Применение ВМС в фармацевтической технологии
Содержание
- Введение
- I. Общая характеристика высокомолекуляных соединений
1.Понятие ВМС
2.Классификация ВМС
3.Характеристика отдельных ВМС, применямых в фармцевтической технологии
- II.Примение ВМС в качестве вспомогательных средств
1. Использование ВМС в качестве мазевых основ
2. Использование ВМС как стабилизаторов
3. Применение ВМС в качестве прологаторов
- Заключение
- Список использованной литературы
Введение
Высокомолекулярные
соединения — химические соединения,
молекулярная масса которых — от нескольких
тысяч до нескольких миллионов. Атомы
в них соединены между собой химическими
связями. Атомы или атомные группировки
в молекуле высокомолекулярных соединений
располагаются либо в виде длинной цепи
(линейные высокомолекулярные соединения,
например целлюлоза), либо в виде разветвленной
цепи (разветвленные высокомолекулярные
соединения, например амилопектин). Высокомолекулярные
соединения, состоящие из большого числа
повторяющихся группировок (звеньев) одинакового
строения, называют полимерами, например
поливинилхлорид (-СН2—СНС1—)n, каучук
натуральный и др. Высокомолекулярные
соединения, молекулы которых содержат
несколько типов повторяющихся группировок,
называют сополимерами. Благодаря ценным
свойствам высокомолекулярные соединения
применяются, прежде всего, в аптечной
технологии .
I. Общая характеристика высокомолекуляных соединений
1. Понятие ВМС
К высокомолекулярным соединениям (ВМС) относятся различные природные и синтетические вещества, имеющие молекулярную массу от нескольких тысяч до миллиона и более.
Растворы ВМС обладают рядом особенностей по сравнению с растворами низкомолекулярных веществ, что обусловлено свойствами макромолекул: большим размером, широким диапазоном гибкости (жесткости), большим набором конформаций, способностью к конформационным перестройкам при изменении растворителя, температуры и других факторов. По сравнению с истинными растворами низкомолекулярных веществ для растворов ВМС характерны меньшая скорость диффузии веществ; меньшие значения осмотического давления, изменения температур замерзания и кипения, но более высокая вязкость. Интенсивность светорассеяния растворов ВМВ на несколько порядков больше по сравнению с другими растворами, что может проявляться как опалесценция растворов. Вследствие большой молекулярной массы ВМВ нелетучи и не перегоняются с водяным паром.
У этих веществ температура разложения ниже температуры кипения, поэтому ВМС могут находиться только в конденсированном состоянии. Свойства высокомолекулярных соединений зависят не только от величины, но и от формы их молекул. Например, ВМС с изодиаметрическими молекулами (гемоглобина, гликогена, пепсина, трипсина, панкреатина и др.) обычно представляют собой порошкообразные вещества и при растворении почти не набухают. Их растворы не обладают высокой вязкостью даже при сравнительно больших концентрациях .
ВМС с сильно асимметричными молекулами (желатина, целлюлозы и ее производных) при растворении сильно набухают и образуют высоковязкие растворы .
Растворение ВМС с линейной структурой состоит из двух стадий: сольватации макромолекул в результате диффузии в ВМС растворителя (при этом происходит разрушение связей между отдельными макромолекулами) и собственно растворения, заключающегося в смешении макромолекул с маленькими молекулами растворителя.
Полярные группы обладают способностью гидратироваться, т.е. ориентировать молекулы воды и удерживать их. Ориентировочно карбоксильная группа удерживает 4 молекулы воды, гидроксильная — 3, кето- и альдегидная — по 2. При тепловом движении макромолекул между ними образуются зазоры, в которые легко проникают молекулы воды. Последние более подвижны, поэтому сначала происходит их диффузия внутрь молекул ВМС. При этом молекулы воды ориентируются вокруг полярных групп, гидратируя их и образуя мономолекулярный слой. Высокомолекулярные соединения при набухании увеличиваются в объеме примерно в 10—15 раз. Когда связь между молекулами ВМС ослабляется, они диффундируют в воду, образуя истинный раствор. Однако набухание не всегда завершается растворением. Очень часто после достижения известной степени набухания процесс прекращается (ограниченное набухание, обусловленное ограниченным растворением). Примером может служить набухание производных целлюлозы в воде при комнатной температуре.
При изменении условий ограниченное набухание может переходить в неограниченное. Например, желатин и агар-агар, набухающие в ограниченном количестве в холодной воде, в теплой набухают неограниченно.
Растворы
ВМС (если они находятся в
При изготовлении сложных растворов, содержащих одновременно высокомолекулярные соединения и вещества, которые обладают высаливающим действием, целесообразно делить растворитель на две части и использовать одну из них для растворения высокомолекулярного соединения, а другую — для веществ, оказывающих высаливающее действие. Впоследствии полученные растворы смешивают друг с другом. В случае слабой концентрации высаливающих ингредиентов высокомолекулярное соединение можно растворять (обязательно в первую очередь) в чистом растворителе, а затем к полученному раствору добавлять вещества с высаливающим действием.
При
обратном порядке работы, а также
при растворении
Кроме того, под действием перечисленных выше факторов может наблюдаться явление коацервации, т.е. разделение системы на два слоя. При этом вещество дисперсной фазы не отделяется от растворителя в виде хлопьев, а вся система расслаивается на концентрированный слой полимера в растворителе и разбавленный раствор того же полимера .
Под действием некоторых факторов (в основном низких температур) возможно также застудневание, или желатинирование, растворов ВМС. Переход раствора из свободнодисперсного состояния в гель сопровождается потерей текучести. Процесс желатинирования может продолжаться и в самом геле, при этом происходит разделение студня на две фазы и выделение воды.
Все описанные явления необходимо учитывать при выявлении несовместимости, изготовлении препарата, хранении и применении.
2. Классификация ВМС
По происхождению высокомолекулярные соединения делят на природные, или биополимеры (белки, нуклеиновые кислоты, полисахариды), и синтетические (полиэтилен, полистирол, феноло-алъдегидные смолы). В зависимости от расположения в макромолекуле атомов и атомных групп различают:
1)
линейные ВМС, макромолекулы
2)
разветвленные ВМС,
3)
сетчатые высокомолекулярные
Макромолекулы одного и того же химического состава могут быть построены из различных стереоизомеров звена. Высокомолекулярные соединения, молекулы которых состоят из одинаковых стереоизомеров или из различных стереоизомеров, чередующихся в цепи с определенной периодичностью, называются стереорегулярными.
По химическому составу макромолекулы различают гомополимеры (полимер образован из одного мономера, например полиэтилен) и сополимеры (полимер образован, по меньшей мере, из двух различных мономеров, например бутадиен-стирольный каучук). ВМС, состоящие из одинаковых мономерных звеньев, но различающиеся по молекулярной массе, называются полимергомологами .
Сополимеры
в зависимости от характера распределения
различных звеньев в
В зависимости от состава основной (главной) цепи макромолекулы все ВМС делят на два больших класса: гомоцепные, основные цепи которых построены из одинаковых атомов, и гетероцепные, в основной цепи которых содержатся атомы разных элементов, чаще всего С, N, Si, P.
Среди гомоцепных высокомолекулярные соединения наиболее распространены карбоцепные (главные цепи состоят только из атомов углерода), например полиэтилен, полиметилметакрилат, политетрафторэтилен, гуттаперча. Примеры гетероцепных высокомолекулярные соединения - полиэфиры (полиэтилен оксид, полиэтилентерефталат, поликарбонаты), полиамиды, кремнийорганические полимеры, мочевино - формалъдегидные смолы, белки, целлюлоза.
Высокомолекулярные соединения, в макромолекулы которых наряду с углеводородными группами входят атомы неорганогенных элементов, называются элементоорганическими. В полимерах, содержащих атомы металла обычные ковалентные связи могут сочетаться с координационными.
Отдельная группа высокомолекулярные соединения - неорганические полимеры (полифосфазены), макромолекулы которых построены из неорганических главных цепей и не содержат органических боковых радикалов (обрамляющих групп).
По особенностям растворения выделяют ВМВ, ограниченно набухающие при данных условиях ( структурированные ВМВ: желатин, крахмал, производные целлюлозы и др.); неограниченно набухающие при данных условиях (глобулярные белки — биополимеры: пепсин, трипсин и др.).
По применению ВМС классифицируют на три группы: лекарственные вещества (растворы желатина — кровоостанавливающие средство, растворы пепсина — способствуют перевариванию пищи и др.), вспомогательные вещества: стабилизаторы, эмульгаторы, прололонгаторы, основы для мазей и суппозиториев и другие; исходные материалы для изготовления тары и укупорочных средств.
Свойства и основные характеристики.
Высокомолекулярные соединения обладают специфическим комплексом физико-химических и механических свойств. Эти свойства обусловлены высокой молекулярной массой ВМС, цепным строением макромолекул, их гибкостью и наиболее полно выражены у линейных высокомолекулярных соединений. По мере перехода от линейных цепей к разветвленным, редким трехмерным сеткам и, наконец, к частым сетчатым структурам комплекс характерных свойств высокомолекулярных соединений становится все менее выраженным. Трехмерные высокомолекулярные соединения с очень большой частотой сетки нерастворимы, неплавки и неспособны к высокоэластичным деформациям.
По
фазовому состоянию высокомолекулярные
соединения могут быть кристаллическими
или аморфными. Необходимое условие
кристаллизации - регулярность достаточно
длинных участков молекулярной цепи.
3. Характеристика отдельных ВМС, применямых в фармцевтической технологии
Пепсин — протеолитический фермент, глобулярный белок, получаемый из слизистой оболочки желудка свиньи. Относится к группе неограниченно набухающих ВМС. Применяют 2, 3 и 4 % растворы в сочетании с кислотой хлористоводородной. Его активность проявляется при значениях pH раствора 1,8-2,0. Пепсин легко инактивируется в сильнокислой среде. При изготовлении растворов пепсина используют разведение разбавленной хлористоводородной кислоты 1:10.
Благодаря глобулярному строению молекулы, стадия набухания быстро переходит в стадию собственно растворения. Скорость процесса растворения в этом случае почти не отличается от скорости растворения низкомолекулярных веществ.
Желатин — продукт частичного гидролиза коллагена, белок, линейные молекулы которого, переплетаясь, в пространстве образуют сетчатый каркас, поэтому при растворении желатина выражена стадия набухания. Растворы желатина применяют как кровоостанавливающее средство внутрь, для инъекций, в качестве основы для мазей и суппозиториев. В качестве основ для мазей применяют желатиново-глицериновые гели, которые содержат от 1 % до 3 % желатина, до 30 % глицерина, 70-80 % воды очещенной.
Крахмал относится к ограниченно набухающим ВМВ. Представляет собой полисахарид, состоящий из не растворимого в воде, но набухающего в ней амилопектина ( разветвленная структура ) - 80-90% и растворимой в воде амилозы (линейная структура) — 10-20%. Переплетаясь молекулы образуют сетчатый каркас. Две составляющие крахмала различаются набухающей способностью и характером растворения, что обусловивает особенности изготовления растворов крахмала.
Если концентрация раствора не указана, для внутреннего применения и для клизм изготавливают 2 % раствор. Раствор крахмала в подобных пропиях выполняет функции обволакивающего средства, сниающего раздражающие свойства бромидов, хлоралгидрата и др.
В касестве вспомогательного средства для стабилизации эмульсий используют 10 % раствор (гель) крахмала, стабилизации суспензий — 5% раствор.
С лечебно-профилактической целью и в качестве вспомогательного средства (гидрофильный гель-мазь, а также в качестве склеивающего средства при изготовлении пилюль) применяют 7% раствор крахмала в глицирине.
Эфиры целлюлозы представляют собой порошки или волокнистые материалы без вкуса и запаха. Их гели бесцветны, фармакологически безвредны. В аптечной практике применяют 3-8 % гели метилцеллюлозы, 4-6 гели Na-карбоксиметилцеллюлозы в основном как вспомогательные вещества.
Регенкур ( аквасорб ) - сшитая форма натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы очещенной — гранулированный порошок кремового цвета, аморфный, без запаха. Набухает в воде с образованием полупрзрачного геля, не растворимого в этаноле, эфире и хлороформе. Применяют виде 5-10 % гелей как основу для мазей и для очистки гнойных ран.
Поливиноловый спирт — порошок или крупинки белого или слегка желтоватого цвета, нерастворимые в этаноле. В воде и глицирине ПВС растворим при нагревании. Водные растворы поливинилового спирта обладают высокой вязкостью. Для изготовления мазей можно применять поливиниловый спирт в концентрации до 15 %.
NH4 САКАПа (аммонийная соль редкосшитого сополимера акриловой кислоты с аллиловым эфиром пентаэритрита), выпускается под назанием «Ареспол». В случае применения ареспола для получения структурированных гелей для мазей или для стабилизации дисперсных систем применяют нейтрализующие до pH 4-12 агенты триэтаноламин или натрия гидроксид.
NH4 САКАПа представляет собой аморфный порошок белог цвета, набухает и растворяется в воде, этаноле, ряде других гидрофильных растворителей. В качестве основы для мазей применяют водные 2 % гели в смеси с ПЭО-400 ( от 20 до 60 %).
- Применение ВМС в качестве вспомогательных средств
Вспомогательные вещества – это дополнительные вещества, необходимые для приготовления лекарственного препарата, они могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ: усиливать действие лекарственных средств или снижать их активность, изменять характер действия под влиянием разных причин, а именно комплексообразования, молекулярных реакций и др. Вспомогательные вещества оказывают влияние на резорбцию (высвобождение) лекарственных веществ из лекарственных форм, усиливая ее или замедляя, т.е. при использовании вспомогательных веществ можно регулировать фармакодинамику лекарственных средств (совокупность эффектов, вызываемых лекарственным веществом) и их фармакокинетику (изменение концентрации лекарственных веществ в органах и тканях).
Вспомогательные вещества оказывают влияние не только на терапевтическую активность лекарственного вещества, но и на физико-химические характеристики лекарственных форм в процессе их изготовления и хранения. Добавление различных стабилизирующих веществ обеспечивает высокую эффективность лекарственных препаратов в течение длительного времени, что имеет не только большое медицинское, но и экономическое значение, так как позволяет увеличить срок годности лекарственных препаратов.
По химической структуре вспомогательные вещества являются высокомолекулярными соединениями (ВМС), образующими растворы различной вязкости в зависимости от концентрации. С этим свойством связано и основное использование в различных лекарственных формах. ВМС используются в технологии практически всех лекарственных форм: как основы для мазей, суппозиториев, пилюль; как стабилизаторы; как пролонгирующие компоненты; как вещества, исправляющие вкус; кроме того, как упаковочные материалы. Введение в технологию новых ВМС позволило создать новые лекарственные формы: многослойные таблетки длительного действия; спансулы (гранулы, пропитанные растворами ВМС); микрокапсулы и др. Широкое применение ВМС основано также на их поверхностно-активных свойствах. Наибольшее применение находят неионогенные ПАВ, прежде всего как соединения, обладающие наименьшей токсичностью и не оказывающие раздражающего действия на слизистые оболочки глаз и ткани.
Биофармацевтические исследования показали, что ПАВ, изменяя физико-химические свойства лекарственных форм, могут оказывать также заметное действие влияние на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов. Низкие концентрации ПАВ увеличивают всасывание некоторых препаратов, и, наоборот, высокие концентрации многих ПАВ понижают резорбцию лекарственных веществ из растворов. Наблюдаемую зависимость объясняют изменением под действием ПАВ проницаемости клеточных мембран и повышением растворимости лекарственных веществ, мицеллообразованием, понижением поверхностного натяжения и.т.д.
Таким
образом, использование ВМС в фармацевтической
технологии позволяет разрабатывать лекарственные
формы с необходимыми физико-химическими
свойствами, повышать агрегативную устойчивость
различных дисперсных систем и предотвращать
разложение лекарственных веществ, регулировать
процессы их высвобождения, распределения
и всасывания при различных путях введения.
- Использование ВМС в качестве мазевых основ
Мазевые основы — являются активным носителем лекарственного вещества и определяют скорость и степень всасывания его из мази, а также влияют на процесс всасывания и транспортировку его через кожу, в связи с чем способствуют проявлению оптимального терапевтического эффекта мазей.
Полиэтиленоксиды (ПЭО) получают полимеризацией этилена оксида или поликонденсацией этиленгликоля .
Среди
водорастворимых основ ПЭО
- обладают хорошей растворимостью в воде, сохраняющейся у полимергомологов с молекулярной массой даже до 1000.
В связи с этим мази, приготовленные из них, легко смываются водой, что особенно важно при поражении кожи, покрытой волосами, и для лечения ран без нарушения гранулята;
- способны растворять гидрофильные и гидрофобные лекарственные препараты;
- способны растворяться в спирте, не диссоциировать в водном растворе и не изменяться в присутствии электролитов;
- хорошо смешиваются с парафинами и глицеридами с образованием стабильных псевдоэмульсий;
- способны хорошо наноситься на кожу и равномерно распределяться на ней, не препятствуя газообмену и не нарушая деятельности желез; сохраняют однородность после смешивания с секретами кожи или слизистой оболочки;
- обладают слабым бактерицидным действием за счет наличия в молекуле первичных гидроксильных групп. Поэтому ПЭО не подвергаются действию микроорганизмов и могут сохраняться достаточно длительное время при любых температурных условиях;
- осмотически активны, что особенно важно при обработке загрязненных ран.
Полиэтиленоксиды выпускаются с молекулярной массой от 400 до 4000 и различной консистенции (от жидкой до твердой). Они не имеют запаха и вкуса, хорошо смешиваются с водой, глицерином, органическими растворителями, нерастворимы в эфире, маслах.
ПЭО совместимы с большинством лекарственных веществ, однако несовместимы с фенолами, тяжелыми металлами и танином; а при сочетании с лекарственными веществами, содержащими окси- и карбоксильные группы возможна потеря их терапевтической активности.
В качестве основ для мазей используют как сплавы твердых и жидких ПЭО (марок 400, 1500, 4000), так и композиции ПЭО различной молекулярной массы с глицерином и другими вспомогательными веществами.
Полиэтиленоксидная основа (ПЭО-400 — 60,0; ПЭО-4000 — 40,0) готовится следующим образом: на водяной бане при температуре 70 °С расплавляют ПЭО-4000, добавляют ПЭО-400 и перемешивают механической мешалкой в течение 30 мин при 500—550 об/мин до получения однородной вязкой сметанообразной массы. Для ректальных мазей рекомендована основа состава: 70,0 ПЭО-400; 30,0 ПЭО-1500; для вагинальных — 80,0 ПЭО-400; 20,0 ПЭО-1500. Все ПЭО-основы нейтральны, нетоксичны, физиологически индифферентны, при длительном применении не мацерируют кожу, легко освобождают лекарственные вещества, не являются средой для развития микрофлоры. При диспергировании липофильных веществ в полиэтиленоксидных основах получают псевдоэмульсию, а при добавлении эмульгатора — истинную эмульсию. Благодаря хорошей смешиваемости с другими веществами эти основы могут быть использованы для всех растворимых и большинства нерастворимых в воде препаратов .
Гель поливинилпирролидона (ПВП) представляет собой бесцветный, прозрачный, аморфный, гигроскопичный порошок, хорошо растворимый в воде, глицерине, ПЭО, хлороформе.
Он может смешиваться с ланолином, эфирами, амидами, маслами, производными целлюлозы, силиконами. С витаминами, антибиотиками, дубильными веществами и красителями образует растворимые соединения.
Растворы ПВП различной концентрации (от 3 до 20 %) в качестве основ входят в состав различных мазей (например, мазь для лечения ринофарингита состоит из следующих компонентов: 1,0 кислоты аскорбиновой; 0,1 метиленового синего; 0,01 ментола; 0,01 масла эвкалиптового; 0,2 мл раствора фенилмеркуробората 2%-ного; 20,0 ПВП; до 100,0 воды очищенной. Кроме того, ПВП широко используются в косметике.
Гель поливинилового спирта (ПВС) — это порошок или мелкие частицы белого или слегка желтого цвета, нерастворимые в этиловом спирте, при нагревании растворимые в воде и глицерине. Для приготовления геля порошок ПВС заливают холодной водой и оставляют на 24 ч для набухания, затем нагревают до 80—90 °С, постоянно перемешивая до полного растворения.
Гель
характеризуется высокой
Полимеры и сополимеры акриловой (ПАК) и метакриловой (ПМАК) кислот получают методом радикальной или радиационной полимеризации в виде водных растворов концентрации 20—40 %. Эти кислоты представляют собой твердые вещества белого цвета аморфной структуры, молекулярная масса которых от 10 до 100. В воде образуют вязкие растворы с рН-3,0, обладают полиэлектролитными свойствами, способны обмениваться ионами, устойчивы при широком значении концентрации водородных ионов. ПАК и ПМАК образуют соединения с аминами, несовместимы с солями тяжелых металлов и азотистых оснований. Обладают интерфероногенной активностью, могут быть использованы как основа в глазных мазях. Торговые названия этих основ — карбопол, карбомер, эудражит, САКАП, ареспол (российского производства) .
Карбопол является сополимером акриловой кислоты и полифункциональных сшивающих агентов. Внешне это мелкодисперсный белый порошок, который в воде образует вязкие дисперсии с низким рН = 7,3—7,8. Используется в лекарственных формах пролонгированного действия (пролонгированных глазных каплях, суспензиях, мазях, суппозиторных основах), так как нетоксичен, не раздражает кожу, в кишечнике образует гидрогель. Мази на основах ПАК и ПМАК при нанесении на кожу образуют тонкие, гладкие пленки, более полно и равномерно высвобождают лекарственные вещества, обеспечивая продолжительный эффект, поглощают кожные выделения, хорошо распределяются по слизистым оболочкам и кожной поверхности, оказывают охлаждающее действие, нетоксичны, не обладают раздражающим действием, хорошо удаляются водой, не загрязняют одежду.
Основы для гелей с антибиотиками (неомицином), гормонами, витаминами и другими состоят из следующих компонентов: 1,6 карбопола-940; 2,0 триэтаноламина; 5,0 глицерина; 0,02 нипагина; до 100,0 воды очищенной.
Охлаждающие
гели имеют следующий состав: 45 мл
спирта этилового 96%-ного; 0,2—2,0 карбопола;
0,2—2,0 триэтаноламина; 0,2—5,0 глицерина.
В качестве мазевой основы для
лечения гнойных ран