Ирина Эланс

Автор который поможет с любыми образовательными и учебными заданиями

Планирование синтеза ортофена

ФЕДЕРАЛНОЕ АГЕНСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ

СТАВРОПОЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

МЕДИКО-БИОЛОГО-ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

Кафедра органической, физической и фармацевтической химии

КУРСОВАЯ РАБОТА

На тему:

«планирование синтеза ортофена»

«К защите» Выполнила:

___________ Козлова Евгения

подпись руководителя студентка 5 курса, группа А

специальность «Химия»

Дата защиты: Руководитель работы:

«18»10.2011г к. х. н. доцент

Оценка__________ Демидов Олег Петрович

Ставрополь, 2011

СОДЕРЖАНИЕ

Введение…………………………………………………………………….4

1. Ортофен и его производные……………………………………………..5

1.1 Синтез…………………………………………………………………...5

1.2 Подлинность и чистота………………………………………………...7

1.3 Количественное определение………………………………………….8

1.4 Фармакологическое действие…………………………………………9

1.5 Фармакокинетика……………………………………………………..10

1.5.1 Всасывание…………………………………………………………..11

1.5.2 Распределение……………………………………………………….12

1.5.3 Метаболизм………………………………………………………….12

1.5.4 Выведение…………………………………………………………...13

1.6 Фармакокинетика в особых клинических случаях………………....13

1.7 Показания к применению…………………………………………….14

1.8 Режим дозирования…………………………………………………...14

1.8.1 Таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой…………...14

1.8.2 Таблетки ретард, покрытые пленочной оболочкой......................15

1.8.3 Суппозитории……………………………………………….………15

1.9 Побочные действия…………………………………………………...16

1.10 Противопоказания…………………………………………………...18

1.11 Беременность и лактация………………………………………..…..18

1.12 Особые указания…………………………………………………..…19

1.13 Передозировка……………………………………………………….21

1.14 Лекарственное взаимодействие…………………………………….21

1.15 Условия и сроки хранения…………………………………………..22

2. Синтез и свойства анилина…………………………………………….22

2.1 История открытия…………………………………………………..…23

2.2 Химические свойства……………………………………………...….23

2.3 Получение……………………………………………………………..23

2.4 Производство и применение…………………………………………24

2.5 Токсичное действие…………………………………………………...24

3. Промышленный синтез……………………………………………...…25

4. Планирование синтеза ортофена………………………………….…..27

Заключение…………………………………………………………………29

Литература…………………………………………………………………30

Введение

Диклофенак натрия (Ортофен) - один из основных представителей класса нестероидных противовоспалительных препаратов. Натриевая соль 2-[(2,6 дихлорфенил)-амино]-фенилуксусной кислоты.

Создан в 1966 году. Первоначально применялся в лечении ревматологических заболеваний, где важны оба компонента: выраженный противовоспалительный и мощный анальгетический эффект. Впоследствии область применения существенно расширилась. В настоящее время применяется в хирургии, травматологии, спортивной медицине, неврологии, гинекологии, урологии, онкологии, офтальмологии.

1. Ортофен и его пороизводные

К числу современных нестероидных противовоспалительных средств относится ряд лекарственных веществ, производных арилалифатических кислот: фенилуксусной – диклофенак (ортофен) (I), применяемый в виде натриевой соли, и фенилпропионовой – ибупрофен (II).

1.1 Синтез

В орто- или паро-положении фенильного радикала они имеют заместители алифатической или ароматической структуры. Синтезируют ибупрофен из п-изобутилацетофенона по схеме:

Синтез натрия диклофенака осуществляют из 2,6-дихлорацетанилида и бромбензола. Образующийся N-(2,6-дихлорфенил)-индолинона-2 подвергают щелочному гидролизу:

По физическим свойствам натрия диклофенак и ибупрофен представляет собой – белые или почти белые кристаллические вещества. Ибупрофен, являющийся органической кислотой, практически не растворим в органических растворителях (этаноле, эфире, хлороформе), мало растворим в этилацетате. Натрия диклофенак, представляет собой натриевую соль, мало растворим в воде, легко – в этаноле и метаноле, практически не растворим в хлороформе.

1.2 Подлинность и чистота

К ФС (фармакопейной статье) на натрия диклофенак и ибупрофен прилагается рисунки ИК-спектров, полосы поглощения которых должны полностью соответствовать ИК-спектрам используемых лекарственным веществ в области 4000 – 400 см-1.

Подлинность устанавливают также с помощью УФ-спектров. Растворы Ибупрофена в 0,1М натрия гидроксиде в области 240-350 нм имеются максимумы поглощения при 265, 273 нм и плечо от 257 до 261 нм, а УФ-спектр натрия диклофенака в том же растворителе – максимум поглощения при 276 нм и минимум при 249 нм.

Для испытания на подлинность используют реакции солеобразования и комплексообразавания. При добавлении к нейтральному раствору натрия диклофенака по 2 капли растворов солей тяжелых металлов: 2% нитрата серебра, 3% хлорида железа (III),10% сульфата меди (II) выпадает соответственно белый, желто-коричневый, светло-зеленый осадок.

Под действием концентрированной серной кислоты кристаллы натрия диклофенака приобретают малиновое окрашивание (реакцию выполняют на часовом стекле). Окрашенные продукты окисления получаются при действии растворами дихромата калия, нитрита натрия, перманганата калия, йодата калия в той же кислоте. Реактив Марки образует зелено-белое кольцо при наслаивании на раствор диклофенака натрия в концентрированной серной кислоте.

Диклофенак натрий даст характерную реакцию на ион натрия и на хлориды в фильтре (после прокаливания в тигле и растворении содержимого в воде).

При добавлении к водному раствору натрия диклофенака разведенной хлороводородной кислоты выпадает белый осадок 2-[2,6-(дихлорфенил)-амино]-фенилуксусной кислоты, которая частично превращается в индолинон:

Подлинность ибупрофена подтверждают также методом ВЭЖХ, сравнивая со стандартным образцом. Наличие посторонних примесей в ибупрофене устанавливают методом ГЖХ (по отношению суммы площадей пиков, обусловленных примесями, к площади пика ибупрофена) и методом ТСХ на силикагеле по сравнению интенсивности окраски пятен растворов используемого вещества, содержащих 100 мг/мл и 1 мг/мл.

При испытании на чистоту натрия диклофенака устанавливают методом ВЭЖХ наличие примесей промежуточных продуктов синтеза:[2-(2,6-дихлорфенил)-амино] фенилуксусной кислоты N-(2,6-дихлорфенил)индолинона-2. Используют подвижную фазу: метанол-0,1%-ный раствор ортофосфорной кислоты (6:4), детектор – спектрофотометр (длина волны 254 нм).

1.3 Количественное определение

Количественное определение ибупрофена выполняют алкилиметрическим методом. После растворения в предварительно нейтрализованном этаноле титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин):

В титранте не должно быть примеси карбонатов. При выполнении определения ставят контрольный опыт (титруют без используемого вещества).

Для количественного определения ибупрофена используют метод ВЭЖХ с подвижной фазой: хлоруксусная кислота-раствор аммиака-ацетонитрил, детектируют при длине волны 254 нм.

Натрия диклофенак определяют методом неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты, титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый). Точку эквивалентности устанавливают патенциометрически.

1.4 Фармакологическое действие

Диклофенак натрия (ортофен) оказывает выраженное противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие.

Основным механизмом действия диклофенака, установленным в условиях эксперимента, считается торможение биосинтеза простагландинов. Простагландины играют важную роль в генезе воспаления, боли и лихорадки. Диклофенак натрия в концентрациях, эквивалентным тем, которые достигаются при лечении пациентов, не подавляет биосинтез протеогликанов хрящевой ткани.

При ревматических заболеваниях противовоспалительные и анальгезирующие свойства диклофенака обеспечивают клинический эффект, характеризующийся значительным уменьшением выраженности таких проявлений заболеваний, как боль в покое и при движении, утренняя скованность и припухлость суставов, а также улучшением функционального состояния.

При посттравматических и послеоперационных воспалительных явлениях диклофенак быстро купирует боли (возникающие как в покое, так и при движении), уменьшает воспалительный отек и отек послеоперационной раны.

При применении диклофенака в таблетках и суппозиториях отмечен выраженный анальгезирующий эффект препарата при умеренной и сильной боли неревматического происхождения. Также было установлено, что диклофенак способен понижать болевые ощущения и снижать кровопотерю при первичной дисменорее. Кроме того, диклофенак облегчает приступы мигрени (при применении в суппозиториях).

Существуют данные о противоопухолевом действии диклофенака, как и других НПВС, реализуемом посредством ингибирования COX-2 и ап-регуляции 15-PGDH.

1.5 Фармакокинетика

1.5.1 Всасывание

После приема внутрь таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, диклофенак полностью всасывается в кишечнике. Хотя всасывание происходит быстро, его начало может быть отсрочено из-за наличия у таблетки кишечнорастворимой оболочки. После однократного приема 50 мг препарата максимальная концентрация отмечается в среднем через 2 ч и составляет 1.5 мкг/мл (5 мкмоль/л). Степень абсорбции находится в прямой зависимости от величины дозы. В случае приема таблетки диклофенака во время или после еды, прохождение её через желудок замедляется (по сравнению с приемом натощак), но количество всасывающегося диклофенака не изменяется.

Так как около половины диклофенака метаболизируется во время первого прохождения через печень (эффект «первого прохождения»), AUC в случае приема диклофенака внутрь или ректального применения почти в 2 раза меньше, чем в случае парентерального введения препарата в эквивалентной дозе.

После повторных приемов препарата показатели фармакокинетики не изменяются. При соблюдении рекомендуемого режима дозирования препарата, кумуляции не отмечается.

Судя по количеству выводимого с мочой неизмененного диклофенака и его гидроксилированных метаболитов, после приема таблетки ретард, покрытой пленочной оболочкой, из неё высвобождается и всасывается такое же количество активного вещества, как из обычной таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой. Тем не менее, системная биодоступность диклофенака, высвобождающегося из таблеток ретард, составляет в среднем 82 % от значения этого же показателя после приема таблеток, покрытых оболочкой в той же дозе. Это обусловлено, возможно, другой выраженностью эффекта «первого прохождения» через печень для лекарственных форм с замедленным высвобождением активного вещества. Так как активное вещество высвобождается из таблетки ретард медленнее, то максимальная концентрация диклофенака в плазме крови меньше, чем в случае приема таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой.

После приема таблетки ретард 100 мг максимальная концентрация диклофенака в плазме достигается в среднем через 4 ч, среднее значение её составляет 0.5 мкг/мл (1.6 мкмоль/л). Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на всасывание активного вещества из таблеток ретард и его системную биодоступность.

В течение 24 ч наблюдения после приема таблетки ретард 100 мг концентрация диклофенака в плазме составляет в среднем 13 нг/мл (40 нмоль/л). Степень абсорбции находится в прямой зависимости от величины дозы препарата.

Так как при «первом прохождении» через печень метаболизируется около половины количества диклофенака, AUC после приема таблеток ретард примерно в 2 раза меньше, чем в случае парентерального введения эквивалентной дозы препарата.

После повторных приемов препарата фармакокинетические показатели не изменяются. При условии соблюдения рекомендуемого режима дозирования препарата кумуляции не отмечается. Базальная концентрация диклофенака, определяемая утром перед приемом очередной дозы, составляет около 22 нг/мл (70 нмоль/л) во время лечения диклофенаком в форме таблеток ретард в дозе 100 мг 1 раз в день.

Всасывание диклофенака из суппозиториев начинается быстро, хотя скорость его всасывания меньше по сравнению с аналогичным показателем при приеме внутрь таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. После применения суппозитория ректального, содержащего 50 мг активного вещества, максимальная концентрация диклофенака в плазме достигается в среднем в пределах 1 ч, но величина максимальной концентрации, рассчитанная на единицу применяемой дозы, составляет примерно 2/3 от соответствующего показателя, регистрирующегося после приема внутрь кишечнорастворимой таблетки. Степень абсорбции находится в прямой зависимости от величины дозы препарата.

При повторных введениях препарата в виде суппозиториев фармакокинетические показатели не изменяются. При условии соблюдения рекомендуемого режима дозирования препарата кумуляции не отмечается.

1.5.2 Распределение

Связывание с белками сыворотки крови — 99.7 %, преимущественно с альбумином (99.4 %). Кажущийся Vd составляет 0.12-0.17 л/кг.

Диклофенак проникает в синовиальную жидкость, где его максимальная концентрация достигается на 2-4 ч позже, чем в плазме крови. Кажущийся период полувыведения из синовиальной жидкости составляет 3-6 ч. Через 2 ч после достижения максимальной концентрации в плазме концентрация диклофенака в синовиальной жидкости выше, чем в плазме, и её значения остаются более высокими на протяжении периода времени до 12 ч.

1.5.3 Метаболизм

Метаболизм диклофенака осуществляется частично путем глюкуронизации неизмененной молекулы, но, преимущественно, посредством однократного и многократного гидроксилирования и метоксилирования, что приводит к образованию нескольких фенольных метаболитов (3'-гидрокси-, 4'-гидрокси-, 5'-гидрокси-, 4',5-дигидрокси- и 3'-гидрокси-4'-метоксидиклофенака), большинство из которых превращается в глюкуронидные конъюгаты. Два фенольных метаболита биологически активны, но в значительно меньшей степени, чем диклофенак.

1.5.4 Выведение

Общий системный плазменный клиренс диклофенака составляет 263±56 мл/мин. Конечный T1/2 составляет 1-2 ч. T1/2 4-х метаболитов, включая два фармакологически активных, также непродолжителен и составляет 1-3 ч. Один из метаболитов, 3'-гидрокси-4'-метокси-диклофенак, имеет более длительный T1/2, однако этот метаболит полностью неактивен.

Около 60 % дозы препарата выводится с мочой в виде глюкуроновых конъюгатов неизмененного активного вещества, а также в виде метаболитов, большинство из которых тоже представляют собой глюкуроновые конъюгаты. В неизмененном виде выводится менее 1 % диклофенака. Оставшаяся часть дозы препарата выводится в виде метаболитов с желчью.

1.6 Фармакокинетика в особых клинических случаях

После приема препарата внутрь различий в абсорбции, метаболизме или выведении препарата, связанных с возрастом пациентов, не отмечается.

У детей концентрации диклофенака в плазме крови при приеме эквивалентных доз препарата (мг/кг массы тела) сходны с соответствующими показателями у взрослых.

У пациентов с нарушением функции почек при соблюдении рекомендованного режима дозирования кумуляции неизмененного активного вещества не отмечается. При клиренсе креатинина менее 10 мл/мин расчетные равновесные концентрации гидроксиметаболитов диклофенака примерно в 4 раза выше, чем у здоровых добровольцев, при этом метаболиты выводятся исключительно с желчью. У пациентов с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени показатели фармакокинетики диклофенака аналогичны таковым у пациентов с сохранной функцией печени.

1.7 Показания к применению

 воспаление и дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата: ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, остеоартроз, спондилоартриты, остеоартрит;

 заболевания позвоночника, сопровождающиеся болевым синдромом;

 ревматические заболевания внесуставных мягких тканей;

 острый приступ подагры (только для таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой);

 посттравматические и послеоперационные болевые синдромы, сопровождающиеся воспалением и отеком;

 гинекологические заболевания, сопровождающиеся болевым синдромом и воспалением (например, первичная альгодисменорея, аднексит);

 в качестве дополнительного средства при тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваниях уха, горла и носа, протекающих с выраженным болевым синдромом, например, при фарингите, тонзиллите, отите (за исключением таблеток ретард). Основное лечение заболевания проводят в соответствии с общепринятыми принципами, в том числе с применением этиотропной терапии. Изолированная лихорадка не является показанием к применению препарата;

 приступы мигрени (только для суппозиториев).

1.8 Режимы и дозировки

1.8.1 Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая жидкостью, желательно до еды.

Для взрослых рекомендуемая начальная доза — 100—150 мг/сут. В относительно легких случаях заболевания, а также для длительной терапии бывает достаточно 75-100 мг/сут. Суточную дозу следует разделить на несколько приемов. При необходимости воздействовать на ночную боль или утреннюю скованность в дополнение к приему препарата в течение дня назначают диклофенак в виде суппозиториев перед сном; при этом суммарно суточная доза не должна превышать 150 мг.

При первичной дисменорее суточную дозу подбирают индивидуально; обычно она составляет 50-150 мг. Начальная доза должна составлять 50-100 мг; при необходимости в течение нескольких менструальных циклов её можно повысить до 150 мг/сут. Прием препарата следует начинать при появлении первых симптомов. В зависимости от динамики клинических симптомов лечение можно продолжать в течение нескольких дней.

Детям с массой тела 25 кг и более назначают препарат в дозе из расчета 0.5-2 мг/кг массы тела/сут (в 2-3 приема, в зависимости от тяжести заболевания). Для лечения ревматоидного артрита суточная доза может быть максимально увеличена до 3 мг/кг (в несколько приемов).

Применять таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 50 мг у детей не рекомендуется.

1.8.2 Таблетки ретард, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки следует проглатывать целиком, желательно во время еды.

Для взрослых рекомендуемая начальная доза - 100 мг (1 таб. ретард)/сут. Такая же доза применяется в относительно легких случаях заболевания, а также для длительной терапии. В тех случаях, когда симптомы заболевания имеют наиболее выраженный характер ночью или утром, таблетки ретард желательно принимать на ночь.

Не следует назначать таблетки ретард детям.

1.8.3 Суппозитории

Для взрослых рекомендуемая начальная доза - 100—150 мг/сут. В относительно легких случаях заболевания, а также для длительной терапии бывает достаточно 75-100 мг/сут. Кратность применения - 2-3 раза. Для облегчения ночной боли или утренней скованности назначают диклофенак в суппозиториях перед сном, в дополнение к применению препарата в виде таблеток в течение дня; при этом суммарно суточная доза не должна превышать 150 мг.

При первичной дисменорее суточную дозу подбирают индивидуально; обычно она составляет 50-150 мг. Начальная доза должна составлять 50-100 мг; при необходимости в течение нескольких менструальных циклов её можно повысить до 150 мг/сут. Лечение следует начинать при появлении первых симптомов. В зависимости от динамики клинических симптомов лечение можно продолжать в течение нескольких дней.

При приступе мигрени начальная доза составляет 100 мг. Препарат назначают при первых симптомах приближающегося приступа. При необходимости в тот же день можно дополнительно применить диклофенак в суппозиториях в дозе до 100 мг. При необходимости продолжения лечения в последующие дни суточная доза препарата не должна превышать 150 мг (в несколько введений).

Детям с массой тела 25 кг и более назначают препарат в дозе из расчета 0.5-2 мг/кг массы тела/сут (суточную дозу, в зависимости от тяжести проявлений заболевания, следует разделить на 2-3 разовые дозы). Для лечения ювенильного ревматоидного артрита суточная доза может быть максимально увеличена до 3 мг/кг (в несколько введений). Применять суппозитории 50 мг и 100 мг у детей не рекомендуется.

1.9 Побочное действие

При оценке частоты встречаемости различных побочных реакций использованы следующие градации: часто - >10 %, иногда - >1-10 %, редко - >0.001-1 %, в отдельных случаях - <0.001 %.

Со стороны пищеварительной системы: иногда - боли в эпигастральной области, тошнота, рвота, диарея, спазмы в животе, диспепсия, метеоризм, анорексия; редко - желудочно-кишечное кровотечение (рвота кровью, мелена, диарея с примесью крови), язвы желудка и кишечника, сопровождающиеся или не сопровождающиеся кровотечением или перфорацией; в отдельных случаях - афтозный стоматит, глоссит, повреждения пищевода, возникновение диафрагмоподобных структур в кишечнике, расстройства со стороны дистального отдела толстой кишки, такие как неспецифический геморрагический колит, обострение язвенного колита или болезни Крона, запоры, панкреатит; иногда - повышение уровня аминотрансфераз в сыворотке крови; редко - гепатит, сопровождающийся или не сопровождающийся желтухой; в отдельных случаях - молниеносный гепатит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: иногда - головная боль, головокружение; редко - сонливость; в отдельных случаях - нарушения чувствительности, включая парестезии, расстройства памяти, дезориентация, бессонница, раздражительность, судороги, депрессия, ощущение тревоги, ночные кошмары, тремор, психотические реакции, асептический менингит.

Со стороны органов чувств: в отдельных случаях - нарушения зрения (затуманивание зрения, диплопия), нарушения слуха, шум в ушах, нарушения вкусовых ощущений.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в отдельных случаях - ощущение сердцебиения, боли в груди, повышение АД, усугубление застойной сердечной недостаточности.

Дерматологические реакции: иногда - кожные сыпи; редко — крапивница; в отдельных случаях - буллезные высыпания, экзема, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла (острый токсический эпидермальный некролиз), эритродермия (эксфолиативный дерматит), выпадение волос, реакции фоточувствительности; пурпура, в том числе аллергическая.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - отёки; в отдельных случаях - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, интерстициальный нефрит; нефротический синдром; папиллярный некроз.

Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях - тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз.

Реакции повышенной чувствительности: редко - бронхоспазм, системные анафилактические/анафилактоидные реакции, включая гипотензию; в отдельных случаях - васкулит, пневмонит.

Местные реакции: при применении суппозиториев - местные реакции, обострение геморроя.

1.10 Протвопоказанея

 язва желудка или кишечника;

 анамнестические сведения о приступах бронхиальной астмы, крапивнице, остром рините, связанных с применением ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, а также любыми препаратами, подавляющими выработку простагландинов;

 проктит (только для суппозиториев);

 повышенная чувствительность к диклофенаку и любым другим ингредиентам препарата.

Препарат не рекомендуют применять в III триместре беременности /возможно подавление сократительной способности матки и преждевременное закрытие артериального протока у плода/).

1.11 Беременность и лактация

Применение диклофенака при беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Препарат назначают в минимальной эффективной дозе. Так же, как и в случае применения других ингибиторов простагландин-синтетазы, эти рекомендации особенно важны в III триместре беременности (возможно подавление сократительной способности матки и преждевременное закрытие артериального протока у плода).