Хінолін

Міністерство освіти і науки, молоді та спорту України

Чернівецький національний університет імені Юрія Федьковича

хімічний факультет

Фуртас Ірина

(курсова робота)

“Хінолін”

Чернівці - 2012

План

Вступ

Хімія гетероциклічних сполук є  одним з найважливіших розділів органічної хімії. Гетероциклічними сполуками, відповідно до класичного визначення, варто називати молекули, у цикл яких крім атомів вуглецю входять один або декілька гетероатомів. Найчастіше в якості гетероатомів виступають атоми азоту (N), кисню (O), сірки (S), а також фосфору (P), селен (Se), кремнію (Sі).

Як показали теоретичні й експериментальні дослідження в області гетероциклів, активна роль гетероатомів у циклічній  системі визначається насамперед наявністю  в них неподілених електронних  пар. Особливості хімічної поведінки гетероциклічних сполук залежать від природи взаємодії неподілених електронних пар гетероатомів (або гетероатома) і електронів циклічної системи.

Умовно гетероциклічні сполуки  поділяють на насичені, ненасичені та ароматичні. До насичених можна  віднести циклічні етери (оксид етилену, тетрагідрофуран), циклічні ангідриди (бурштиновий). Їх хімічні властивості майже не відрізняються від властивостей аналогів лінійної будови.

Ненасичені гетероциклічні сполуки, наприклад дигідрофуран, піроліни, дигідропірани, деякою мірою відрізняються від ненасичених сполук з відкритим ланцюгом тим, що для них характерний помітний взаємний вплив подвійного зв’язку та гетероатома при суміжному розташуванні.

Існує також велика і важлива  група ненасичених п’яти- і шестичленних гетероциклів, які проявляють ароматичний характер і підпорядковуються правилу Хюккеля. Такі сполуки умовно класифікують за: кількістю всіх атомів у циклі (три-, чотири-, п’ятичленні тощо); кількістю гетероатомів (один, два тощо); природою гетероатома (одинакові, різні); місцем знаходження гетероатомів в ізольованих або конденсованих циклах.

Історія відкриття та номенклатура

Хінолін був уперше виділений Ф.Рунге 1834р. з кам’яновугільної смоли, в якій містяться також ізохінолін, метилхіноліни:

       хінолін       ізохінолін     хінальдин

  (2,3-бензопіридин)                  (2-метилхінолін)

Хінолін також можна називати бензопіридин та 1-азанафтален

Нумерація атомів хінолінового кільця

Методи  одержання

1. Синтез хіноліну Скраупа (1880р.)

Основним методом одержання  хіноліну є синтез Скраупа, що полягає  у взаємодії аніліну або заміщених  анілінів із гліцерином, у присутності  сірчаної кислоти й окиснювача, у  якості якого часто використовують нітробензол, м-нітробензолсульфокислоту, а іноді і просто кисень повітря.

На першій стадії гліцерин під дією сірчаної кислоти дегідратується з  утворенням акролеїну. Далі відбувається приєднання аніліну до акролеїну  по типу реакції Михаеля з утворенням основи Шиффа. Після цього відбувається нуклеофільне приєднання аніліну до основи Шиффа з подальшим замиканням гетероциклу і відщепленням 1 моля аніліну. Наступна дегідратація приводить до дигідропохідного хіноліну, а потім окисляється окиснювачем за наявності в реакційному середовищі у хінолін. Використовуваний як окиснювач нітроарен відновлюється у відповідний анілін.

Крім аніліну можна використовувати  толуїдини, нітроаніліни; замість гліцерину  – альдегід або суміш двох альдегідів, які в процесі реакції утворюють  продукт альдольно-кротонової конденсації. Як дегідратуючі агенти використовують концентровану НСl з хлоридом цинку, а як окисник – FeCl₃, SnCl₄, As₂O₅.

2. Синтез хіноліну по Дебнеру-Мілеру

Модифікацією методу Скраупа є  синтез Дебнера-Міллера. У цьому випадку в реакцію з аніліном вводять аліфатичні альдегіди в присутності кислот. Цей метод часто застосовується для одержання хінальдину(2‑метилхіноліну). Він мало чим відрізняється від вищезгаданого синтезу. Принципова відмінність тільки в тому, що тут замість гліцерину берутьс  α, β-ненасичені альдегіди і кетони. Це істотно розширює коло можливості методу при синтезі різних похідних хіноліну, що містять замісники в піридиновому кільці. Даний метод не вимагає застосування нітробензолу, тому що сам альдегід служить окиснювачем (акцептором водню).

При цьому на першій стадії відбувається кротонова конденсація альдегіду  з утворенням α, β‑ненасиченого альдегіду, що далі реагує з аніліном за схемою, приведеною вище. При такому варіанті проведення реакції немає необхідності у використанні додаткового окиснювача, роль якого в цьому випадку виконує вихідний альдегід.

3. Конденсація о-амінобензальдегіду з оцтовим альдегідом.

Препаративне значення має взаємодія о-амінобензальдегіду з оцтовим альдегідом у лужному середовищі:

Паралельно реакції одержання  хіноліну проходять реакції альдольно-кротонової конденсації оцтового альдегіду  та утворення основ Шиффа, що в  цілому знижує вихід хіноліну.

4. Синтез похідних хіноліну

1. Синтез хіноліну по Фрідлендеру

Тут здійснюється конденсація о-амінобензальдегіду з ацетальдегідом у присутності NaOH з наступною циклізацією продукту, що утворився.

Оскільки о-ациланіліни важкодоступні, використовують конденсацію  о-нітрокарбонільних попередників з активними метиленовими компонентами з наступним відновлення нітрогрупи.

Фрідлендера синтез, одержання похідних хіноліну конденсацією ароматичних  ортоамінокарбонільних сполук з  речовинами, що містять у молекулі угруповання CH₂C(O), напр.:

Звичайно суміш реагентів в етанолі нагрівають декілька годин у присутності каталітичних NaOH, KOH, K₂CO₃ або піперидину. Реакцію з альдегідами частіше проводять без каталізатора; у деяких випадках (напр., при одержанні 2‑метилхіноліну) найбільші виходи досягаються при використанні кислих каталізаторів під час відсутності розчинника. Реакція не йде з 1,2‑дифенілетаноном, глюкозою і левуліновою кислотою. Виходи коливаються в дуже широких межах (Макс. – 70–80%).

Фрідлендера синтез має найбільше  значення для синтезу хінолінів, заміщених у піридиновому кільці. У випадку несиметричних метилкетонів група CH₃ займає в хіноліні положення 2. У деяких випадках будова продуктів, що утворяться, залежить від умов здійснення реакції, напр.:

Основні побічні продукти – смоли, що утворюються в результаті олігомеризації вихідних продуктів.

Вважається, що фрідлендера синтез включає дві стадії – на першій утвориться основа Шиффа, на другий відбувається замикання циклу (при цьому виділяється H₂O за рахунок карбонільного атома О та атомів H інших компонентів).

Модифікація Борше-Ріда: використання основ Шиффа замість менш стійких о-амінокарбонильних сполук, що особливо зручно при синтезі хінолінів, заміщених у бензольному ядрі., напр.:

2. Синтез хіноліну по Кнорру.

Цей метод включає конденсацію  аніліну з ацетооцтовим ефіром у сильно кислому середовищі (конц.H₂SO₄) при 80–100 °С.

Синтез Кнорра, таким чином, здійснюється в результаті нуклеофільної атаки по складній ефірній групі ефіру β-кетокислоти.

3.  Синтез Конрада-Лимпаха.

На відміну від синтезу Кнорра, тут йде атака нуклеофіла по кетонній групі через утворення проміжного фенаміну (олія, 240–250 °С):

4. Синтез Комба

Синтез Комба — конденсація незаміщеного аніліну з β-дикетоном, що протікає через основу Шиффа та дає хінолін після циклізації в кислому середовищі.

5. Синтез хінолінів по Пфитцингеру.

Тут відбувається конденсація ізатину  або ізатинової кислоти з карбонільним сполуками, що містять β-метиленову групу. Альдегіди звичайно використовують у вигляді оксимів. З несиметричних  кетонів утворюються суміші ізомерних цинхонінових кислот. У метилкетонів, як правило, у конденсацію вступає метильна група. Основний побічний процес – автоконденсація карбонільної сполуки.

Ця хінолінова кислота декарбоксилюється  при нагріванні в хінолін.

Ізохінолін міститься в хіноліновій фракції кам'яновугільної смоли (близько 1%), з якої його здобувають у вигляді солі (гідросульфату).

5. Синтез ізохіноліну

1. Синтез Бішлера-Напіральського.

Одним з поширених способів синтезу ізохіноліну та його похідних є реакція Бішлера-Напіральського (1893 p.), котра ґрунтується на циклізації N‑ацильних похідних (3‑фенілетиламінів у 3,4‑дигідроізохіноліни та дальшому перетворенні останніх на ізохіноліни шляхом каталітичного дегідрування над паладієм на вугіллі. Циклізацію N‑ацильних похідних здійснюють частіше в присутності Р₂О₅ або РОСl₃ в ксилолі.

Протіканню циклізації по Бишлеру-Напиральскому  не перешкоджає і введення в бензольне  кільце електроноакцепторної нітрогрупи, правда вихід продукту циклізації при  цьому помітно знижується (< 10%).

2. Синтез Померанца-Фрича 

Синтез проводять в дві стадії:

1) конденсація аміногрупи по  карбонільній функціональній групі  бензальдегіду (в м’яких умовах ),

2) циклізація під дією сильних  кислот.

Властивості хіноліну

Фізичні властивості

Хінолін – стабільна, малорозчинна у воді, рідина з неприємним запахом. Його температура кипіння 237 °С, а плавлення -16 °С.

Хінолін – безбарвна рідина, добре  змішується з водою, етанолом, діетиловим ефіром та іншими органічними розчинниками, переганяється з водяною парою. Має високий показник заломлення світла (1,6262 при 21 °C і λ=589нм). Густина 1,10 г/см³. Хінолін діамагнітний (−86,1•10⁻⁶ см³·моль⁻¹).

Хінолін кристалізується в  моноклінну гратку. Слабкі водневі зв'язки C-H-N і C-H-(π-система).

Довжина зв'язків і кути в молекулі хіноліну

Хінолін є ароматичною сполукою. Його молекула має плоску будову та містить замкнену спряжену π-електронну систему з 10π-електронів, яка задовольняє  правилу Хюккеля.

Хімічні властивості

За хімічними властивостями  хінолін нагадує піридин. Йому характерні реакції за участю гетероатома, реакції електрофільного та нуклеофільного заміщення атома гідрогену хінолінового ядра, а також реакції окиснення та відновлення.

Більшість реакцій, характерних для хіноліну та ізохіноліну, аналогічні реакціям піридину. Так само як піридин, хінолін та ізохінолін координують різні електрофіли по атому азоту, протонується органічними і неорганічними кислотами з утворенням кристалічних солей . Взаємодія цих азотовмісних гетероциклів з трифторидом бору, сірчаним ангідридом і іншими кислотами Льюїса супроводжується утворенням комплексних сполук. Алкілювання хіноліну і ізохіноліну приводить до четвертинних солей. Атом азоту вибірково активує циклічну систему до атаки нуклеофілів. Так, реакції хіноліну з нуклеофілами однаково легко протікають по положеннях 2 і 4. У молекулі ізохіноліну найбільш прийнятна атака нуклеофільною частинкою по положенню 1, що призводить до більш стабільного аніону. При приєднанні нуклеофілу в положенні 3 делокалізація негативного заряду за участю атома азоту неможлива без порушення π-електронної ароматичної системи бензолового кільця.

Електрофільне заміщення в хіноліні і ізохіноліні протікає набагато легше, ніж в молекулі піридину. Це пов'язано з тим, що атом азоту (навіть протонований) робить істотно менший вплив на реакційну здатність атомів вуглецю бензольного кільця, в порівнянні з такими в піридині. Реакції електрофільного заміщення дуже зручні для введення заступників в бензолове кільце хіноліну та ізохіноліну. Як і в молекулі нафталену, електрофільна атака переважно по положеннях 5 і 8. При цьому утворюються більш стабільні резонансні структури в порівнянні з катіонами, що утворюються при атаці по положеннях 6 і 7.

Основна відмінність піридину від його бензоаналогів полягає в тому, що для хіноліну та ізохіноліну характерні реакції приєднання по кільцю, що містить гетероатом. Первинна координація електрофіла по атому азоту часто спричиняє за собою приєднання нуклеофіла по сусідньому вуглецевому атому. Нуклеофільна атака бензоаналогів піридину також часто призводить до продукту приєднання, а не заміщення.

1. Реакції по гетероатому.

Наявність у молекулі хіноліну атома  азоту піридинового типу надає сполуці  основних властивостей. Як основа хінолін  дещо слабший від піридину.

За участю гетероатома хінолін, аналогічно піридину, утворює солі з сильними кислотами, алкіл- і ацилгалогенідами:

2. Реакції електрофільного заміщення

Реакції електрофільного та нуклеофільного заміщення. Через електроно-акцепторний вплив гетероатома в молекулі хіноліну електронна густина зменшена у порівнянні до його бензоаналогу – нафталіну – та розподілена нерівномірно: в піридиновому кільці вона нижче, ніж у бензольному. Тому при дії електрофільними реагентами заміщення переважно іде по бензольному кільцю, а нуклеофільними – по піридиновому.

Мезомерні структури  хіноліну

Мезомерні структури  σ-комплексу при елктрофільному заміщенні хіноліну в позиції 5- та 6 (E = Електрофіл).

Реакції електрофільного заміщення  в молекулі хіноліну проходять здебільшого в положеннях 5 і 8. Так, при нітруванні нітруючою сумішшю утворюється суміш 5- і 8‑нітрохінолінів, сульфування концентрованою сірчаною кислотою при 220 °С приводить до утворення 8‑хінолінсульфокислоти, а при 300 °С – термодинамічно вигіднішої 6‑хінолінсульфокислоти (за цих умов 5- і 8-ізомери перегруповуються в 6-ізомер).

Заміщення протікає по механізму приднання-елімінування. Існують, проте, виключення, що мають в деяких випадках велике синтетичне значення. Наприклад, при нітруванні хіноліну азотною кислотою в оцтовому ангідриді утворюється в основному 3-нітрохінолін, хоча і з невеликим виходом. Ізохінолін в цих же умовах дає 4-нітрохінолін з дуже низьким виходом.

Галогенування хіноліну молекулярними  галогенами потребує жорстких умов. Бромування в сірчаній кислоті дає 5- та 8-браомхінолін. Виходячи з гідроброміду хіноліну можна провести заміщення по 3 положенні.

3. Реакції нуклеофільного заміщення

В реакції нуклеофільного заміщення  хінолін вступає легше, ніж піридин. При цьому, як і в кільці піридину, нуклеофільній атаці піддається переважно положення 2. Так, при дії  на хінолін амідом натрію в середовищі рідкого аміаку утворюється 2‑амінохінолін, з гідроксидом калію при 280–300 °С хінолін утворює 2‑гідроксихінолін:

Літій органічні сполуки і реактиви Гріньяра алкілюють і арилюють хінолін по положенню 2 і ізохінолін по положенню 1. Амінування ізохіноліну по Чичибабину при нагріванні з амідом натрію в диметиланіліні або при дії аміда калію в рідкому аміаку з високим виходом призводить виключно до 1 - аміноізохіноліну. За наявності в ізохіноліні замісника в 1 положенні реакція не йде. Амінування хіноліну амідом натрію в диметиланіліні призводить до 2-амінохіноліну з низьким виходом. Використання ж аміда барію в рідкому аміаку дає більший вихід продукту. 2-заміщені хіноліни аминируются в положення 4 легше, ніж піридини.

4. Реакції відновлення і окиснення.

Окиснення хіноліну та його гомологів з замісниками в бензольному ядрі дією перманганатом калію в лужному середовищі супроводжується розщепленням бензольного кільця та приводить до утворення 2,3‑піридиндикарбонової кислоти (хінолінова кислота). Аналогічно піридину, в присутності пероксикислот хінолін окислюється по гетероатому з утворенням N‑оксиду.

Відновлення хіноліну проходить передусім  у піридиновому ядрі. При дії більшості  відновників з високим виходом  утворюється 1,2‑дигідрохінолін, у присутності нікелю Ренея хінолін відновлюється воднем до 1,2,3,4‑тетрагідрохіноліну. Каталітичне гідрування за жорстких умов торкається також бензольного кільця.

5. N-оксиди і N-іміди

При дії пероксиду водню в оцтовій кислоті або перкислот та хінолін та ізохінолін утворюються відповідні N-оксиди. N-Оксид хіноліну, так само як і N-оксид піридину, знаходить широке застосування при синтезі різних похідних. Наприклад, нітрування N-оксиду хіноліну нітруючою сумішшю при 70 ° С призводить до утворення 4-нітропохідних. Нуклеофільне заміщення нітрогрупи відкриває широкі синтетичні можливості. N-іміди хіноліну та ізохіноліну отримують аналогічно N- імід піридину. Опроміненні N-оксиду хіноліну у воді або етанолі приводить до хінолонів-2 в якості основного продукту. При опроміненні розчину N-оксиду хіноліну в циклогексані утворюється оксазепін (60%).

Властивості похідних хіноліну

Хінолінове ядро є структурним  фрагментом молекул деяких алкалоїдів та лікарських засобів.

8‑Гідроксихінолін. Це безбарвна кристалічна речовина (т. пл. 75–76 °С) з характерним запахом, малорозчинна у воді, розчинна у хлороформі, діетиловому ефірі та бензолі. 8‑Гідроксихінолін добувають нагріванням       о-амінофенолу з гліцерином і сірчаною кислотою в присутності                      о-нітрофенолу (синтез Скраупа) або сплавленням 8‑хінолінсульфокислоти з лугами.

З іонами багатьох металів (Mg²⁺, Al³⁺, Zn²⁺, Mn²⁺, Со²⁺, Ni²⁺, Cu²⁺, Fe³⁺, Fe²⁺ та ін.) 8‑гідроксихінолін утворює малорозчинні у воді комплекси (хелати).

На цій властивості ґрунтується  застосування 8‑гідроксихіноліну як аналітичного реагенту.

Ряд похідних 8‑гідроксихіноліну використовуються в медичній практиці як протимікробні засоби. До них відносяться такі лікарські препарати, як хінозол, нітроксолін і ентеросептол:

  •H₂SO₄         

         хінозол    нітроксолін  ентеросептол

Вважають, що їх бактерицидна дія викликана зв'язуванням іонів Со₂₊, необхідних для життєдіяльності мікроорганізмів.

Ізохінолін є ізомером хіноліну. Молекула ізохіноліну, як і хіноліну, складається з конденсованих піридинового та бензольного циклів, але, на відміну від хіноліну, цикли з'єднані вздовж зв'язку С3-С4 піридинового кільця.

Ізохінолін безбарвна кристалічна  речовина (т. пл. 24,6 °С), розчинна у воді, етанолі, діетиловому ефірі, хлороформі та бензолі.

За хімічними властивостями  ізохінолін мало чим відрізняється від хіноліну. За рахунок гетероатома він виявляє основні властивості та легко утворює солі з кислотами, алкіл- і ацилгалогенідами. Як основа ізохінолін трохи сильніше хіноліну.

Реакції електрофільного заміщення, як і в ядрі хіноліну, проходять  здебільшого в положеннях 5 і 8. Нуклеофільне заміщення в ізохіноліновому циклі відбувається переважно у положенні 1.

При відновленні ізохіноліну, як і  у молекулі хіноліну, в першу чергу  гідрується піридинове ядро. Так, при  дії натрієм в етанолі або  воднем над нікелевим каталізатором ізохінолін відновлюється до 1,2,3,4‑тетрагідроізохіноліну.

За жорсткіших умов гідруванню піддається і бензольне кільце. При окисненні  ізохіноліну лужним розчином КМпО₄ утворюється суміш фталевої та 3,4‑піридиндикарбонової кислот:

Застосування  хінолінів

Хінолінова циклічна система значно поширена в природі. Хіноліновий  кістяк протягом тривалого часу був  основою для пошуку синтетичних  противомалярійних препаратів. Один з таких препаратів – хлорохін. Ціанінові барвники також складають значну частку в комерційній продукції на основі хінолінової сировини. Вони застосовуються для сенсибілізації фотографічних емульсій до червоних і інфрачервоних променів, що не діють на бромисте срібло без сенсибілізації. Найпростішим барвником цього типу є етиловий червоний. Тетрагідропохідна оксамніхін використовується для боротьби із шистосомой, що служить основною причиною захворювання в тропічних регіонах. На основі синтезу похідних хіноліну з ізатину, можна одержати багато інших хіміко-фармацевтичних препаратів. 8‑оксихінолін (оксин) широко використовується в аналітичній хімії для виявлення багатьох металів, що дають з ними внутрікомплексні солі оксинати (хелати) за рахунок участі вільної пари електронів азоту, а також як дезинфікуючі засоби (хіназол), 5‑хлор‑7‑йод‑8‑Оксихінолін (ентеросептол) застосовується для боротьби з кишковими захворюваннями. Він настільки повно зв'язує іонний кобальт (кобаламіну – вітаміну B12), що вижити бактерій не можуть. Хінолін часто використовується в лабораторії в якості висококиплячого основного розчинника.

Висновки

Основним методом одержання  хіноліну є синтез Скраупа, що полягає  у взаємодії аніліну або заміщених  анілінів із гліцерином, у присутності  сірчаної кислоти й окислювача, у  якості якого часто використовують нітробензол, мета-нітробензолсульфокислоту, а іноді і просто кисень повітря.

Хіноли і його похідні являють  собою практично самостійний  клас сполук, добре вивчених у теоретичному відношенні. Однак у більшості  хімічних проявів хінолін сильно нагадує піридин. До найбільш відомих методів одержання хіноліну відносяться синтези Скраупа і Дебнера-Мілера. Обидва синтези включають стадію утворення дигідрохінолінових похідних.

Хінолін одержують за допомогою таких синтезів: синтез по Фрідлендеру, синтез хіноліну по Кнорру, синтез Конрада-Лимпаха, синтез хінолінів по Пфитцингеру.

Одним з поширених способів синтезу  ізохіноліну та його похідних є реакція  Бішлера-Напіральського (1893 p.), котра  ґрунтується на циклізації N‑ацильних похідних (3‑фенілетиламінів у 3,4‑дигідроізо-хіноліни та дальшому перетворенні останніх на ізохіноліни шляхом каталітичного дегідрування над паладієм на вугіллі.

Список використаної літератури

1. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений: Пер. с англ.— М.: Мир, 1996..—464 с.
2. Несмеянов А.Н., Несмеянов Н.А. Начала органической химии. В 2‑х кн. – М.: Химия, 1974.
3. Петренко Д. С., Пиридиновые и хинолиновые основания, М., 1975
4. http://ua.coolreferat.com/Методи_синтезу_хінолінів