Ирина Эланс

Автор который поможет с любыми образовательными и учебными заданиями

Противоопухолевый иммунитет

Противоопухолевый иммунитет.

В течение жизни на многих людей действуют канцерогены (химические, физические, вирусные), которые приводят к стойким изменениям нуклеотидной последовательности ДНК нормальных клеток.

В результате этих изменений возникает раковая клетка, которая приобретает новые свойства:
1) способность к бесконечному количеству митозов;
2) способность к метастазированию;
3) способность активно противостоять системе иммунитета.

Мутация

При опухолевой трансформации может нарушаться работа отдельных генов.

Возможность возникновения опухоли зависит от 4-х условий:
1) дозы канцерогена;
2) времени воздействия канцерогена;
3) генетической предрасположенности;
4) присутствия ускорителей (эстрогены, желчные кислоты, поваренная соль, фенобарбитал и др.) и замедлителей опухолевого роста (витамины А, Е, С, аспирин и др.).

Основным элементом распознавания «своего» и «чужого» служат молекулы главного комплекса гистосовместимости (сокращённо MHC - от англ. major histocompatibility complex), у человека он обозначается HLA (human lymphocyte antigens) и кодируется в 6-ой хромосоме.

Система HLA обладает широким полиморфизмом, представлена комплексом генов HLA – A, B, C, E, F, G, DR, DQ, DP, TAP1, TAP2, LMP-2, LMP-7 и другими.

Представление пептидных фрагментов антигенов
опухолевой клетки в комплексе с молекулами HLA I класса

Наномерный пептидный фрагмент опухолевого антигена
в комплексе с молекулой HLA I класса, А (вид сбоку), Б (вид сверху)

Противоопухолевый иммунитет представляет собой систему, которая включает в себя две линии защиты с различными характеристиками и функциями.

Первая из них – природный (естественный, неспецифический) иммунитет – реагирует на присутствие в организме чужеродного начала, в том числе измененных (мутированных) клеток, которые могут быть потенциальными источниками развития опухоли.

Вторая – адаптивный (специфический) иммунитет – служит для реализации иммунного ответа путем формирования популяции (клона) лимфоидных клеток, призванных вести борьбу с развивающейся опухолью.

Для всех опухолей характерными особенностями антигенного состава являются антигенное упрощение и антигенное усложнение.

Антигены опухолей

Антигенное упрощение это утрата некоторых антигенных свойств, характерных для дифференцированных клеток данного органа.

Антигенное усложнение это приобретение новых антигенных свойств.

Мембрана нормальной клетки

Мембрана злокачественной клетки

1. Вирусиндуцированные антигены- представлены структурными компонентами вирусов, а также новыми антигенами продуцируемыми самой клеткой вследствии изменения ее генома. Геном вируса, встраиваясь в геном клетки, индуцирует синтез белков и гликопротеидов, чужеродных для организма и воспринимающихся иммунной системой как антигены.

Опухолевые антигены включают пять основных групп:

2. Канцерогениндуцированные антигены. Эти антигены отличаются иммунологической специфичностью и характерны для каждого канцерогена. Индуцированные одним канцерогеном, они различны у разных индивидуумов, а у одного индивидуума различны в опухолях, отличающихся по гистогенезу. Каждая индуцированная канцерогеном опухоль имеет характерные для нее антигены.

Опухолевые антигены, индуцированные химическими канцерогенами и вирусами

Химический канцероген

Различные опухолевые антигены

Инфицированная клетка

Идентичные опухолевые антигены (перекрестные реакции)

Вирус

3. Раково-эмбриональные антигены. Они присутствовали в нормальных тканях на эмбриональном и раннем постнатальном периоде. Дифференцировка клеток органов и тканей сопровождается утратой этих антигенов- клетки перестают их синтезировать. Однако в опухолях для которых характерен низкий уровень дифференцировки, синтез эмбриональных антигенов возобновляется.

4. Трансплантационные антигены. Ряд опухолей, индуцируемых онкорновирусами, содержат антигены трансплантационного типа, именуемыми ТСТА – опухолеспецифические трансплантационные антигены. Именно ТСТА различны во всех индивидуальных опухолях, индуцированных химическими канцерогенами, а тождественные а разных опухолях вызванных одним и тем же вирусом.

5. Специфические опухолевые антигены. Они идентичны в опухолях различного гистогенеза и обладают слабой иммунногенностью. Причем в процессе опухолевого роста происходит своеобразная селекция опухолевых клеток, то есть отбор клеток, содержащих наименьшее количество специфических антигенов, а также с наименьшими антигенными свойствами. Такие опухолевые клетки наименее иммуногенны, а следовательно, не элиминируются иммунной системой и дают опухолевый рост.

Формы иммунного ответа организма на опухоль.

Элиминацию опухолевых антигенов осуществляют и клеточные и гуморальные факторы иммунной системы.

Клеточный с накоплением Т-лимфоцитов-киллеров, сенсибилизированных против опухолевых клеток. Наиболее активными клетками в разрушении опухоли являются CD8 Т-клетки, Цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) или Т-киллеры и Т-хелперы. Роль клеточного иммунного ответа одна – разрушение опухолевых клеток.

Введение имитаторов опухолевых антигенов стимулирует образование противоопухолевых Т-лимфоцитов

Противоопухолевый Т-лимфоцит может связываться только с
опухолевой клеткой и не связывается с нормальной клеткой.

Поиск опухолевых клеток противоопухолевыми Т-лимфоцитами

Уничтожение опухолевой клетки Т-лимфоцитом

Гуморальные факторы иммунитета играют неравнозначную роль в противоопухолевом иммунитете. Во –первых, антитела могут вызвать антигенную модуляцию опухолей, то есть слущивание антигенов и их эндоцитоз и появление антигенов с новыми свойствами. Во-вторых, в силу особенностей опухолевых антигенов, а именно их низкой плотности на клеточной мембране, не все классы иммуноглобулинов играют роль как противоопухолевые факторы.

Подобно трансплантационному иммунитету, роль антител в противоопухолевой защите «двулика». В одних случаях выявляется их защитное действие, в других – противоопухолевые антитела содействуют прогрессивному росту опухоли.

Причины неэффективности иммунного ответа.

Усиливающее рост опухоли действие циркулирующих в крови противоопухолевых антител по типу эффекта усиления.
Блокада специфических «противоопухолевых рецепторов» на поверхности иммунных лимфоцитов циркулирующими в крови опухолевыми антигенами и блокирующим фактором.

Кроме того, заслуживают внимания еще четыре предположения:

Иммунологическая толерантность.
Иммунносупрессивное влияние опухоли.
Дисбаланс между скоростью развития иммунного ответа и ростом опухоли, иммунная селекция.
Генетически детерминированная неотвечаемость на конкретные опухолевые антигены.

Система HLA

Иммунология трансплантации.

Часть собственных белков, синтезированных клеткой, сразу расщепляется мультикаталитическим протеасомным комплексом, субъединицами которого являются продукты генов LMP-2 и LMP-7. Функцией LMP-2 и LMP-7 является приведение размеров пептидов в соответствие со связывающими сайтами молекул HLA .

HLA комплекс состоит из трех групп генов I, II и III классов, которые реализуют свой эффект в ходе межклеточных взаимодействий путем формирования макромолекулярного комплекса из распознаваемых антигенов, собственно HLA молекул и Т-клеточного рецептора. Сами HLA молекулы располагаются на поверхности клеток иммунной системы и во многом определяют их функциональную активность, обладая рецепторными свойствами, молекулы HLA распознают антигены и активизируют работу специализированных субпопуляций иммунокомпетентных клеток.

Молекулы, кодируемые HLA генами I класса – HLA-A, HLA-B и HLA-C – синтезируются и выводятся на клеточную поверхность почти во всех тканях (включая стволовые клетки, тромбоциты), играют важную роль при распознавании антигена цитотоксическими T-клетками (CD8) и имеют большое значение при пересадке органов.

Молекулы HLA II класса кодируются генными локусами DR, DP и DQ, имеют распространение преимущественно на макрофагах, В-лимфоцитах, активированных Т-клетках (CD4) и участвуют в гуморальном ответе.

Между генами I и II классов находятся гены, кодирующие молекулы III класса, они включают некоторые компоненты комплемента, цитокины и др.

Каждый человек имеет 2 набора HLA генов, один получен от отца, второй от матери. Существует большое разнообразие вариантов генов HLA – A, B, C, E, F, G, DR, DQ, DP. Эти варианты называются аллелями и обозначаются цифрами.

Например, по основным молекулам HLA класса I фенотип человека может выглядеть следующим образом: HLA-A3, 34; B14, 58; Cw6,3. От этого зависит, какие пептидные фрагменты опухолевого антигена будут представлены на поверхности опухолевой клетки в комплексе с молекулами HLA класса I, а какие – нет.

Иммунологические аспекты трансплантации органов

При пересадке органов используют следующие виды трансплантатов:

— аутотрансплантат — ткань, пересаженная с одного места тела человека на другое (например, использование стебля Филатова при пластических операциях);

— гомотрансплантат, или аллотрансплантат, — генетически чужеродная ткань или орган;

— изотрансплантат, или сингенный трансплантат, — пересаженная I ткань или орган, генетически тождественные реципиенту (пересадка органа от однояйцевого близнеца);

— гетеротрансплантат, или ксеногенный трансплантат, — орган или ткань, пересаживаемая от организма другого вида.

При пересадке генетически чужеродной — аллогенной ткани развивается реакция в организме реципиента, направленная на отторжение трансплантата, или реакция клеток трансплантата, направленная против I клеток реципиента, — реакция «трансплантат против хозяина». Сингенные трансплантаты тканей и органов успешно приживаются.

Материальным субстратом несовместимости считают внутривидовые различия тканевых или гистолейкоцитарных антигенов (антигенов системы НLА). Таким образом, важнейшим в определении судьбы трансплантата фактором является подбор совместимой по НLА пары донор — реципиент. Накоплено много данных, свидетельствующих о благоприятном эффекте НLА подбора как при родственных пересадках, так и при трансплантации трупного материала.

НLА-идентичные трансплантации дают 95 % одногодичную выживаемость пересаженного органа с минимальной медикаментозной иммуно-супрессией, а гаплоидентичные — около 70—80 %. Выживаемость родственных трансплантатов, не имеющих общих с реципиентом гаплотипов, сходна с таковой при пересадке органа от неродственного донора. При пересадке трупного материала подбор совместимого по антигену НLА-А и В донора улучшает выживаемость трансплантата на 10—15 %.

При этом большее значение имеет совместимость по НLА-В локусу, чем по НLА-А локусу. Подбор по НLА-С локусу несуществен для трансплантации. Показано, что НLА-011-совместимость увеличивает одногодичную выживаемость трансплантата на 15—20 % по сравнению с несовместимостью по двум ОЯ-антигенам. Наилучший эффект трансплантации наблюдается при отсутствии несовместимости по НLА-А, -В, -ОЯ или только по НLА-В и -ЭЯ.

Исследование HLA имеет большое практическое значение, например, делает подбор совместимых пар донор-реципиент для трансплантации более эффективным. Для этого сравниваются соответствующие HLA антигены пациента и донора, и отбирается донор с тем же или почти тем же набором антигенов, что и у пациента. Точность метода постоянно растет, так как появляются новые антигены, по которым тоже можно определять степень совпадения HLA типов. На основании полученных данных постоянно ищутся и способы преодоления трансплантационного барьера, ведь HLA комплекс считается главным в развитии трансплантационных реакций.

Уточнение аллельного полиморфизма генов HLA способствует установлению их ассоциированности с заболеваниями. Например, еще в 1973 году выявлено увеличение частоты встречаемости антигена HLA-B27 у больных анкилозирующим спондилоартритом. В дальнейшем было установлено, что целый ряд тяжелых заболеваний человека ассоциирован с наличием в его геноме тех или иных аллельных вариантов HLA-генов: аутоиммунные заболевания, хронический вирусный гепатит В, сахарный диабет I типа, лейкозы, рассеянный склероз и мн.др.

Существуют также HLA-антигены, определяющие устойчивость их носителей к развитию заболеваний (протективные антигены), сроки возникновения болезней, остроту течения и даже продолжительностью жизни больных. Своевременное выявление этих HLA антигенов до появления симптомов, позволяет определить группу риска по развитию того или иного заболевания, а при наличии первых симптомов провести раннюю диагностику.

В настоящее время данные о HLA комплексе практически используются для идентификации личности и установления отцовства, исследования взаимоотношений иммунной системы матери и плода и преодоление иммуногенетических причин бесплодных браков.

Иммунологическое обеспечение реципиента и донора подразумевает выполнение обязательных иммунологических исследований.

1. Тканевое типирование при аллогенной трансплантации как донора, так и реципиента, включающее серологическое типирование и постановку смешанной культуры лимфоцитов (для определения антигенов II класса).

2. Исследование иммунного статуса проводят как у донора, так и у реципиента. Обязательным для донора является контроль на носительство вируса СПИД или антител к нему, выявление антител к цитомегаловирусу и вирусу Эпстайна—Барра.

Трансплантируемые органы и ткани

Почка

Сердце и сердце-легкие

Печень

Кожа

Поджелудочная железа

Роговица

Костный мозг

Стволовые клетки

Основные проблемы

Недостаток донорских органов

Иммунологическая несовместимость

«Трансплантация» болезней реципиенту

Трансплантации производят по витальным показаниям, когда другого способа продлить жизнь человеку нет.
По признанию трансплантологов и иммунологов, приживление трансплантированных органов в большинстве случаев зависит от эффективности медикаментозной иммуносупрессии (со всеми побочными эффектами).

Во время 2-й мировой войны П.Медавар отметил, что у обожженных пациентов кожа, пересаженная с одного места на другое приживалась, но если производили пересадку кожи от родственника - отторгалась.
Это наблюдению привело Медавара к эксериментам на линейных мышах.
В 1945 Медавар опубликовал научный доклад, в котором переоткрыл законы трансплантации, доказав, что отторжение пересаженной ткани является результатом иммунологического ответа к донорским органам
Открыл существование иммунологической толерантности

Через 10 после научного доклада П Медавара в 1955 году проведена

первая трансплантация человеку– трансплантация почки ребенку от матери.

Первая в мире операция по пересадке человеческого сердца проведена в Австралии Кристианом Бернардом. Сегодня трансплантация повсеместно и широко применяется

С клинической точки зрения, отторжение трансплантата бывает:

1. сверхострое – на операционном столе;

2. острое – в течение первых месяцев;

3. отсроченное – через несколько лет.

Острое отторжение – это нормальный первичный иммунный ответ на трансплантат при отсутствии медикаментозной иммуносупрессии в первые недели. В деструкцию трансплантата могут быть вовлечены все известные механизмы иммунного воспаления.
Отсроченное отторжение - по механизму аналогично острому, но только в результате эффективной иммуносупрессии индукция иммунного ответа откладывается на несколько лет.

Основы трансплантационной иммунологии посвящены пониманию иммунологических основ отторжения.
В отторжении трансплантата проблема несовместимости тканей является пусковым механизмом трансплантационного иммунитета, в котором ведущую роль играют механизмы Т-клеточного иммунитета, поскольку у безтимусных мышей аллогенные трансплантаты не отторгаются.
Основными антигенами, ответственными за отторжение чужеродного, являются антигены гистосовместимости.

Отторжение чужеродных тканей и органов контролируется локусами гистосовместимости, представляющими собой гены в различных хромосомах.
Количество локусов тканевой гистосовместимости велико.
Лишь один из них контролирует быстрое отторжение трансплантата и назван главным комплексом гистосовместимости (МНС).

Распознование чужеродных аллоантигенов на клетках пересаженной ткани индуцирует активацию Т-лимфоцитов
Именно на аллоантигены МНС донора Т-лимфоциты реципиента реагируют как на чужеродные суперантигены, происходит отторжение трансплантата.
При исследовании клеточных механизмов отторжения было установлено, что в реакции отторжения пересаженной ткани участвуют и СД4+ и СД8+ клетки.
Основными клетками-эффекторами в реакции отторжения являются Тн1 и цитотоксические Т-киллеры (СД8).

Механизм отторжения трансплантата

Иммунологический конфликт из-за несовместимости по МНС

Главная роль принадлежит Th1 лимфоцитам

СТL(CD8+) клетки проникают в трансплантат и инициируют отторжение совместно с NK клетками

Параллельно, Т-клетки и макрофаги инициируют воспаление, что приводит к сосудистым изменениям и некрозу трансплантата.

Стадии отторжения пересаженной ткани:
стадия сенсибилизации – пролиферация клонов лимфоцитов, специфичных к антигенам пересаженной ткани (распознают АГ , экспрессированные на клетках трансплантата, в ответ пролиферируют)
эффекторная стадия - иммунное разрушение пересаженной ткани
(собственно отторжение).

Механизм участия CD8+ клеток в разрушении трансплантата

Механизм участия макрофагов в разрушении трансплантата

Признаками возникновения отторжения являются скопление Т-клеток и макрофагов в пересаженной ткани. Гистологически инфильтрация похожа на ГЗТ.

Распознование чужеродных аллоантигенов МНС- 1 класса осуществляется СД8+ Т-киллерами, что приводит к гибели клеток трансплантата.
Во многих случаях отторжение трансплантата происходит с участием СД4 клеток, что указывает на роль антигенов МНС-2 класса

Синтезируемые СД4 Тн1 цитокины являются ключевыми медиаторами в индукции реакции отторжения
ИЛ-2 способствует размножению Т-лимфоцитов и созреванию эффекторных Т-киллеров
INF-γ – центральный медиатор в развитии иммунного ответа по типу ГЗТ, способствуя миграции макрофагов в трансплантат, их активации при разрушении трансплантата

Провести типирование по всем белкам организмов донора и реципиента нельзя
Поэтому при самом тщательном подборе донора и реципиента по МНС, может встретиться такой минорный аГ, который вызовет сильный иммунный ответ.
Клинически так и бывает. Результат трансплантации определяется в большей степени медикаментозной иммуносупрессией.

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) – иммунная реакция клеточного типа, развивающаяся при транслантации Т-лимфоцитов в условиях тканевой несовместимости донора и реципиента. Является осложнением лечения облученных реципиентов пересадками аллогенного костного мозга. Обусловлена иммунным ответом трансплантированных Т-клеток против антигенов МНС хозяина.

Тканевое типирование

Различие по МНС-антигенам и антигенам групп крови определяет необходимость тканевого типирования при трансплантации
Серологическое HLA-типирование донора и реципиента
Молекулярно-генетическое типирование HLA-антигенов.
ПЦР – генодетекция HLA донора и реципиента
Определение анти –HLA антител у реципиента против HLA-антигенов донора

Ксенотрансплантация

Создание “инженерно-генетических” миниатюрных свиней позволило избежать реакции против (a-Gal) за счет:
введения гена, продуцирующего энзим H-transferase (a1,2-flucosyltransferase), конкурирующего с (a-Gal) за один и тот же рецептор на лимфоцитах реципиента.
ликвидации (a-Gal) гена за счет “нокаут” технологии.

Проблема зоонозных инфекций (главным образом, ретровирусных) остается пока нерешенной и поэтому ксенотрансплантации не применяются широко.

Ксенотрансплантация

Преимущества:
Неограниченный и предсказумый источник

Возможность плановой иммуносупрессии реципиента

Органы доступны в необходимое время