Химия алкалоидов

1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЯ АЛКАЛОИД

   Под алкалоидами мы понимаем особую группу азотистых органических соединений основного характера, имеющих обычно довольно сложный состав, встречающихся в готовом виде в растительных (или реже-в животных) организмах и часто обладающих сильным фармакологическим действием.

   В начале прошлого столетия (1806), когда были открыты первые растительные основания, алкалоидами называли вообще все органические вещества, имеющие основной характер. После открытия синтетических органических оснований (1848) под алкалоидами стали подразумевать только те основные вещества, которые были выделены из растительного организма. В настоящее время выделение алкалоидов в отдельную группу весьма целесообразно уже по одному тому, что строение большинства из них еще неизвестно и невозможно поэтому включить их в общую систему органических соединений.

   Наиболее  характерным для алкалоидов считается факт их нахождения в готовом виде в растительном организме, продуктом жизнедеятельности которого они являются.

   Поэтому неправильно говорить (как это делают некоторые авторы) о «синтетических» или «искусственных» алкалоидах, так как в этом случае под понятие «алкалоиды» подошли бы все органические основания.

   Интерес к изучению алкалоидов и к установлению их химического строения вызывается в первую очередь тем, что многие из них представляют собой ценнейшие лекарственные вещества; для некоторых из них до сих пор не существует синтетических заменителей (стрихнин и др.). Выяснение строения какого-либо алкалоида, являющегося носителем известных фармакологических свойств, часто позволяет нам предпринять на этой основе ряд синтетических работ, стремящихся получить новые, еще более ценные лекарственные вещества. Так, например, бесчисленные синтетические работы по получению анестезирующих (обезболивающих) веществ имели исходным пунктом строение алкалоида кокаина. С чисто химической точки зрения изучение алкалоидов весьма важно, так как оно часто приводит к открытию новых атомных группировок, которые потом становятся объектом синтетической обработки. Напомним, например, что такое важное соединение, как хинолин, было открыто (1842) при распаде молекулы алкалоида цинхонина.

   Наконец, с точки зрения фитохимии, изучение алкалоидов тоже представляется крайне интересным, так как до сих пор окончательно не выяснены ни химизм их образования в растении, ни их связь с прочими веществами этого организма, ни, наконец, та роль, которую они играют в его жизни, а для решения этих вопросов необходимо в первую очередь знание их химического  строения.

   Все эти соображения оправдывают  необходимость выделения алкалоидов в отдельную группу, которая в настоящее время разрослась в крупную главу органической химии [1] . 

2. ИСТОРИЧЕСКАЯ  СПРАВКА.

   Начало  химии алкалоидов обычно относят  к 1803, когда Л.-Ш.Деронь выделил из опиума , высохшего на воздухе млечного сока снотворного (опийного) мака Papaver somniferum – смесь алкалоидов, которую он назвал наркотином. Затем в 1805 Ф.Сертюрнер сообщил о выделении морфина из опиума. Он приготовил несколько солей морфина и показал, что именно морфином обусловливается физиологическое действие опиума. Позднее (1810) Б.Гомес обработал спиртовый экстракт коры хинного дерева щелочью и получил кристаллический продукт, который назвал «цинхонино». П.Пельтье и Ж.Кавенту на фармацевтическом факультете Сорбонны (1820) выделили из «цинхонино» два алкалоида, названные хинином и цинхонином. Позднее исследователи получили более двух десятков оснований из экстрактов коры хинного дерева и растений рода ремиджия (Remijia) сем. мареновых. Между 1820 и 1850 было выделено и описано большое число алкалоидов новых разнообразных типов. Среди них аконитин из растений рода аконит (Aconitum, борец) – одно из наиболее токсичных веществ растительного происхождения; атропин – оптически неактивная форма гиосциамина и мощное мидриатическое средство (даже 4*10^-6г вызывают расширение зрачка); колхицин – алкалоид безвременника осеннего, применяемый при лечении подагры; кониин представляет особый исторический интерес, поскольку именно он стал орудием казни Сократа в 399 до н.э., когда великий философ был вынужден выпить чашу с настоем болиголова (Conium maculatum); кодеин – близкий к морфину алкалоид, являющийся ценным обезболивающим и противокашлевым средством; пиперин – алкалоид черного перца (Piper nigrum); берберин – алкалоид из корней барбариса обыкновенного (Berberis vulgaris); стрихнин – очень ядовитый алкалоид, содержащийся в семенах чилибухи (Strychnos nux-vomica) и используемый при некоторых сердечных болезнях и для истребления грызунов; эметин содержится в корне ипекакуаны (Cephaelis ipecacuanha, рвотный корень) – рвотное и противопротозойное средство, применяется для лечения амебной дизентерии; кокаин содержится в листьях тропических растений рода Erythroxylum, главным образом в коке (E. coca), используется в медицине как местноанестезирующее средство[2,3]:

     хинин      морфин кодеин           кокаин стрихнин          конин 
 

3. КЛАССИФИКАЦИЯ

   По  сравнению с большинством других классов природных соединений класс  алкалоидов отличается большим структурным  многообразием. Единой классификации алкалоидов не существует.

   Исторически первые классификации алкалоидов объединяли алкалоиды в группы по признаку происхождения  из общего природного источника, например, из растений одного рода. Это было оправдано  недостаточностью знаний о химическом строении алкалоидов. В настоящее  время такая классификация считается во многом устаревшей.

   Более современные классификации используют объединение алкалоидов в классы по признаку сходства строений углеродного  скелета (индольные, изохинолиновые, пиридиновые  алкалоиды и т. п.) или по биогенетическим  прекурсорам (орнитин, лизин, тирозин, триптофан и т. п.)[4] Однако при  использовании таких схем также  приходится идти на компромиссы в пограничных случаях: так, никотин содержит как пиридиновое ядро, происходящее от никотиновой кислоты, так и пирролидиновое ядро от орнитина, и поэтому может быть отнесён к обоим классам.

   Алкалоиды часто делят на следующие большие группы:

   1. Алкалоиды с атомом азота в гетероцикле, биогенетическими прекурсорами которых являются аминокислоты. Также называются истинными алкалоидами. Примерами истинных алкалоидов являются атропин, никотин, морфин. К этой группе также относят некоторые алкалоиды, содержащие кроме азотистых гетероциклов терпеноидные фрагменты (как эвонин) или имеющие пептидную структуру (как эрготамин). Пиперидиновые алкалоиды кониин и коницеин также часто относят к этой группе, но их прекурсоры не являются аминокислотами.

   2.Алкалоиды с атомом азота в боковой цепи, биогенетическими прекурсорами которых являются аминокислоты. Также называются протоалкалоидами. Примерами являются мескалин, адреналин и эфедрин.

   3.Полиаминные алкалоиды (производные путресцина, спермидина и спермина).

   4.Пептидные (циклопептидные) алкалоиды.

   5.Псевдоалкалоиды — соединения, похожие на алкалоиды, биогенетическими предшественниками которых не являются аминокислоты. К этой группе относятся, в первую очередь, терпеноидные и стероидные алкалоиды. Пуриновые алкалоиды, такие как кофеин, теобромин и теофиллин, также иногда относят к псевдоалкалоидам в связи со спецификой их биосинтеза. Некоторые авторы относят к псевдоалкалоидам также такие соединения, как эфедрин и катинон, которые, хотя и происходят от аминокислоты фенилаланина, но атом азота приобретают не от неё, а в результате реакции трансаминации.

   Некоторые соединения, относимые по аналогии к тому или иному структурному классу, не имеют соответствующего элемента углеродного скелета. Так, галантамин и гомоапорфины не содержат изохинолинового ядра, но обычно относятся к изохинолиновым алкалоидам.

   Основные  классы мономерных алкалоидов перечислены в следующей таблице[5]:

4. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ

     Алкалоиды часто встречаются  в виде солей растительных  кислот. Одни из них присутствуют  в растениях в соединениях  с сахарами (например, соланин в  картофеле Solanum tuberosum и томатах  Lycopersicon esculentum), другие – в форме  амидов (например, пиперин из черного  перца) или сложных эфиров (кокаин  из листьев Erythroxylum coca), а третьи  сохраняются в твердом состоянии  в омертвевших тканях, таких, как  клетки коры. Алкалоиды обычно  неравномерно распределены по  разным частям растения. Обычно  в алкалоидосодержащем растении  встречается сразу несколько  алкалоидов, иногда до 50.

   Распространение алкалоидов обычно ограничено определенными  семействами и родами растительного  царства; редки случаи, когда все  или бóльшая часть членов более  крупных таксономических групп  содержит алкалоиды. Хотя около 40% семейств растений включает хотя бы один алкалоидоносный  вид, алкалоиды были обнаружены лишь в 9% из более чем 10000 родов. Среди  покрытосеменных они в изобилии встречаются в некоторых двудольных, особенно в семействах Apocynaceae (квебрахо, кора перейры, кендырь); Compositae (крестовник, амброзия); Berberidaceae (европейский барбарис); Leguminosae (ракитник, утесник, люпин); Lauraceae (розовое дерево); Loganiaceae (американский жасмин, виды Strychnos); Menispermaceae (луносемянник); Papaveraceae (мак, чистотел); Ranunculaceae (аконит, дельфиниум); Rubiaceae (хинная кора, ипекакуана); Rutaceae (цитрус, пилокарпус), Solanaceae (табак, томат, картофель, красавка, белена, дурман). Алкалоиды редко находят в тайнобрачных (споровых), голосеменных и однодольных растениях. Однако среди последних Amaryllidaceae (амарилис, нарцисс) и Liliaceae (безвременник, чемерица) являются важными алкалоидоносными семействами. Семейство маковых (Papaveraceae) необычно в том отношении, что все его виды содержат алкалоиды.    

     Большинство растительных семейств занимают промежуточную позицию, когда не все, но часть видов какого-либо рода или близкие роды содержат алкалоиды. Так, виды родов Aconitum и Delphinium в семействе лютиковых (Ranunculaceae) содержат алкалоиды, тогда как бóльшая часть других родов того же семейства (Anemone, Ranunculus, Trollius) алкалоидов не содержат. Обычно данный род или близкие роды содержат одни и те же или структурно родственные алкалоиды; например, семь различных родов семейства паслёновых (Solanaceae) содержат гиосциамин. Простые алкалоиды часто встречаются в многочисленных и ботанически не родственных растениях, тогда как распространение более сложных алкалоидов (таких, как колхицин и хинин) обычно ограничено одним видом или родом растений, для которых содержание такого алкалоида служит отличительным признаком[6]. 

5. ВЫДЕЛЕНИЕ АЛКАЛОИДОВ ИЗ РАСТЕНИЙ

   Cодержание алкалоидов в растении обычно очень невелико, и перед химиком стоит, таким образом, задача отделить эти вещества от «балластного» материала, составляющего главную массу растительного сырья. В редких случаях, когда имеем дело с легко летучими алкалоидами, их выделение может быть реализовано путем отгонки с водяным паром; так как обычно алкалоиды находятся в растении в виде солей различных кислот, то необходимо сначала освободить их путем смачивания измельченного растения раствором щелочи. В громадном большинстве случаев для извлечения алкалоидов приходится прибегать к экстракции при помощи подходящих растворителей. Можно разделить методики выделения на две главные группы: экстракция в виде солей и экстракция в виде свободных оснований. В первом случае растительное сырье обрабатывается подходящим растворителем, к которому прибавляется небольшое количество какой-либо кислоты (уксусной, соляной, винной, лимонной и др.). Экстракция ведется обычно в конических экстракционных аппаратах, называемых перколяторами, в которые загружается мелко размолотое сырье и заливается растворитель. После настаивания в течение нескольких часов раствор медленно выпускают через кран, имеющийся в нижней части перколятора, а сырье снова заливают свежим растворителем и продолжают так до полного извлечения, т. е. до того момента, когда в пробе жидкости, стекающей из перколятора, при помощи подходящих качественных реакций не удается больше открыть присутствия алкалоида. Еще более совершенной является непрерывная перколяция; при этом способе, по мере того как из крана перколятора медленно сливается раствор, в верхнюю его часть автоматически добавляется такое же количество свежего растворителя. Если аппаратура это позволяет, то еще лучше вести экстракцию в нескольких нерколяторах по принципу противотока: раствор, вытекающий из первого перколятора поступает на свежее сырье, находящееся во втором перколяторе, из второго обогащенный раствор   поступает на свежее сырье — в третьем перколяторе и т. д. Этим путем удается получить более концентрированные растворы алкалоида и обойтись с меньшим количеством растворителя. На производстве устанавливаются обычно такие «экстракционные батареи», состоящие из 5—10 перколяторов.

   Соли  алкалоидов обычно растворимы в воде и в спиртах (метиловом и этиловом) и нерастворимы в эфире и углеводородах. Поэтому при извлечении алкалоидов в виде солей в качестве растворителя обычно применяется вода или спирт. Хотя экстракция алкалоидов в виде солей идет в большинстве случаев легко и быстро, однако этот способ имеет тот недостаток, что спирт, а особенно вода, извлекает из растений наряду с алкалоидами большое количество так называемых «экстрактивных веществ» (белки, смолы, дубители, слизи и др.), присутствие которых часто сильно затрудняет обработку таких растворов[1].

1. Экстракция алкалоидов в виде свободных оснований

   При этом методе необходимо предварительно выделить алкалоиды, находящиеся в  растении в виде солей, что достигается  обработкой щелочью. Иногда для этого слегка влажный порошок растительного сырья тщательно смешивают с сухим основанием (окись магния или известь), а затем подвергают экстракции. В других случаях растение смачивают и тщательно растирают с раствором щелочи (аммиак, сода, едкий натр) и затем подвергают экстракции в перколяторе. Так как свободные алкалоиды растворимы не только в воде и спирте, но и в большом числе органических растворителей, то выбор подходящего растворителя в этом случае гораздо богаче. Чаще всего для этой цели применяют бензол, дихлорэтан (а за границей и трихлорэтилен), реже пользуются эфиром, хлороформом, четыреххлористым углеродом, петролейным эфиром и керосином. Каждый из этих растворителей имеет свои недостатки и свои преимущества. В производстве, где экономические факторы имеют особо важное значение, выбор растворителя часто диктуется его ценой и доступностью. Сама экстракция ведется путем перколирования совершенно так же, как в случае экстракции в кислой среде.

   Выбор подходящей щелочи является очень важным моментом, так как, с одной стороны, многие алкалоиды очень чувствительны  к действию сильных щелочей и могут при этом подвергаться нежелательным изменениям, а с другой стороны, могут встретиться случаи, когда алкалоид представляет собой настолько сильное основание, что для его выделения из солей недостаточно слабых оснований вроде аммиака[1]. 

6. БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ

   Значение  алкалоидов для живых организмов, их синтезирующих, до сих пор изучено недостаточно. Первоначально предполагалось, что алкалоиды являются конечными продуктами метаболизма азота у растений, как мочевина у млекопитающих. Позднее было показано, что во многих растениях содержание алкалоидов может как увеличиваться, так и уменьшаться с течением времени; таким образом, эта гипотеза была опровергнута[7].

   Большинство известных функций алкалоидов относятся  к защите растений от внешних воздействий. Так, например, апорфиновый алкалоид лириоденин, вырабатываемый лириодендроном тюльпановым, защищает растение от паразитических грибов. Кроме того, содержание алкалоидов в растении препятствует их поеданию насекомыми и растительноядными  хордовыми, хотя животные, в свою очередь, выработали способы противодействия токсичному действию алкалоидов; некоторые из них даже используют алкалоиды в собственном метаболизме.

   Алкалоиды имеют и эндогенное значение. Такие  вещества, как серотонин, дофамин  и гистамин, иногда также относимые  к алкалоидам, являются важными нейромедиаторами у животных. Известна также роль алкалоидов в регулировке роста  растений[8].

   6.1 Применение в медицине

   Медицинское применение растений-алкалоидоносов имеет  давнюю историю. В XIX веке, когда первые алкалоиды были получены в чистом виде, они сразу нашли своё применение в клинической практике в качестве лекарственного средства. Многие алкалоиды до сих пор применяются в медицине (чаще в виде солей), например[6]:

   Многие  синтетические и полусинтетические  препараты являются структурными модификациями  алкалоидов, разработанными с целью  усилить или изменить основное действие препарата и ослабить нежелательные  побочные эффекты. Так, например, налоксон, антагонист опиоидных рецепторов, является производным содержащегося в опиуме алкалоида тебаина:

    Тебаин  Налоксон

   6.2 Применение в сельском хозяйстве

   До  разработки широкой гаммы относительно малотоксичных синтетических пестицидов некоторые алкалоиды достаточно широко применялись в качестве инсектицидов (соли никотина и анабазина). Их применение было ограничено высокой токсичностью для людей[9].

   6.3 Психостимулирующее и наркотическое использование

   Многие  алкалоиды являются психоактивными веществами. Препараты растений, содержащих алкалоиды, их экстракты, а позже  и чистые препараты алкалоидов использовались в качестве стимулирующего и/или  наркотического средства. Кокаин и  катинон являются стимуляторами  центральной нервной системы. Мескалин и многие индольные алкалоиды (такие  как псилоцибин, диметилтриптамин, ибогаин) обладают галлюциногенным  эффектом. Морфин и кодеин — сильные наркотические обезболивающие.

   Кроме того, существуют алкалоиды, не обладающие сильным психоактивным действием, но являющиеся прекурсорами для полусинтетических  психоактивных веществ. Например, из эфедрина и псевдоэфедрина синтезируются меткатинон (эфедрон) и метамфетамин[10]. 

7.  ВАЖНЕЙШИЕ АЛКАЛОИДЫ[11]

   Атропин – оптически неактивная форма гиосциамина, широко применяется в медицине как эффективный антидот при отравлениях антихолинэстеразными веществами, такими, как физостигмин и фосфорорганические инсектициды. Он эффективно снимает спазмы бронхов, расширяет зрачок и т.д. Токсические дозы вызывают нарушение зрения, подавление слюноотделения, расширение сосудов, гиперпирексию (повышение температуры), возбуждение и состояние делирия (помрачения сознания).

   Винбластин  и винкристин. Барвинок (Catharanthus roseus, ранее известный как Vinca rosea) содержит множество сложных алкалоидов, среди которых мощные противораковые средства винбластин и винкристин. Поскольку концентрация активных алкалоидов в барвинке ничтожна, для их промышленного получения необходимы огромные количества растительного сырья. Так, для выделения 1 г винкристина нужно переработать 500 кг корней. Винбластин применяется для лечения различных форм рака и особенно эффективен при болезни Ходжкина (лимфогранулематоз) и хорионкарциноме. Винкристином лечат острую лейкемию, а в комбинации с другими препаратами – лимфогранулематоз.

   Кодеин – самый распространенный опийный алкалоид. Его можно выделить из опиума (от 0,2 до 0,7%), приготовить метилированием морфина или восстановлением и деметилированием тебаина. Кодеин – наркотический анальгетик и противокашлевое средство. Он менее токсичен и в меньшей степени вызывает привыкание, чем морфин.

   Колхицин  выделен из клубнелуковиц и семян различных видов Colchicum, обычно Colchicum autumnale (безвременник осенний). Это нейтральный алкалоид, используемый для лечения подагры и для получения клеток растений с удвоенным набором хромосом.

   Кокаин  получают из листьев коки (Erythroxylum coca) или синтезируют из экгонина, выделяемого из растительного сырья. Это мощный местный анестетик, он входит в микстуру Бромптона, которая используется для смягчения жестоких болей, сопровождающих последнюю стадию рака. Его стимулирующее действие на ЦНС уменьшает седативный эффект и ослабление дыхания от применения морфина или метадона, используемых в качестве наркотических анальгетиков в составе микстуры Бромптона. Привыкание к кокаину наступает очень быстро. Он включен в список веществ, подлежащих особо тщательному контролю.

   Кофеин содержится в кофе, чае, какао, коле и матé (парагвайский чай). В составе многих напитков его потребляют миллионы людей во всем мире. Кофеин обычно извлекают из чая, чайной пыли, чайных отходов или выделяют возгонкой при поджаривании кофе. Его также можно синтезировать из теобромина. Кофеин оказывает возбуждающее действие на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы, используется для стимуляции сердечной деятельности, дыхания и как противоядие при отравлении морфином и барбитуратами. Он входит в состав продуктов с торговыми названиями эмпирин, фиоринол, кафергот, виграин.

   Лобелин содержится в лобелии (Lobelia inflata) и обладает действием, сходным с действием никотина. По этой причине его вводят в состав таблеток, облегчающих отвыкание от курения. В малых дозах способен возбуждать дыхание, в связи с чем его применяют в случаях удушения, отравления газами, т.е. когда нужно стимулировать дыхание. Большие дозы, наоборот, парализуют дыхание.

   Мескалин содержится в лофофоре Уильямса (Lophophora williamsii, мексиканское название – пейот или мескаль) сем. кактусовых и является галлюциногеном. Пейот издавна использовался в обрядах мексиканских и американских индейцев. Поедание пейота вызывает расширение зрачка, сопровождаемое необычным и причудливым восприятием цвета. Мигающие огни и изменчивые образы характеризуют начальную стадию видений. Затем цвета блекнут, человек становится вялым и засыпает. Мескалин проявляет то же действие, что и необработанный растительный материал.