Фармацевтические несовместимости и пути их преодоления

ГОУ ВПО  «СМОЛЕНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ  АКАДЕМИЯ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ  РАЗВИТИЮ» 
 

Кафедра фармацевтической технологии

Зав.кафедры: Лосенкова С.О. 
 

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ  НЕСОВМЕСТИМОСТИ И ПУТИ ИХ ПРЕОДОЛЕНИЯ. 

Курсовая работа. 
 

Выполнила: Заикина Елена Святославна,

4 группа,

4 курс,

фармацевтический  факультет. 

Руководитель: Дедова Д.В. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Смоленск

2010 
 

Цели  и задачи.

Целью данной работы является изучение всех видов фармацевтической  несовместимости в лекарственных формах, встречающихся при изготовлении по прописям врача, а также рассмотреть возможные способы преодоления несовместимостей.

Для достижения поставленных целей необходимо решить следующие задачи:

1.  Изучить причины возникновения фармацевтических несовместимостей.

2.  Изучить виды фармацевтических несовместимостей.

• Изучить экстракорпоральные несовместимости (возникающие до приема лекарств) – фармацевтические.
• Изучить интракорпоральные несовместимости (протекающие в организме) – фармакологические.

3.  Изучить возможные способы преодоления этих несовместимостей. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Введение. 

     Фармакотерапия  основана на использовании сочетаний  лекарств. За время одной госпитализации больной получает в среднем 8-14 различных препаратов, большинство из которых много компоненты. Более 20% лекарственных осложнений связаны с взаимодействием препаратов в процессе терапии.

     Проблема  предотвращения фармацевтической несовместимости  является частью общей проблемы приготовления лекарственных препаратов.

     Состав  лекарств нормируется прописями, среди  которых различают прописи стандартные  и нестандартные. Стандартные прописи  создаются после тщательной и  долговременной проверки эффективности  лекарства и его побочного  действия на многих больных в условиях клиники, где за ними можно вести наблюдение. Первоначальное разрешение на клиническую апробацию лекарств выдается Фармакологическим комитетом Министерства здравоохранения России. Стандартные прописи, в свою очередь, подразделяются на официальные и мануальные.

     Стандартные прописи, как правило, освоены фармацевтической промышленностью, на их основе выпускаются  лекарства заводского производства, или готовые лекарства. Помимо стандартных, используются также нестандартные  индивидуальные прописи, назначаемые врачом конкретному больному. Они называются врачебными, или магистральными (Formulae magistrales) (от лат. magister — “наставник, учитель”). Магистральные прописи учитывают, как правило, нетипичные субъективные особенности данного больного, нехарактерные для типичного течения того или иного заболевания. Изготовление лекарств по магистральным прописям осуществляется аптеками или фармацевтическими производствами. Согласно законодательству право прописывания рецептов предоставляется только лицам с высшим медицинским образованием — врачам.

     Прописывая  больному в рецепте те или иные лекарственные вещества, врач стремится  достигнуть максимального терапевтического эффекта, чтобы обеспечить быстрейшее выздоровление больного. Однако иногда фармацевтам приходится иметь дело с такими прописями, когда при изготовлении лекарств ингредиенты взаимодействуют друг с другом с образованием индифферентных веществ (не являющихся лекарством и не оказывающих лечебного эффекта), или даже веществ, вредных для организма, а также изменяют какие-либо физические или физико-химические свойства Такое сочетание лекарственных ингредиентов называется фармацевтической несовместимостью. Об этом необходимо помнить каждому провизору-технологу. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

1. Основная часть.

Несовместимые сочетания лекарственных средств.

       Фармацевтическими несовместимостями (Incompatibilita pharmaceutica) называются такие сочетания ингредиентов, в которых в результате взаимодействия лекарственных веществ между собой и со вспомогательными веществами существенно изменяются их физико-химические свойства, а тем самым и терапевтическое действие. Эти изменения, не предусмотренные врачом, могут происходить в процессе приготовления и хранения лекарственных препаратов. Рецепт, содержащий несовместимые лекарственные вещества, считается недействительным, и лекарство по нему отпускать нельзя. К этой же группе относятся неясные, нечеткие и неточно выписанные рецепты.

     Если  в аптеку поступает рецепт, в котором  прописаны несовместимые лекарственные  средства, провизор должен поставить на нем штамп «Рецепт недействителен» и возвратить больному. Об этом можно поставить в известность врача, который должен выписать больному другой рецепт. За неправильно выписанный рецепт врач несет ответственность. Контроль правильности рецептов, которые поступают в аптеку, — обязанность провизора. В случае отпуска лекарства, приготовленного по несовместимой прописи, провизор отвечает так же, как и за неправильно приготовленные лекарства, если это приводит к тяжким последствиям. Врачу все труднее учитывать возможные возникновения несовместимостей при сочетании различных ингредиентов. Острота этой проблемы в особенности возрастает с увеличением номенклатуры применяемых лекарственных веществ. Поэтому при составлении сложных прописей необходима взаимная консультация врача и фармацевта. Чтобы решать вопросы совместимости лекарственных средств в оптимальной лекарственной форме, провизор и врач должны быть хорошо информированы о лекарственных препаратах не только в терапевтическом отношении, но и знать их химическую природу, физико-химические свойства (растворимость, рН среды, летучесть, температуру плавления и др.), возможные взаимодействия, реакционную способность и другие характеристики. 
 

     1.1 Физическая и физико-химическая  несовместимость.

     Основные причины:

     Нерастворимость лекарственных веществ; несмешиваемость  ингредиентов; коагуляция коллоидных систем; отсыревание и расплавление сложных порошков; адсорбция лекарственных  веществ.

     Нерастворимость лекарственных веществ

     К такому виду несовместимости относятся случаи, когда количество растворителя, указанное в рецепте, недостаточно для растворения выписанных вместе с ним лекарственных веществ, независимо от того твердые они или жидкие. Кроме того, ухудшение условий растворимости лекарственных веществ может происходить при смене растворителя или под влиянием сильных электролитов с одноименными ионами. Во всех этих случаях имеется ввиду превышение предела растворимости. В лекарственных формах в этом случае образуется либо осадок, либо несмешивающиеся жидкости.

     Примеры нерастворимости лекарственных  веществ в воде, этаноле, глицерине, масле.

     б) Масло касторовое

     Этанол 70%

     масло касторовое не растворяется в 70% этаноле. Рекомендуется: брать 90% этанол.

     в) Анестезин

     Натрия  тетраборат

     Глицерин

     анестезин не растворяется в глицерине.

     Рекомендуется: часть глицерина заменит этанолом, в котором растворить анестезин.

     г) фенол жидкий

     Масло персиковое

     Если  использовать фенол жидкий, то это  может привести к сильнейшему  ожогу, вследствие образования эмульсии вода в масле, причем капли воды будут содержать сильно концентрированный фенол.

     Рекомендуется: замена жидкого фенола кристаллическим, так как кристаллический фенол  растворяется в маслах.

     Вместе  с этим последние успехи технологии лекарственных средств, особенно в области приготовления суспензий, солюбилизации, использование большого ассортимента вспомогательных веществ, позволяет во многих случаях сделать подобные прописи рациональными и отпустить их пациенту.

     Пример:

Rp.:    Sol. Acidi borici 2% 50 ml

     Spiritus camphorati 10 ml

     Misce. Da. Signa. Смазывать пораженные участки кожи

После смешения двух жидкостей образуется примерно 10 % спирт, в котором камфора очень плохо растворяется и выпадает в осадок. С согласия врача необходимо камфорный спирт отпустить отдельно.

Rp.: Chinini hydrochloridi 3,0

     Ammonii chloridi 10,0

     Aquae purificatae 150 ml

     Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день

От добавления к раствору хинина гидрохлорида аммония  хлорида растворимость хинина гидрохлорида значительно понижается и он выпадает в осадок. С согласия врача аммония хлорид следует отпустить отдельно.

Rp.: Ichthyoli 10,0

     Acidi salicylici 2,0

     Spiritus аethylici 40 ml

     Misce. Da. Signa. Смазывать пораженный участок кожи

Спустя  некоторое время после приготовления  лекарства по приведенной прописи наблюдается выделение осадка, прилипающего к стенкам флакона. Это объясняется тем, что ихтиол плохо растворим в спирте. Образование осадка можно избежать, если в качестве растворителя взять по согласованию с врачом смесь равных объемов

спирта и эфира, в которой ихтиол растворяется полностью. 
 

     Несмешиваемость ингредиентов

     Несмешиваемость ингредиентов могут быть причиной несовместимости  веществ, разнородных по консистенции, агрегатному состоянию, при сочетании  гидрофобных веществ, например жирных масел, жидкого парафина, дегтя с водными растворами, этанолом, глицерином и др. жидкостями. 

     Данные  о взаимной смешиваемости некоторых  жидких сред представлены в таблице.

     С – смешив.; Н – не смешив.; ' числа показывают количество частей растворителя (эфира), необходимых для растворения части указанной жидкости (воды); Парафин жидкий смешивается во всех соотношениях с растительными маслами, кроме касторового. 

     Коагуляция  коллоидных смесей

     Коагуляция – слипание частиц в дисперсных системах с образованием более или менее крупных агрегатов. Различают 2 стадии:

     1 – скрытая - потеря системой  агрегативной устойчивости и  слипание частиц;

     2 – явная – агрегаты частиц  выпадают в осадок или всплывают.  Коагуляция может происходить самопроизвольно (старение), но чаще всего она вызывается внешними факторами. Ей препятствует электрический заряд частиц, сольватация их поверхности, структурно-механический барьер, образуемый выпадением ПАВ.

     Чаще  всего коагуляцию коллоидных систем и эмульсий вызывают электролиты, причем, особенно активно действуют щелочнореагирующие вещества. Расслоение эмульсий происходит в тех случаях, когда эмульсия приготовлена плохо, с крупными каплями масла. В этом случае наблюдается коагуляция защитного коллоида-эмульгатора, а капельки масла так и остаются внутри него. Внешне этот процесс напоминает створаживание молока. Еще более сильными коагулирующими агентами являются соединения тяжелых металлов. В качестве коагулянтов могут выступать также дегидратирующие средства, такие как спирт и различные сиропы.

     Многие  галеновые препараты являются комбинированными дисперсными системами. При нарушении  последовательности изготовления сложных  микстур экстрактивные вещества могут коагулировать. Коагуляция коллоидных систем происходит под влияние концентрированных растворов электролитов, этанола и др. водоотнимающих веществ. Растворы колларгола, протаргола и ихтиола часто несовместимы с солями минеральных кислот, солями алкалоидов или синтетических оснований.

     Примеры:

Rp.: Sol. Natrii chloridi 3% 100 ml

     Ichthyoli 5,0

     Misce. Da. Signa. Для тампонов

Ихтиол, растворяясь в воде, образует коллоидный раствор. Под влиянием электролита — натрия хлорида происходит сначала скрытая коагуляция, которая через некоторое время переходит в явную. Лекарственный препарат приобретает неоднородный вид (прилипает к стеклу) и отпуску не подлежит. Более активно воздействуют на ихтиол щелочнореагирующие соли натрия. В таком случае происходит явная коагуляция. Еще более коагулирующее действие оказывают соединения тяжелых металлов. 
 
 
 

Rp.: Aluminis 0,06

     Novocaini 0,2

     Collargoli 0,1

     Aquae purificatae 10 ml

     Misce. Da. Signa. По 3 капли в левый глаз

При добавлении к коллоидному раствору колларгола квасцов и новокаина быстро происходит явная коагуляция. Образуется почти черный осадок. Лекарственный препарат отпуску не подлежит.

Rp.: Sol. Collargoli 3% 10 ml

     Dimedroli 0,1

     Misce. Da. Signa. Капли в нос

Коагуляция  колларгола происходит быстро и энергично. Осадок образуется грубодисперсный, и размер частиц увеличивается при стоянии. Отмеривать лекарственный препарат каплями затруднительно, поэтому его больному не отпускают. Под влиянием соединений тяжелых металлов коагулируют и растворы протаргола. 

     Отсыревание и расплавление сложных  порошков

     Отсыревание и потеря сыпучести сложных порошков обусловлены двумя основными причинами:

     1) гигроскопичность смеси веществ обычно больше гигроскопичности составляющих ее ингредиентов;

     2) выделение воды в результате химической реакции.

     Первый  вид несовместимости наблюдается  в тех случаях, когда давление водяных паров смеси порошковидных  веществ становится меньше давления водяных паров окружающей среды. В результате этого смесь начинает притягивать влагу из воздуха. причем смесь становится более гигроскопичной, чем каждый её компонент в отдельности. На отсыревание сложных порошков оказывают влияние следующие факторы: влажность исходных инградиентов, характер их смешения, относительная влажность воздуха в помещении и упаковочный материал. Наиболее существенное влияние оказывает относительная влажность воздуха в помещении. Большинство отсыревающих смесей теряют сыпучесть и увлажняются при относительной влажности воздуха 50-60% и выше.

     Примеры:

     1) Димедрол

     Натрия  гидрокарбонат

     Глюкоза

     если  в затертой глюкозой ступке растереть  димедрол, натрия гидрокарбонат и  глюкозу, то масса увлажнится через 10-15 минут.

     Рекомендуется: димедрол растереть с глюкозой, а затем осторожно смешать с натрия гидрокарбонатом. В этом случае порошки сохраняют сыпучесть в течение 3-4 суток.

     Могут отсыревать многие сложные порошки, в состав которого входит эуфиллин (двойная соль теофиллина с этилендиамином). Он гигроскопичен и при сочетании с веществами, имеющими кислый характер, вступает с ними во взаимодействие. Смеси при этом расплываются и часто желтеют. Эуфиллин несовместим с кислотой аскорбиновой, солями слабых оснований и сильных кислот – димедролом, дибазолом, спазмолитином и др.

     Для предотвращения отсыревания порошков с эуфиллином предложено добавлять  в них 3-5% аэросила. Защитное действие аэросила обусловлено механическим препятствием взаимодействию реагирующих  частиц и поглощение аэросилом влаги, образующейся в процессе взаимодействия компонентов смеси.

     Примеры:

Rp.: Coffeini-natrii benzoatis 0,05

     Hexamethylentetramini 0,3

     Natrii salicylatis 0,5

     Misce, fiat pulvis

     Da tales doses № 10

     Signa. По 1 порошку 3 раза в день

Порошки, приготовленные по этой прописи из сухих компонентов, отсыревают только на другой день. Если же в пропись ввести гексаметилентетрамин с влажностью 3—5 %, то смесь теряет сыпучесть уже в ступке.

Rp.: Dimedroli 0,05

     Natrii hydrocarbonatis 0,25

     Glucosi 0,2

     Misce, fiat pulvis

     Da tales doses № 12

     Signa. По 1 порошку 2 раза в день

Если  в затертой глюкозой ступке растереть  димедрол, натрия гидрокарбонат и глюкозу, то масса увлажнится через 10—15 минут. Так как основной компонент, вызывающий отсыревание, натрия гидрокарбонат, то рационально димедрол растереть с глюкозой, а затем осторожно смешать с натрия гидрокарбонатом. В этом случае порошки сохраняют сыпучесть в течение 3—4 суток.

Rp.: Phenobarbitali 0,025

     Dibazoli 0,02

     Euphyllini 0,15

     Rutini 0,02

     Acidi ascorbinici 0,2

     Misce, fiat pulvis

     Da tales doses № 12

     Signa. По 1 порошку 3 раза в день

Сразу после приготовления порошки  отсыревают, образуя липкую массу. Если с согласия врача заменить эуфиллин на эквивалентное количество теофиллина (0,12 г), порошки не отсыревают в течение 10 дней даже при относительной влажности 75—80%. 
 
 
 
 
 
 
 

     Адсорбция лекарственных веществ

     Адсорбция – концентрировать вещества из объема фаз на поверхности раздела между ними (например, газ → раствор) на поверхности твердого тела (адсорбента). Адсорбция применяется в фармацевтической технологии для очистки воды, вазелина, глюкозы, извлечений из растительного сырья. Адсорбция может быть физической или химической (хемосорбция). При физической адсорбции молекулы адсорбирующегося вещества сохраняют свою индивидуальность, при хемосорбции они образуют поверхностное химическое соединение с адсорбентом. Обычно наиболее активно адсорбируются поверхносто-активные вещества. Группы –ОН, -NO₂, -COOH, -NH₂, -COH, -Cl, Br, а также двойные и тройные связи увеличивают поверхностную активность веществ, в связи с чем, зная состав, можно иметь некоторое представление о степени адсорбции того или иного вещества.

     Явления адсорбции чаще всего происходят в порошках, суспензиях, реже в других ЛФ. Причем, адсорбентами могут быть, как правило, высокодисперсные вещества, не растворимые и не всасывающиеся в желудочно-кишечном тракте.

     Адсорбционными  свойствами обладает активированный уголь, бентонит, глина белая, кальция карбонат, алюминия гидроксид, тальк, крахмал.

     Примеры:

Rp.: Extracti Belladonnae 0,015

     Papaverini hydrochloridi 0,03

     Carbonis activati 0,5

     Misce, fiat pulvis

     Da tales doses № 6

     Signa. По 1 порошку 3 раза в день

Активированный уголь почти полностью адсорбирует папаверина гидрохлорид и алкалоиды из экстракта красавки. Следует отпустить (по согласованию с врачом) активированный уголь отдельно (в таблетках), а в качестве формообразующего компонента ввести в пропись другое вещество, например сахар. Необходимо также учитывать возможную адсорбцию алкалоидов углем в организме больного. Поэтому прием порошков, отпущенных раздельно, должен быть разграничен по времени (сначала принимают папаверин с экстрактом красавки, а через некоторое время — после их всасывания — активированный уголь). В лекарственных препаратах, содержащих глину белую, может происходить не только физическая адсорбция, но и химическая.

Rp.: Morphini hydrochloridi

Extracti Belladonnae a—a 0,01

     Boli albae 0,5

     Misce, fiat pulvis

     Da tales doses № 6

     Signa. По 1 порошку 3 раза в день

Глина белая адсорбирует как морфина  гидрохлорид, так и алкалоиды из экстракта красавки, которые на ее поверхности разрушаются по месту эфирной связи и теряют активность. Пропись нерациональна. Если лекарственный препарат предназначен больному диабетом, то нежелательно в качестве формообразующего вещества вводить сахар. Лучше для этих целей использовать кальция карбонат или натрия

гидрокарбонат, но не глину белую. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

     1.2 Химическая несовместимость.

     Химические  несовместимости — это такие несовместимости, которые сопровождаются непредвиденными химическими реакциями одновременно прописанных лекарственных средств. В основе этого вида несовместимостей лежат различной интенсивности химические реакции, в результате которых образуются вещества неактивные или малоактивные, а часто и ядовитые. Характер взаимодействия между лекарственными веществами может быть самым различным и зависит от физико-химических свойств веществ, вида лекарственной формы, рН дисперсионной среды и ее способности реагировать с лекарственными веществами или способствовать реакции взаимодействия.

     Химические  несовместимости могут быть обусловлены самыми разнообразными реакциями, скорость протекания которых зависит особенно от вида лекарственной формы и температурного режима. Наибольшую сложность вызывает приготовление многокомпонентных инъекционных растворов и глазных капель, требующих тепловой стерилизации, что ускоряет медленно протекающие реакции в сотни раз и нередко делает совместимые при комнатной температуре сочетания несовместимыми.

     Классифицировать  химические несовместимости можно  двояко:

     - по визуальным признакам протекающих реакций: образование осадка; изменение цвета, запаха и выделение газов, изменения, протекающие без видимых внешних проявлений;

     - по типу химической реакции: окислительно-восстановительные, обмена, гидролиза, вытеснения, нейтрализации.