагностики и специфической терапии. Такая классификация приведена в главе 6.

  Патофизиологические механизмы кислородного голодания  обычно вызваны молекулярными реакциями  ядов с определенными внутриклеточными  ферментными системами. Су1цчо::1ь этих патохимическнх реакций раскрыта далеко не в каждом случае отравлений, но постепенное накопление знаний в этой области позволяет приблизиться к решению ее конечной задачи — выяснению молекулярной основы действия ядов. Примерная патохимическая классификация ядов (по А. А. Покровскому, 1962) представлена в главе 2.

  Другие  классификации ядов основаны на специфике биологического последствия отравлений (аллергены, тератоге-ны, мутагены, супермутагены, канцерогены) и его выраженности (сильные, средние и слабые канцерогены).

  Классификация отравлений как заболеваний химической этиологии основана на трех ведущих принципах: этиопато-генетическом, клиническом и нозологическом. Отравления различаются по причине и месту их возникновения.

  Случайные отравления развиваются вследствие самолечения и передозировки лекарственных средств (например, обезболивающих или снотворных), в результате ошибочного приема одного лекарства вместо другого, а также при несчастных случаях (взрыв, утечка ядовитого вещества) на химическом производстве или в быту (например, при пожаре).

  Преднамеренные  отравления связаны с осознанным применением токсического вещества с целью самоубийства (суицидальные отравления) или убийства (криминальные отравления). В последнем случае возможны и несмертельные отравления, обычно психотропными средствами, для приведения потерпевшего в беспомощное состояние (в целях ограбления, изнасилования и др.).

  Большинство суицидальных отравлений носит демонстративный характер, когда пострадавший на самом деле не стремился к самоубийству, а пытался лишь привлечь к себе внимание окружающих для получения каких-либо благ (любовные конфликты, семейные ссоры). В настоящее время в мире регистрируется в среднем около 120 несмертельных и 13 смертельных суицидальных отравлений на 100000 жителей, что представляет собой социально-психиатрическую проблему. Психические заболевания являются причиной 10—15% суицидальных отравлений.

  Отравления  различаются по месту их возникновения. Производственные (профессиональные) отравления развиваются вследствие воздействия промышленных ядов непосредственно на предприятии или в лаборатории при ава-

риях  или грубом нарушении техники  б-езопасности при работе с вредными веществами. Бытовые отравления —  наиболее многочисленные, они развиваются  в быту 'при неправильном использовании  или хранении лекарственных средств, домашних химикатов, при избыточном приеме алкоголя и его суррогатов.

Классификация отравлений по причине  и месту их возникновения

I.. Случайные  отравления

1. Производственные.

2. Бытовые:  а) самолечение; б) передозировка  лекарств: в) алкогольная или наркотическая  интоксикация.

3. Медицинские  ошибки.

II. Преднамеренные  отравления

1. Криминальные: а) с целью убийства; б) как  способ приведения в беспомощное состояние.

2. Суицидальные.

  В медицинской практике широко используется классификация экзогенных отравлений, основанная на способах поступления токсического вещества в организм, что определяет первую помощь. Бытовые отравления чаще перо-ральные. К ним относится большая группа пищевых отравлений. Среди производственных отравлений преобладают ингаляционные. Кроме того, часто отмечаются перкутанные (чрескожные) отравления.

  Инъекционные  отравления обусловлены парентеральным введением яда, например при укусах змеями и насекомыми, полостные отравления — попаданием яда в прямую кишку, влагалище, наружный слуховой проход. При отравлении имеет значение источник токсического вещества. В частности, отравления, вызванные поступлением яда из окружающей среды, называют экзогенным в отли^и^ от эндогенных, обусловленных токсическими метаболитами, которые могут образовываться и накапливаться в организме при различных заболеваниях, чаще связанных с нарушением функции почек и печени.

  Отравления  лекарствами соответственно получили название лекарственных (медикаментозных), промышленными ядами — промышленных, алкоголем — алкогольных.

Клиническая классификация отравлений предусматривает особенности их клинического течения. Острые отравления возникают при однократном поступлении в организм яда и характеризуются острым началом и выраженными специфическими симптомами. Хронические отравления развиваются при длительном, часто прерывистом поступлении ядов в малых, субтоксических дозах, когда заболевание начинается с неспецифических симптомов, отражающих нарушение функций преимущественно нервной или эндокринной системы.

  По  тяжести определяют легкие, средней тяжести, тяжелые, крайне тяжелые и смертельные отравления, что зависит от выраженности клинической симптоматики и в меньшей степени от дозы яда. Развитие осложнений, таких как пневмония, острая почечная и печеночная недостаточность, ухудшает прогноз отравления. Осложненные отравления относятся к категории тяжелых.

  В клинической токсикологии принято  выделять нозологические формы отравлений, вызванных веществами различной химической структуры, но имеющих единый патогенез, идентичные клинические проявления и патоморфологи-ческую картину. Нозологическая классификация учитывает химическое вещество, вызвавшее отравление (например, отравление метиловым спиртом, мышьяком, угарным газом), или группу веществ (например, отравление барбитуратами, кислотами, щелочами). Используется и название целого класса веществ (отравление ядохимикатами, лекарствами) 1 и учитывается их происхождение (отравление раститель- ными, животными или синтетическими ядами). 
 

ХЛОРОРГАНИЧЕСКИЕ  СОЕДИНЕНИЯ

  Физико-химические свойства хлорорганических соединений. Хлорорганические соединения, используемые в качестве инсектицидов, приобретают особое и самостоятельное значение в сельском хозяйстве.

Эта группа соединений с определенным назначением  имеет своим прототипом широко известное сейчас вещество — ДДТ.

  По  своему строению хлорорганические соединения, представляющие токсикологический интерес, можно разделить на 2 группы — производные алифатического ряда (хлороформ, хлорпикрин, четыреххлористый углерод, ДДТ, ДДД и др.) и производные ароматического ряда (хлорбензолы, хлорфенолы, алдрин и др.).

  В настоящее время синтезировано  огромное количество соединений, содержащих хлор, которые в основном обязаны своей активностью именно этому элементу. К их числу следует отнести алдрин, диэлдрин и др. Содержание хлора в хлорированных углеводородах составляет в среднем от 33 до 67%.

  Основные  представители данной группы хлорорганических соединений—инсектицидов, иллюстрируются в табл. 5.

  Группа  хлорорганических инсектицидов, приведенная  в таблице, далеко не исчерпывает всего наличия этих соединений.

Но, ограничиваясь  лишь 12 основными представителями (с  включением сюда и различных изомеров или подобных соединений), мы можем по структуре этих веществ сделать некоторые обобщения об их токсичности.

  Из  фумигантов (дихлорэтан, хлорпикрин и  парадихлорбен-зол) особенной токсичностью отличается хлорпикрин, в период первой мировой войны являвшийся представителем БОВ удушающего и слезоточивого действия. Остальные 9 представителей являются собственно инсектицидами, причем в основном контактными. По химическому строению это или производные бензола (гексахлоран, хлориндан), нафталина (алдрин, диэлдрин и их изомеры), или соединения смешанного характера, но в которые входят компоненты ароматического ряда (ДДТ, ДДД, пертан, хлортен, метоксихлор).

  Все вещества этой группы вне зависимости  от своего физического состояния (жидкости, твердые тела) плохо растворяются в воде, обладают более или менее специфическим запахом и используются или для фумигации (в этом случае они обладают высокой летучестью), или в качестве контактных инсектицидов. Формами их применения служат дусты для опыления и эмульсии для опрыскивания.

  Промышленное  производство, равно как и использование  в сельском хозяйстве строго регламентированы соответствующими инструкциями, предупреждающими возможность отравления людей и отчасти животных. В отношении последних еще очень многие вопросы не могут считаться окончательно решенными. 

  Токсикология. Токсичность хлорорганических соединений из группы фумигантов и инсектицидов довольно различна. Она достаточно хорошо определена и изучена на лабораторных животных, но в отношении сельскохозяйственных животных и птиц сведения о токсичности указанной группы соединений недостаточны и порой противоречивы. Однако массовые случаи интоксикаций животных неоднократно описаны в ветеринарной литературе всех стран, где внедрены в сельское хозяйство данные препараты.

  Вполне  естественно высказать некоторые  общие положения о характеристике токсических свойств хлорорганических соединений на основании их физико-химических свойств.

  Из  физических свойств прежде всего  имеют значение летучесть веществ и их растворимость. Летучие вещества, используемые в качестве фумигантов, представляют опасность при вдыхании воздуха, содержащего примесь дихлорэтана, хлорпикрина и хлорбензола. Растворимость в жирах и маслах при резорбции через пищеварительный тракт обусловливает липоидотроп-

ное влияние  в организме, проявляющееся прежде всего поражением нервной системы.

  Химические  свойства веществ данной группы определяются наличием и количеством хлора в том или ином соединении. Имеет также значение и степень прочности связи хлора в данном соединении. В отношении насекомых эти соединения чаще всего проявляют несколько более замедленное влияние, чем инсектициды растительного происхождения (например, пиретрум и др). Через неповрежденную кожу животных эти вещества могут резорбироваться в виде масляных растворов и эмульсий. Способность проникать через кутикулу насекомых в большей степени, чем1 через кожу животных, и является основанием большей токсичности этих веществ как инсектицидов.

  После того, как вещество поступило в  организм, оно начинает насыщать жировую ткань. Концентрации этого накопления бывают различными в зависимости от того или иного соединения. В частности, метоксихлор вообще почти не накапливается в жировой ткани, тогда как ДДТ и многие другие соединения могут оказаться в значительном количестве в этой ткани при том условии, если содержатся в кормах в очень малых количествах (около 1 мг на 1 кг корма).

  Накапливаясь  в жировой ткани, эти вещества очень долгое время сохраняются  в ней (гексахлоран, например, до трех и более месяцев) после исключения этих поступлений, что сообщает как жиру, так отчасти и мясу (с прослойками жира) специфический привкус. В мозговой и нервной ткани кумуляции этих веществ, как

  правило, не наблюдается, тогда как в железах внутренней секреции (в надпочечниках) они накапливаются в тех же количествах, что и в жировой ткани.

  Всасывание  хлорорганических производных из кишечника происходит в сравнительно слабой степени. Большая часть при поступлении их в организм этим путем выводится с каловыми массами. Однако не у всех теплокровных этот путь выведения является главным. У кролика значительная часть ДДТ при поступлении в организм через пищеварительный тракт выделяется с мочой в виде ацетилированного соединения. Незначительные количества ДДТ при этом обнаруживаются и в желчи. У кошек, наоборот, выделение ДДТ почти не происходит, а у крыс ДДТ превращается в ацетилированную форму очень слабо.

Значительное  количество некоторых хлорорганических соединений выделяется с молокой, в особенности ДДТ, затем гамма-изомер ГХЦГ, хлориндан и диэлдрин. Метоксихлор е мюлоке практически отсутствует. Установлено, что при таких ничтожных количествах ДДТ в сене, как 7—8 мг на 1 кг корма

в молоке коров, поедающих его, количество препарата  достигает 3 мг на 1 кг молока, а так как это вещество растворяется в жировой части молока, то масло может содержать до 60— 70 мг на 1кг продукта, что представляет определенную опасность для телят (в подсосный период), а также для людей.

  Токсикодинамика хлорорганических соединений как 'в  отношении насекомых, так и млекопитающих изучена недостаточно. Предположений по этому поводу в литературе опубликовано немало. В одних случаях связывали токсичность данных соединений с количеством соляной кислоты, образующейся при разрушении и детоксикации этих веществ в организме, в других — высказывалось наиболее вероятное предположение о том, что токсическое влияние обусловлено нарушением как самимя веществами, так и продуктами их распада, энзимных процессов. Последнее имеет основание потому, что алдрин и диэлдрин (равно как и их изомеры) в своем влиянии имеют много сходного с фосфорорганическими соединениями.

  Касаясь каждого из приведенных 12 веществ  в характеристике их токсичности к сельскохозяйственным животным, следует отметить вещества с относительно низкой токсичностью: ДДД, метоксихлор и пертан. Остальные соединения более токсичны и могут вызывать как острые, так и хронические отравления животных. Хронические интоксикации чаще всего наблюдаются от таких соединений, которые медленно удаляются из жировой ткани организм1а (ДДТ и гексахлоран). Метоксихлор сравнительно быстро разрушается в организме, и в силу этого хронические метоксихлорные интоксикации исключаются. Животные, имеющие меньшее отложение жира, более чувствительны, чем жирные животные, у которых инсектициды откладываются в жировых депо и делаются вследствие этого для организма относительно инертными. Это имеет место и у истощенных животных одного и того же вида, в частности при влиянии ДДТ. Более чувствительны животные в молодом возрасте. Особенно это касается телят 1—2-недельного возраста, отравляющихся через молоко при наличии в корме коров инсектицидов.

  Токсичность инсектицидов, содержащих хлор, во многом зависит и от того, в какой форме вещество поступает в организм. Так, с растительным М1аслом вещество оказывается более токсичным, чем с минеральным или в виде водной эмульсии. Наименьшей токсичностью обладают дусты. ДДТ, в частности, в 10 раз менее токсичен в водных эмульсиях, чем в масляном растворе.

Токсические дозы препаратов группы хлорорганических инсектицидов в среднем для лабораторных животных выражаются

в количествах на 1 кг веса животного: ДДТ около 200 мг, ДДД — 1 г, метоксихлор — 6 г, пертан — 8 г. Приведенные дозы говорят о различной токсичности этих четырех соединений.

  Однако  сельскохозяйственные животные более  устойчивы к наиболее токсичному из них—ДДТ. Симптомы отравления у овец •наступают от 500 мг на 1 кг. веса животного, и даже количества до 2 г на 1кг веса не всегда вызывают смертельный исход. Козы еще более устойчивы, чем овцы. Примерно такие же дозы ДДТ вызывают отравление и у взрослого крупного рогатого скота. Однако у телят 1—2-недельного возраста дозы снижаются до 250л1гна 1 кг веса. Гарнер приводит следующее расположение животных по-чувствительности к ДДТ: мышь, кошка, собака, кролик, морская свинка, обезьяна, свинья, лошадь, крупный рогатый скот, овца и коза. Более чувствительна к ДДТ рыба, а птицы, наоборот, более устойчивы.

  Овцы, козы, коровы и лошади переносят  без заметных признаков отравления дозы ДДТ в пределах 100—200 мг на 1 кг веса, поступающие в течение нескольких дней. Естественно, что остальные 3 препарата (ДДД, метоксихлор и пертан) могут вызвать отравления у сельскохозяйственных животных при длительном поступлении с кормом веществ и в значительно больших количествах, чем ДДТ.

  Токсичность гексахлорана изменяется от изомерии этого соединения. Наиболее токсичным из изомеров является гамма-изомер. Средняя однократная смертельная доза гексахлорана (с содержанием1 до 12% гамма-изомера) составляет примерно 1 г на 1 кг веса. Но у разных животных устойчивость к этому ядохимикату неодинакова. Так, описаны случаи, когда собаки погибали от 20—40 мг на 1 кг веса, а лошади —от 50 г порошка, содержащего 21% гексахлорана. Телята особенно чувствительны к гексахлорану, и минимальная токсическая доза у них составляет около 5 мг на 1 кг их веса, тогда как для взрослого рогатого скота (коров, овец) она в 5 раз выше. Вообще молодые животные всех видов более чувствительны, чем взрослые. Однако телята все же менее устойчивы, чем ягнята и поросята. У истощенных животных также наблюдается повышенная чувствительность к гексахлорану. У птиц после пребывания в течение 0,5—2 часов под воздействием концентрации 0,002% гамма-изомера гексахлорана в воздухе проявлялись симптомы отравления, а удвоенная концентрация вызывала их гибель (Каревич и Маршан, 1957).