Хинолин и его производные

Введение 

   Органическая  химия изучает соединения углерода — углеводороды и их производные, в состав которых могут входить почти все элементы периодической системы.  

    Выделение органической химии в самостоятельную научную дисциплину обусловлено большим числом и многообразием соединений углерода, наличием специфических свойств, отличающих их от соединений других элементов, и, наконец, их исключительным значением в жизни человека. В настоящее время известно более 4,5 миллионов органических соединений, в то время как соединений неорганических всего около 700 тыс. (1). Превращения органических соединений управляются общими законами химии, а также специфическими закономерностями, характерными только для органических соединений. Органические соединения обычно менее стойки, чем неорганичес-кие, легче окисляются (горят), подавляющее большинство из них имеет только ковалентные связи между атомами. Особое положение органической химии в системе наук обусловлено еще и тем, что она изучает более высоко организованную материю, чем неорганическая химия, и тесно связана с биологией: органические вещества появились на Земле позже неорганических, они являются носителями жизнедеятельности животных и растительных организмов (2).

     Но не только этим определяется исключительное значение органической химии. Органические соединения составляют основу многих отраслей хими-ческой промышленности (пластических масс, синтетического каучука и резины, моторного топлива и смазочных материалов, растворителей, лаков и пигментов, красителей для волокна, медикаментов, взрывчатых веществ, текстильных, кожевенных и пищевых материалов и т. д.) и широко исполь-зуются в производстве.    

  Современный период развития органической химии характеризуется в области теории все большим проникновением методов квантовой механики в органическую химию. С их помощью химики пытаются решить вопрос о причинах того или иного проявления взаимного влияния атомов в молекулах. В области развития органического синтеза современный период характеризуется исключительными успехами в получении природных веществ, участвующих в жизнедеятельности растений и животных. Синтезированы хлорофилл, гемин и многие гормоны, витамины, алкалоиды и антибиотики. Успешно решается величайшая проблема огромного философского значения — проблема синтеза белка. В последние годы расшифровано строение молекул ряда белков и уже синтезированы простейшие белковые вещества. Выявлена роль нуклеиновых кислот в синтезе белка, в хранении и передаче наследственной информации. Осуществлен синтез гена. В промышленности наблюдается исключительный прогресс в производстве необходимых для развития техники новых материалов, природных веществ и их заменителей, в использовании прогрессивных катали-тических методов, сверхвысоких давлений, в разработке методов очистки органических веществ (4).  

  Широко внедряются физические методы определения строения органичес-ких веществ: инфракрасная спектроскопия, электронография, ядерный и электронный парамагнитный резонанс, масс-спектроскопия и др. Задача разделения и идентификации органических веществ решается в современных лабораториях с помощью хроматографа в течение нескольких часов. Многие вопросы строения органических веществ, на решение которых раньше надо было затратить несколько месяцев, а иногда и лет, решаются с применением физических методов в несколько минут или часов (5). 
 
 
 
 
 
 

 1 Хинолин

     Хинолин  - гетероциклическое соединение, в котором бензольное кольцо аннелировано с пиридином через атомы углерода: формула 1 

                                                                         (1)

     Применяют как растворитель для серы, фосфора и др., для синтеза органических красителей. (6)

    Соединение первоначально было выделено из каменноугольной смолы. Хинолин по свойствам подобен пиридину: проявляет основный характер, при действии алкилгалогенидов образует четвертичные хинолиниевые соли. При восстановлении хинолина получают тетрагидрохинолин, т. е. гидрируется пиридиновое кольцо. (6)                     

1.1 Методы синтеза хинолина 

     Большинство синтезов, ведущих к образованию хинолиновой циклической системы, состоит в замыкании пиридинового цикла по одному из четырёх возможных путей: формула 2-5  

    (2-5)

Рассмотрим образование связи по типу I

Синтез Дебнера-Миллера представляет собой наиболее общий метод из методов типа I.

     В синтезе Дёбнера-Миллера используют α,β-ненасыщенные альдегиды и кетоны. Это существенно расширяет возможности метода при синтезе различных производных хинолина, содержащих заместители в пиридиновом кольце. В качестве конденсирующего агента используется НС1 и ZnCl2 (8). В этом варианте синтеза также необходима стадия окисления дигидрохинолина (дегидрирование происходит за счет переноса водорода к основанию Шиффа, присутствующему в реакционной среде).

     Было показано, что эта реакция применима почти для всех ароматических аминов. В качестве альдегида может быть взят любой α,β-ненасыщенные альдегид, подобный кротоновому или коричному. Общее течение реакции изображается схемой 1 

                               (1)

     Применение метода Дёбнера-Миллера в случае смеси альдегидов, очевидно, ограничено реакциями конденсации, протекающими преимущественно в одном направлении. Таким образом, большинство синтезов, в которых применяется смесь альдегидов, осуществлено с ароматическими и жирными альдегидами. В этом случае преобладает одно направление конденсации. В качестве примера можно привести конденсацию с участием уксусного альдегида и м-нитробензальдегида: схема 2 

        (2) 

     Синтез Скраупа - конденсация ариламинов с α,β-непредельными карбониль-ными соединениями.

     Этот синтез подбно синтезу Дёбнера-Миллера протекает через стадию образования дигидрохинолинового производного. Различие методов состоит в применении разных реагентов, при помощи которых завершается дигидри-рование промежуточного продукта, дигидрохинолина, в хинолин. В методе Дёбнера-Миллера таким реагентом является образующееся из первоначально взятых веществ шиффово основание, которое способно присоединять водород и тем самым завершить дегидрирование. В реакции Скраупа дегидрирование завершается при помощи специально прибавляемого реагента (8).

     По методу Скраупа ароматический амин, по меньшей мере с одним свободным орто-положением по отношению к амино группе, нагревается с глицерином, серной кислотой (которая действует как дегидратирующий агент и катализатор) и окислителем. В простейшем случае, когда в качестве амина взят анилин, а в качестве окислителя-нитробензол, реакцию можно изобразить следующей схемой 3 (3)

     Дегидратация глицерина приводит к образованию а,β-непредельного альдегида -акролеина. Последующее электрофильное замыкание цикла требует кислотного катализа. Для окисления образующейся гидрированной структуры используют нитробензол того же строения, что и исходный анилин. Реакция сильно экзотермична, поэтому обычно добавляют замедлитель процесса - сульфат железа(П).

     Как и в реакции Дебнера-Миллера, здесь может образоваться промежуточное шиффово основание. Это ни в коей мере не может отразиться на течении реакции, так как первичным продуктом циклизации является дигидрохинолин (9).Совершенно несущественно, как он образуется: в результате внутримолекулярного отщепления воды или анилина.

     Этим методом нельзя синтезировать соединения, содержащие группировки, чувствительные к действию кислот. Это единственное ограничение данного метода, являющегося лучшим способом синтеза хинолинов, не замещённых в гетероциклическом кольце. 

1.2 Физические свойства хинолина 

     Хинолин - бесцветная маслянистая жидкость с запахом пиридина, во влажном воздухе на свету желтеет.

- молекулярная масса 129,15 (7);

- брутто-формула  (система Хилла): C9H7N (7);

- температура плавления -15,2 °С (7);

- температура  кипения 236,6 °С, 108,8/10 мм рт. ст.(7);

- давление пара 0,34 кПа (75,3°С), 1,41 кПа (104,3 °С); 83,65 кДж/кг (7).

Хорошо растворим в этаноле, диэтиловом эфире, бензоле, сероуглероде, мало растворим в воде (0,7% при 20 С);  

- гигроскопичен  (захватывает до 22% Н2О) (7);

- перегоняется  с водяным паром;

- Плотность: 1,095 (20°C, г/см³) (7);

- показатель  преломления (для D-линии натрия): 1,6268 (20°C) (7);

- давление паров  (в мм.рт.ст.): 10 (108,8°C) 17 (114°C) (7);

- диэлектрическая  проницаемость: 9 (25°C) (7);

- дипольный момент  молекулы (в дебаях): 2,29 (20°C) (7);

- поверхностное  натяжение (в мН/м): 45 (20°C) (7);

- стандартная мольная теплоемкость Cp (298 К, Дж/моль·K): 199,2 (ж) (7);

- энтальпия плавления  ΔHпл (кДж/моль): 10,8 (7);

- теплота сгорания Qp (кДж/моль): 4700,7 (7).

     С неорганическими и органическими солями дает аддукты (например, C9H7N х HgCl2 с температурой плавления 223,5 °С), используемые для его выделения, очистки и идентификации. 

1.3 Химические свойства хинолина и его производных 
 

     В  данной курсовой работе рассматривается  строение и свойства хинолина, а также его производные.

     Хинолин - основание, сильнее, чем анилин, и слабее, чем пиридин, рКа 4,90. Легко протонируется по атому N, образуя с минеральными кислотами ограниченно растворимые устойчивые соли (температура плавления сульфата 164, дихромата 167, фосфата 165, хлороплатината 218 °С), с алкил-, некото-рыми арил-, ацилгалогенидами и диалкилсульфатами - соответствующие четвертичные соли (соли хинолиния).

     1-Алкилхинолинийгалогениды при нагревании в запаянной трубке до 300 °С претерпевают Ладенбурга реакцию с миграцией алкильного заместителя преимущественно в положения 2, 4 и 8; присоединяют цианид-анион с образованием 4-цианохинолинов, превращающихся в кислой среде в 4-хинолинкарбоновую (цинхониновую) кислоту. К 1-ацилхинолиниевым солям цианид-анион присоединяется, давая 1-ацил-2-циано-1,2-дигидрохинолины - соединения Рейссерта (10).

     Электрофильное замещение хинолина в мягких условиях идет преиму-щественно по положениям 5 и 8, например сульфирование дымящей H2SO4 при слабом нагревании, нитрование смесью HNO3 и H2SO4 при 0 °С или галогенирование в концентрированной H2SO4 без нагревания в присутствии Ag2SO4. Сульфирование при 230 °С идет в положение 5, при 300 0С - главным образом в положение 6; нитрование с помощью Zr(NO3)4 протекает преиму-щественно в положение 7. Нитрование смесью HNO3 и H2SO4 при нагревании приводит к смеси 5,7- и 6,8-динитрохинолинов (вторая нитрогруппа вступает в мета-положение к первой). Галогенирование хинолина в ССl4 и нитрование HNO3 в (СН3СО)2О или N2O4 протекает с хорошими выходами по механизму присоединения - отщепления и приводит к образованию соответствующих 3-замещенных производных (12).

     При действии восстановителей или каталитическом гидрировании над Pt хинолин превращается в 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, который при дальнейшем гидрировании дает декагидропроизводное. Окисление надкислотами приводит к хинолин-N-оксиду, щелочным раствором КМnО4 или SeO2 в кипящей H2SO4 -к 2,3-пиридиндикарбоновой (хинолиновой) кислоте.

     Электроноакцепторное пиридиновое кольцо в составе молекулы хинолина отличается большей устойчивостью к действию окислителей, чем бензольное кольцо, вследствие чего при окислении этого соединения перманганатом калия образуется хинолиновая кислота: схема 4. При окислении изохинолина образуются продукты деградации каждого из колец – фталевая и цинхомероновая кислоты – примерно в равных количествах: схема 5. Результаты этих реакций в свое время послужили доказательством строения хинолина и изохинолина (12). 

                                      (4)

                            (5)

     Хинолин и изохинолин являются ароматическими соединениями – гетероаналогами нафталина (10). Атом азота в этих соединениях подобен атому азота в молекуле пиридина, что обуславливает основность этих соединений, возможность их алкилирования с образованием алкилхинолиниевых и -изохинолиниевых солей, а также окисление надкислотами в соответствующие N-окиси: схема 6 

                         (6)

     Хинолин и изохинолин являются, подобно пиридину, p-электроно-дефицитным гетероциклическим соединениям, причем очевидно, что в большей степени дезактивировано по отношению к электрофильному гетероциклическое ядро. Отметим, что вследствие большей протяженности p-системы снижение реакционной способности при переходе от нафталина к хинолину и изохинолину проявляется в меньшей степени, чем при переходе от бензола к пиридину.

    Реакционная способность, как и в случае пиридина, понижается при протонировании, которое происходит при проведении реакций электрофиль-ного замещения в кислой среде (12). В образующихся в этих условиях хинолиниевом и изохинолиниевом катионах замещение идет по положениям 5 и 8, приводя в случае бромирования хинолина примерно к равным количествам 5-и 8-бромпроизводных. Сульфирование хинолина приводит к 8-хинолинсульфокислоте, при щелочном плавлении которой образуется 8-оксихинолин – известный аналитический реагент, образующий хелатные комплексы с ионами многих металлов, например магния и алюминия: схема 7

                                           (7)

     При нитровании изохинолина образуется смесь 5-нитро- и 8-нитроизохинолинов в соотношении 9:1: схема 8

                              (8)

     N-оксидная группа, как и в случае пиридин-N-оксида, существенно модифицирует реакционную способность хинолинового и изохинолинового ядер, приводя к тому, что реакции электрофильного замещения протекают в более мягких условиях, причем в случае хинолина нитрование идет по положению 4, а в случае изохинолина в тех же условиях – по положениям 5 и 8 (соотношение продуктов 9:1). Это различие связано, по-видимому, с тем, что в случае изохинолин-N-оксида реагирует его протонированная форма, в отличие от хинолин-N-оксида: схема 9 

                                                                   (9)

     Подобно  a,- и b-пиколинам, метилхинолины,  содержащие метильную группу  в орто- и пара-положениях по  отношению к гетероатому, способны вступать в реакции конденсации в качестве СН-активной компоненты.

     Этим  свойством обладает также 1-метилизохинолин  и, в значительно меньшей степени, 3-метилизохинолин. Эти соединения  в щелочной среде реагируют  с ароматическими альдегидами с образованием продуктов конденсации кротонового типа.

     Окисление  хинолина щелочным перманганатом  даёт хинолиновую (2,3 – пиридиндикарбоновую)  кислоту (12). Даже если бензольное кольцо стабилизи-ровано нитрогруппой, пиридиновое кольцо сохраняется: схема 10 
 

                                                                                                    схема 10 

     Эти  реакции демонстрируют различную  реакционную способность бензоль-ного  и пиридинового ядер. Реакции  электрофильного замещения в  хинолине осуществляются труднее,  чем в бензоле (но легче,  чем в пиридине), причем преимущественно  в положения 5 и 8 бензольного кольца. 
 
 

1.4 Применение хинолина  

     Хинолиновая циклическая система широко распространена в природе. Алка-лоид хинин, традиционно использующийся в качестве противомалярийного средства, также обладает тонизирующим эффектом (13,14). Хинолиновый скелет в течение длительного времени служил основой для поиска синтетических противомалярийных препаратов (13). Один из таких препаратов – хлорохин: формула 6

                                                          (6)

     Тетрагидропроизводное оксамнихин используется для борьбы с шис-тосомой, которая служит основной причиной заболеваний в тропических регионах(14).

     8-оксихинолин (оксин) широко используется в аналитической химии для обнаружения многих металлов, дающих с ними внутрикомплексные соли оксинаты (хелаты) за счет участия свободной пары электронов азота, а также как дезинфицирующие средства (хиназол) (13), 5-хлор-7-иод-8-оксихинолин (энтеросептол) применяется для борьбы с кишечными заболеваниями (15). Он столь полно связывает ионный кобальт (но не кобальт кобаламина – витамина B12), что жизнь бактерий становится невозможной.

     После модификации молекулы хинолина (или нафтиридина) путем введения в нее атома фтора появились антимикробные препараты с уникальными свойствами, которые получили обобщенное название "фторхинолоны". В настоящее время группа фторхинолонов по количеству современных антимикробных лекарственных средств уступает только b-лактамным антибиотикам. Большая номенклатура препаратов группы фторхинолонов свидетельствует об их значении для лечения бактериальных инфекций. В настоящее время фторхинолоны занимают одно из ведущих мест в химиотерапии инфекций различного генеза и локализации.

     После появления первого фторхинолона (норфлоксацин) были синтезирова-ны многочисленные соединения этого ряда и значительная часть из них (около 15 препаратов) дошла до клинического использования, однако не все из них получили широкое применение (13).

     Существует также несколько других семейств изохинолиновых алкалоидов, которые часто встречаются в растениях, произрастающих в Великобритании; предшественником всех этих соединений в природе служит тирозин.

     Ксилольный раствор смеси хинолина с S (6:1) - яд Розенмунда-Цетше - используется при восстановлении хлорангидридов карбоновых кислот до альдегидов (8) в присутствии 0,5% Pd на BaSO4 или Pd/C;

     Хинолин с порошком Сu применяют для декарбоксилирования непредель-ных кислот и дегидрогалогенирования продуктов взаимодействия енолов с дихлоркарбенами.

     Также хинолин часто используется в лаборатории в качестве высококипя-щего основного растворителя.                                                                        

     Производные хинолина - основа производства многих лекарственных препаратов, например энтеросептола, аминохинола, трихомонацида, хиноцида и др., а также цианиновых красителей. Рассмотрим некоторые производные хинолина  более подробно.

     ЭНТЕРОСЕПТОЛ (8-гидрокси-7-иод-5-хлорхинолин), мол. м. 305,50; желтоватые кристаллы, т. пл. 180 °С (с разл.), практически не раств. в воде, плохо раств. в диэтиловом эфире, раств. в ДМФА, пиридине, горячей СН3СООН, этилацетате, в кипящих этаноле (1:43) и хлороформе (1:120). Разлагается при контакте с окислителями, темнеет на свету. Получают хлорированием 8-гидроксихинолина с помощью С12 и последующим полированием разл. реагентами (в частности, смесью KI с СаОС12).

Энтеросептол  обладает антисептич. св-вами, оказывает  антибактериальное и антипротозойное  действие: формула 7 

                                                                                        (7)

     Первоначально применялся вместо йодоформа для дезинфекции, позднее - для лечения некоторых желудочно-кишечных заболеваний. Практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта и рассматривается как местно действующий препарат. Вследствие отрицательного влияния на микрофлору кишечника и ряда побочных эффектов в некрых странах энтеросептол в медицине не используют (15). 

     АМИНОХИНОЛ ( Aminochinolum ). 7-Хлор -2- (2-хлорстирил) -4 - (4-диэтиламино - 1 - метилбутиламино)- хинолина трифосфат. Аморфный порошок желтого цвета.

     Медленно растворим в воде, практически нерастворим в спирте.

Эффективен при  некоторых протозойных инфекциях и коллагенозах (15).

Применяют для лечения лямблиоза, красной волчанки и кожного лейшманиоза, неспецифического язвенного колита, для лечения и профилактики токсоплазмоза: формула 8

                                                   (8)

    ТРИХОМОНАЦИД ( Trichomonacidum ). 2 - (4-Нитростирил) - 4 - (1-метил-4-диэтиламинобутиламино) -6-метоксихинолина трифосфат. Желтый или буровато-желтый аморфный порошок. Растворим в воде, практически нерастворим в спирте. Обладает высокой активностью в отношении трихомонад (15). Применяют для лечения урогенитальных заболеваний, вызываемых Trichomonas vaginalis у женщин и мужчин: формула 9 

                                                 (9)

     ХИНОЦИД ( Chinocidum ). 6-Метокси-8-(4- аминопентил) -аминохинолина дигидрохлорид. Синонимы: Quinocide, Quinocidum. Оранжево-желтый кристаллический порошок, горький на вкус. Очень легко растворим в воде (1:2), трудно - в спирте. Препарат действует на параэритроцитарные формы малярийного паразита, которые обусловливают отдаленные рецидивы. Применяют для предупреждения не только отдаленных рецидивов трехи четырехдневной малярии, но и проявлений этих форм малярии после прекращения личной химиопрофилактики при имевшем место высоком риске заражения (15). Препарат оказывает гамотропное действие на половые формы всех видов плазмодиев: формула 10 

                                           (10)

     СОВКАИН (Sovcainum) Белый кристаллический порошок, очень легко растворим в воде и спирте. Гигроскопичен. Совкаин обладает высокой анестезирующей активностью, оказывает более продолжительное, чем у новокаина, действие, однако весьма токсичен (15). Применяют ограниченно для спинномозговой анестезии, реже в сочетании с новокаином для

инфильтрационной и проводниковой анестезии: формула 11 

                                        (11)

     БИГУМАЛЬ — N1-n-хлорфенил-N5-изопропилбигуанида гидрохлорид — белый кристаллический порошок, горького вкуса. Мало растворимый в воде, трудно — в этиловом спирте.