Производство суспензий и эмульсий в промышленных условиях
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования
«Северный государственный медицинский университет» (г.Архангельск) Минздрава РФ
Курсовая работа
по дисциплине
фармацевтическая технология
Производство суспензий и эмульсий в промышленных условиях
Выполнила: студентка 5курса
фармацевтического факультета
1 группы Назарова Е.О.
Проверила: Матлаева А.С.
Архангельск-2014
Оглавление
Введение…………………………………………………………
1. Эмульсии…………………………………………………………
1.1. Общая
характеристика…………………………………………
1.2. Преимущества и недостатки эмульсий……………………………………6
1.2. Эмульгаторы…………………………………………………
2. Суспензии………………………………………………………
2.1. Общая
характеристика…………………………………………
2.2. Устойчивость суспензионных препаратов при хранении………………16
3. Способы
приготовления суспензий и
3.1. Смешение фаз………………………………………………………………20
3.2. Размалывание
в жидкой среде…………………………………………
3.3. Ультразвуковое
диспергирование………………………………………
4. Стандартизация суспензий и эмульсий. Хранение………………………..42
Заключение……………………………………………………
Библиографический список…………………………………………………….46
Введение
Эмульсионные
и суспензионные лекарственные формы
являются перспективными для применения
в медицинской практике. В их состав можно
вводить гидрофильные и лиофильные вещества,
совмещать несмешивающиеся жидкости,
маскировать неприятный вкус, регулировать
биодоступность лекарственных веществ
и устранять их раздражающее действие
на кожу и слизистые.
Суспензиями (взвесями) называются микрогетерогенные
системы, в которых дисперсная фаза твердая,
а дисперсионная среда - жидкая. Размер
твердых частиц в суспензиях может варьировать
в весьма широких пределах: в тонких суспензиях
- в пределах 0,1-1 мкм, в более грубодисперсных
суспензиях - более 1 мкм.[6]
Эмульсиями называются микрогетерогенные системы, в которых и дисперсная фаза, и дисперсионная среда образована жидкостями, взаимно нерастворимыми или весьма мало растворимыми друг в друге. Эмульсии являются грубодисперсными системами. Размер частиц (капелек) в них обычно колеблется в пределах от 1 до 50 мкм.[9]
Цель курсовой работы:
- изучение технологического процесса производства суспензий и эмульсий для наилучшего усвоения материала.
Задачи курсовой работы:
- ознакомиться с общей характеристикой и видами эмульсий и суспензий;
- изучить технологическую и аппаратурную схему производства эмульсий и суспензий.
1. Эмульсии.
- Общая характеристика.
Эмульсия
— однородная по внешнему виду лекарственная
форма, состоящая из взаимно нерастворимых
тонкодиспергированных жидкостей, предназначенная
для:
-внутреннего,
-наружного,
-парентерального применения.
Эмульсиями называются микрогетерогенные
системы, в которых и дисперсная фаза,
и дисперсионная среда образована жидкостями,
взаимно нерастворимыми или весьма мало
растворимыми друг в друге. Эмульсии являются
грубодисперсными системами. Размер частиц
(капелек) в них обычно колеблется в пределах
от 1 до 50 мкм.[3]Однако могут быть приготовлены
и высокодисперсные эмульсин. Наибольшее
практическое значение имеют эмульсии,
в которых одна фаза является водой, а
другая -- маслом. Понятие «масло» условное,
ибо эта фаза может быть образована как
истинными жидкими жирами или минеральными
маслами, так и другими неполярными жидкостями,
в химическом отношении ничего общего
не имеющими ни с жирами, ни с минеральными
маслами (бензол и т. п.). Различают два
основных типа эмульсий:
-1-го рода – масло в воде (м/в) (прямые);
-2-го рода – вода в масле (в/м) (обратные)
Тип эмульсии
определяют следующими методами:
-парафиновой пластинки;
-разбавления;
- окраски.
Метод парафиновой пластинки.При нанесении испытуемой капли на стеклянную пластинку, покрытую слоем парафина, капля растекается, если дисперсионной средой служит масло (эмульсия В/М), и не растекается, если таковой является вода (эмульсия М/В).[3]
Метод разбавления.Эмульсии типа М/В сохраняют устойчивость при разбавлении их водой и становятся негомогенными при добавлении масла; эмульсии обратного типа сохраняют устойчивость при добавлении масла, но становятся негомогенными при добавлении воды. Каплю испытуемой эмульсии помещают на предметное стекло рядом с каплей воды. Слияние капель произойдет лишь при условии, если эмульсия- масло в воде. В другом опыте рядом с каплей эмульсии наносят каплю масла: капли сольются, если испытуемая эмульсия - вода в масле.
Метод окраски.Дисперсионная среда окрашивается краской, растворимой либо в воде, либо в масле. На каплю испытуемой эмульсин наносят крупинку краски, растворимой в воде, например крупинку мети-леновогосинего, и наблюдают под микроскопом. В случае эмульсии масло в воде дисперсионная среда окрасится в голубой цвет и будут видны неокрашенные «глазки» - капли масла. В случае эмульсии обратного типа крупинки метиленового синего останутся лежать на поверхности капли, так как краска не сможет проникнуть в капельки воды, а в масле она нерастворима.[3]
- Преимущества и недостатки эмульсий.
Преимуществами эмульсийперед другими лекарственными формами являются:
- удобство применения лекарственной формы для пациентов (детей), которые не могут глотать таблетки или капсулы;
- коррекция вкуса лекарств;
- относительная стабильность лекарственных средств по сравнению с растворами. Это особенно важно при изготовлении лекарственных форм с жирорастворимыми веществами. Кроме того, в данном случае достигается некотороепролонгирование действия в сравнении с растворами.
Недостатками эмульсииявляются:
- физическая неустойчивость (агрегативная и конденсационная), поэтому пациент должен перед применением сильно перемешивать эмульсии для восстановления однородного состояния;
- микробиологическая неустойчивость и, следовательно, неудовлетворительно малый срок годности - 3 суток (приказ M3 РФ № 214).
При разработке составов и технологии
эмульсий необходимо учитывать общие
свойства ингредиентов, способ получения,
реологические, электрические и диэлектрические
свойства, а также стабильность при хранении.
Проблема физической стабильности является
центральной в технологии эмульсий. Различается
несколько видов неустойчивости эмульсий.
Термодинамическая неустойчивость
— свойственна эмульсиям как дисперсным
системам со значительной поверхностью
раздела фаз, обладающей избытком свободной
энергии. При этом выделяются отдельные
фазы эмульсии. При слиянии отдельных
капель дисперсной фазы в агрегаты наблюдается флокуляция, соединение всех укрупненных
капель в одну большую является коалесценцией.
Кинетическая неустойчивость
может проявляться в виде осаждения частиц
дисперсной фазы (седиментация) или их
всплывание (кремаж) под влиянием силы
тяжести согласно закону Стокса.
Третий вид нестабильности
— обращение (инверсия) фаз, т. е. изменение
состояния эмульсии от м/в и в/м, или наоборот.[6]Надо
отметить, что несмотря на быстрое развитие
техники эмульгирования, теория эмульгирования
и суспендирования до сих пор явно отстает
от практики и приготовление эмульсий
остается эмпирической областью. Основы
знаний об эмульсиях относятся чаще к
идеализированным моделям или к простым
системам (например, бензол—вода). В промышленном
производстве в основном готовятся эмульсии,
имеющие сложный состав.
- Эмульгаторы.
С целью повышения агрегативной устойчивости в суспензии и эмульсии вводят стабилизаторы-эмульгаторы и стабилизаторы-загустители, которые:
-понижают межфазное поверхностное натяжение
на границе раздела двух фаз,
-образуют прочные защитные оболочки на
поверхности частиц,
-повышают вязкость дисперсионной среды.
Значительная стабилизация, предотвращающая
флокуляцию, коалесценцию и кинетическую
неустойчивость, может быть достигнута,
если в объеме дисперсионной среды и на
границе раздела фаз возникает структурно-механический
барьер, характеризующийся высокими значениями
структурной вязкости. [13]
Введение поверхностно-активных веществ
позволяет ускорить резорбцию лекарств,
они выполняют роль пластификаторов, улучшая
структурно-механические свойства дисперсных
систем. При выборе эмульгаторов для фармацевтических
эмульсий рекомендуется учитывать:
-механизм их стабилизации,
-токсичность,
-величину рН,
-химическую совместимость с лекарственными
веществами.
Для стабилизации эмульсий эмульгаторы используют в широком диапазоне концентраций от 0,1 до 25% . По способности стабилизировать эмульсии их подразделяют на эмульгаторы первого (м/в) и второго (в/м) рода. По химической природе эмульгаторы делятся на три класса:
-вещества
с дифильным строением молекул,
-высокомолекулярные соединения,
-неорганические вещества.[4]
По способу получения они могут быть:
-синтетические,
-полусинтетические
-природные.
Последние подразделяются на эмульгаторы:
-животного
происхождения;
-растительного происхождения.
К высокомолекулярным эмульгаторам относятся
желатин, белки, поливиниловый спирт, полисахариды.
На поверхности раздела фаз они образуют
трехфазную сетку с определенными параметрами.
Стабилизация в данном случае происходит
за счет создания структурно-механического
барьера в объеме дисперсионной среды.
Наибольшее значение в качестве эмульгаторов имеют низкомолекулярные ПАВ, которые по способности к ионизации в воде подразделяют на 4 класса:
-анионные,
-катионные,
-неионогенные,
-амфолитные.
Из первой группы наиболее часто используют
мыла и натриевые соли сульфоэфиров высших
жирных кислот (натрия лаурилсульфат).
Из второй группы рекомендованы соли четвертичных
аммониевых и пиридиновых соединений,
которые обладают еще и бактерицидным
действием (бензалконий хлорид, этоний,
цетилпиридиний хлорид и др.).[4] Их рекомендуют
включать в состав эмульсий также в качестве
консервантов и антисептиков.
Из третьей группы наибольшее применение
нашли ПАВ, относящиеся к высшим эфирным
спиртам и кислотам — это сложные эфиры
гликолей и жирных кислот, спены (полиоксиэтиленгликолевые
эфиры высших жирных спиртов, кислот и
спенов, жиросахара, твин-80, препарат ОС-20,
пентол, эмульгаторы Т-2, спирты синтетические
жирные первичные фракции С16—С21).[4]
Для четвертой группы ПАВ характерно содержание
в молекуле нескольких полярных групп;
в воде они могут ионизироваться с образованием
либо длинноцепочечных анионов, либо катионов,
что придает им свойства анионных или
катионных ПАВ. Обычно эти ПАВ содержат
одновременно аминогруппу с сульфоэфирнойкарбоксильной
или сульфонатной группами (бетаин, лецитин).
В последние годы большое распространение
получило применение неионогенных ПАВ.
Они не оказывают раздражающего действия,
повышают резорбцию лекарственных препаратов,
устойчивы к воздействию кислот, щелочей
и солей, хорошо смешиваются с органическими
растворителями и совместимы с большинством
лекарственных веществ.
Выбор вида
и концентрации ПАВ является одним из
главных вопросов технологии эмульсий.
Для более точного выбора эмульгатора
была предложена величина ГЛБ (гидрофильно-липофильный
баланс) ПАВ, которая служит критерием
их оценки и классификации. Эта величина
основана на количественном соотношении
в молекуле ПАВ гидрофильной и липофильной
частей. Она прямо пропорциональна весовому
содержанию гидрофильной части молекулы
ПАВ и уменьшается с увеличением ее липофильности.
Эти значения располагаются в пределах
от 1 до 40:
Числовые значения ГЛБ имеются в справочной
литературе.
Значение ГЛБ можно вычислить по формуле:
где Е — % массовое содержание гидрофильной
части;
σ— поверхностное натяжение (н/м).
Величина ГЛБ тесно связана со свойствами
ПАВ и областью их применения.[10]
Значения ГЛБ |
Области применения ПАВ | ||
от 1,5 до 3,0 |
| ||
от 3,0 до 6,0 |
эмульгаторы типа в/м | ||
от 7,0 до 9,0 |
| ||
от 10,0 до 16,0 |
эмульгаторы типа м/в | ||
от 13 до 15 |
моющие вещества | ||
от 15 до 18 |
| ||
при ГЛБ 7-8 |
|
Исходя
из значений ГЛБ установлено, что для каждой
масляной фазы, диспергированной в воде,
имеется некоторое оптимальное значение,
которое позволяет получать эмульсию
наиболее стабильной. Это значение было
названо оптимальным, или критическим
значением ГЛБ масла.[1]
Критическое значение ГЛБ оказывает влияние
на свойства эмульсий. При значениях ГЛБ
ниже критического, эмульсионные системы
обладают сильно выраженной тиксотропией,
с повышенным пределом текучести. Эмульсии,
полученные при критическом ГЛБ, как правило,
жидкие и по своему типу течения приближаются
к ньютоновским жидкостям. Предел текучести
вниз не выше 7 дн/см2, вязкость — около 10 спз (при 25 °С).
[6]При значениях ГЛБ выше критических
эмульсии обладают пластической вязкостью,
предел текучести и тиксотропные свойства
их могут быть низкими. Свойства эмульсий
и суспензий зависят и от способа приготовления.
Быстрое перемешивание, или гомогенизация,
позволяет уменьшить величину частиц
дисперсной фазы.
Важным фактором является и температура
эмульгирования, с повышением которой
понижается межфазное натяжение, увеличивается
растворимость ПАВ, изменяется энергетический
фактор.
Для повышения химической стабилизации
эмульсий и суспензий их рекомендуется
хранить при низких температурах, защищать
от воздействия воздуха и света, вводить
антиоксиданты: бутилокситолуол, бутилоксианизол,
пропилгаллат и др.
Природа и полярность масляной фазы также
влияют на эмульгирующую способность
ПАВ и стабильность эмульсий. Так, эмульсии,
содержащие длинноцепочечные алканы,
более устойчивы; эмульсии с растительными
маслами менее стабильны, чем с минеральными.
Соотношения между маслом, водой и ПАВ
влияет на тип эмульсий, реологические
свойства и стабильность.
В технологии выделяют так называемые
микроэмульсии, образуемые при определенных
соотношениях между ингредиентами. Это
прозрачные системы, содержащие сферические
агрегаты масла и воды, диспергированные
в другой жидкости и стабилизированные
ПАВ, при этом диаметр капель составляет
от 10 до 200 нм. В отличие от обычных эмульсий,
они являются термодинамически стабильными
системами и могут храниться годами, не
расслаиваясь.
Для повышения стабильности эмульсий
м/в рекомендуется способ приготовления,
основанный на инверсии фаз. Оба эмульгатора
сплавляют с масляной фазой при температуре
70—75 °С, добавляют часть горячей воды
и эмульгируют (образуется эмульсия в/м).
Затем приливают остальную воду, при этом
происходит инверсия фаз.[7]
Наиболее вязкие и структурированные
эмульсии получаются при диспергировании
эмульгатора м/в и высших жирных спиртов
в водной среде при 70—75 °Сс последующим
введением масляной фазы (при 60 °С) и охлаждением
смеси до комнатной температуры.[7]
- Суспензии.
- Общая характеристика.
Суспензионные лекарственные формы в дисперсологической классификации лекарственных форм относят к свободнодисперсным системам с жидкой дисперсионной средой.В коллоидной химии понятие дисперсности включает широкую область размеров частиц: от больших, чем молекулы, до видимых невооруженным глазом, т.е. от 10-7 до 10-2 см. Системы с размерами частиц менее 10-7 см не относятся к коллоидным системам и образуют истинные растворы.Высокодисперсные или собственно коллоидные системы включают частицы размером от 10-7 до 10-4 см (от 1 мкм до 1 нм). В общем случае,высокодисперсные системы называют золями (от лат.Solutio — раствор).[9]Грубодисперсные системы носят название суспензий и эмульсий, в зависимостиот характера дисперсной фазы — размер их частиц более 1 мкм.Суспензии представляют собой микрогетерогенные дисперсные системы ствердой дисперсной фазой и жидкой дисперсионной средой. Граница раздела фазв таких системах видна невооруженным глазом. Размеры частиц в суспензиях непревышают 100 мкм. В фармацевтических суспензиях размер частиц колеблется впределах 30-50 мкм. В ГФ XI представлены общие статьи, описывающиесуспензии (Suspensiones).
С точки
зрения биофармации, суспензии как лекарственная
форма, имеютпреимущества по сравнению
с другими лекарственными формами,
вследствиереализации ряда фармацевтических
факторов, таких как: физическое
состояниелекарственного вещества,
вспомогательные вещества и
другие. Физическоесостояние лекарственного
вещества, в частности, степень его
измельчения ивспомогательные вещества
влияют на скорость растворения,
биодоступность,метаболизм лекарственных
веществ. В лекарственных
веществах в форме суспензий
лекарственные веществанаходятся
в сильно измельченном виде и в присутствии
ряда вспомогательныхвеществ, что
дает суспензиям ряд преимуществ
по сравнению с другимилекарственными
формами (порошками и таблетками). Введение
нерастворимых веществ в мелкодисперсном
состоянии в жидкую дисперсионную
среду дает возможность получить большую
поверхность твердой фазы и обеспечить
тем самым лучший терапевтический
эффект. Например,
- Устойчивость суспензионных препаратов при хранении.
Суспензии,
как и другие гетерогенные
системы, характеризуютсякинетической
(седиментационной) и
агрегативной (конденсационной)
Закон Стокса применим для монодисперсных систем, в которых частицыимеют сферическую форму. В суспензиях, где частицы не имеют сферическойформы и процесс седиментации более сложен, закон Стокса описывает процессседиментации лишь в приближенном виде. Исходя из формулы Стокса, скоростьседиментации прямо пропорциональна квадрату радиуса частиц, разностиплотностей фазы и среды, а также обратно пропорциональна вязкости среды.Следовательно, для уменьшения скорости седиментации, т.е. для повышенияседиментационной устойчивости суспензии можно использовать следующиеметоды:1. Выбор дисперсионной среды с плотностью, равной или близкой к плотности лекарственного вещества;2. Уменьшение размеров частиц за счет более тонкого измельчения лекарственного вещества;3. Выбор дисперсионной среды с высокой вязкостью.[1] В условиях заводского производства выбор дисперсионной среды, близкойпо плотности к плотности лекарственного вещества, выбор среды с высокойвязкостью зачастую невозможен, так как состав лекарственного препаратастрого регламентирован соответствующими нормативными документами(Государственная Фармакопея, фарм. статьи, временные фарм. статьи,технические условия). Обычно для повышения седиментационной устойчивостисуспензий используется второй метод — уменьшение размеров частицлекарственного вещества за счет более тонкого его измельчения.
Малый размер частиц лекарственного вещества обусловливает их большуюудельную поверхность, что приводит к увеличению свободной поверхностнойэнергии. Измельчение частиц до бесконечно малых размеров невозможно (2-ойзакон термодинамики). Из следствия этого закона, свободная поверхностнаяэнергия частицы стремится к минимуму. Уменьшение свободной поверхностнойэнергии может происходить за счет агрегации (слипания, объединения) частиц.
Агрегативная (конденсационная) устойчивость — это способность частицдисперсной фазы противостоять агрегации (слипанию). Агрегационнаяустойчивость частиц обеспечивается наличием на их поверхностиэлектрического заряда (вследствие диссоциации, адсорбции ионов и пр.).Препятствуют агрегации также наличие на частицах оболочки из ВМС, ПАВ,сольватной оболочки. При большом запасе поверхностной энергии в суспензиях можетпроисходить процесс флокуляции (осаждения дисперсной фазы в видеконгломератов — флокул), при котором вследствие уменьшения агрегативнойустойчивости уменьшается кинетическая устойчивость суспензии. Восстановитьдисперсную систему в таком случае удается путем взбалтывания. Флокулы посвоей физико-химической структуре могут быть аморфные (плотные,творожистые, хлопьевидные, волокнистые) и кристаллические. В последнемслучае восстановить дисперсную систему взбалтыванием не удается. Для повышения агрегативной устойчивости суспензий необходимообеспечить наличие на поверхности частиц лекарственного веществаэлектрических зарядов, что достигается добавлением в суспензиювспомогательных веществ. В качестве вспомогательных веществ при получениисуспензий (стабилизаторов) используются высокомолекулярные вещества (ВМС),поверхностно-активные вещества (ПАВ) и др.
Механизм стабилизирующего действия ПАВ и ВМС заключается в том, чтоони адсорбируются на поверхности твердых частиц лекарственного вещества и,вследствие дифильности ПАВ (т.е. наличия полярной и неполярной частей вмолекуле) и наличия диполей (положительного и отрицательного заряда) вмолекуле ВМС. Молекулы стабилизатора ориентируются на границе раздела фазтаким образом, что своей полярной (или заряженной) частью они обращены кполярной фазе, а неполярной частью — к неполярной, образуя, таким образом,на границе раздела фаз мономолекулярный слой. Вокруг этого слояориентируются молекулы воды, образуя гидратную оболочку, при этом снижаютсясилы поверхностного натяжения на границе раздела фаз, что ведет к повышениюагрегативной устойчивости суспензии. Для повышения устойчивости при хранении изготавливаемых в условияхзаводского производства суспензий, таким образом, можно использовать дваспособа: максимальное измельчение лекарственного вещества и введениеспециально подобранных вспомогательных веществ (стабилизаторов). [1]
- Способы приготовления суспензий и эмульсий в заводских условиях.
При приготовлении
в заводских условиях суспензий и эмульсий
находят применение следующие способы:
-смешение,
-размалывание в жидкой среде,
-раздробление с помощью ультразвука.
Выбор способа приготовления этих лекарственных форм зависит от ожидаемой степени дисперсности входящих лекарственных и вспомогательных веществ. Микрокристаллические взвеси можно получить конденсационным способом или направленной кристаллизацией при смешивании растворов в определенных температурных условиях и значениях рН и др.
- Смешение фаз.
Простым смешением
фаз могут быть получены лишь легко образующиеся
эмульсии. Они, как правило, грубо- и полидисперсны
и для повышения устойчивости нуждаются
в дополнительной гомогенизации.
Для этих целей используют различные мешалки
общего типа — лопастные, планетарные,
пропеллерные и другие.
Лопастные мешалки используются для перемешивания
жидкостей с небольшой плотностью. Лопастная
мешалка (рис.1) состоит из двух плоских
лопастей, укрепленных на валу перпендикулярно
к нему. Вал вращается электродвигателем
с помощью зубчатой или червячной передачи
и совершает от 20 до 120 об/мин. В зависимости
от высоты слоя перемешиваемой жидкости
на валу устанавливают соответствующее
количество рядов таких лопастей. Диаметр
лопастей составляет 0,5-0,6 диаметра аппарата,
а ширина лопастей - 0,12-0,22 их диаметра.[5]
Рис.1
Аппарат с лопастной мешалкой: 1 - привод;
2 - корпус; 3 - вал; 4 - лопасть; 5 — подпятник.
Эффективность
перемешивания увеличивается с интенсивностью
числа оборотов и образованием вихревых
потоков в жидкости, что приводит к углублению
воронки на поверхности размешиваемой
массы, последнее уменьшает рациональное
использование всего объема аппарата.
Вследствие этого вынуждены находить
оптимальное число оборотов мешалки для
каждого варианта опытным путем.
Чтобы создать вихревые потоки, в жидкости
устанавливают отражательные перегородки
(рис.2).
Рис.2 Перемешивание жидкости
в сосуде с перегородками: 1 - отражательная
перегородка.
Для перемешивания суспензий с твердыми частицами используют мешалки с наклонными к плоскости вращения лопастями (рис.3), что способствует усилению вертикальных токов жидкости и поднятию частицы со дна аппарата.
Рис.3
Различный наклон лопастей.
Стандартные
лопастные мешалки имеют диаметр лопасти:
400, 500, 550,700, 850, 950, 1000 и 1400 мм.