Противотуберкулёзные средства из разных химических групп

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

      «Противотуберкулёзные средства из разных химических групп» 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 

       Содержание: 

Введение

Этиология и патогенез туберкулеза

1. Противотуберкулезные  препараты

2. Технология  синтеза ПАСК

2.1. Химические  стадии процесса.

2.2. Описание  процесса.

3. Противотуберкулезные  препараты - производные изиникотиновой кислоты

3.1. Фтивазид

3.1.1. Описание  технологического процесса

3.1.2. Описание  технологической схемы

3.2. Солюзид

Заключение

СПИСОК  ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ

 

       Введение. 

      Этиология и патогенез туберкулеза 

      Туберкулез — инфекционное заболевание, которое вызывается патогенными микробами, относящимися к роду Mycobacterium семейства широко распространенных в природе лучистых грибов — Actinomycetaсeае. Их морфологические и физиологические свойства разнообразны и изменчивы. Наряду с типичной тонкозернистой микобактерией туберкулеза (палочкой) встречаются ветвистые и нитевидные, длинные и коккообразные, частично или полностью утратившие свойство кислотоустойчивости, фильтрующиеся и L-формы возбудителя. У подавляющего большинства впервые заболевших туберкулезом и ранее не лечившихся от него людей в мокроте, моче, спинномозговой жидкости находят патогенные микобактерий, чувствительные к различным антибиотикам'.

      Определенное  значение имеет возрастной состав больных. Сравнительно чаще обнаруживают первично устойчивые микобактерии туберкулеза у детей и подростков и людей молодого возраста, заболевших в результате первичного заражения. У взрослых, особенно у пожилых людей, у которых туберкулез обычно имеет вторичный характер и возникает чаще в результате эндогенной суперинфекции или аутоинфекции, такого рода микобактерии выявляются реже.  

      1. Противотуберкулезные  препараты 

      Противотуберкулезные  препараты делят на две группы:

      I. Препараты первого ряда.

      К ним относятся основные противотуберкулезные препараты:

      1. Производные изоникотиновой кислоты  – изониазид (тубазид) и др.

 

       Гидразид изоникотиновой кислоты: 

        

      обладает  высокой терапевтической активностью  в отношении микобактерий туберкулеза.

      2. Фтивазид (3-метокси-4-оксибензилиден)гидразид изоникотиновой кислоты): 

        

      3. ПАСК. (Парааминосалицилат натрия или 4-амино-2-оксибензоат натрия): 

        

      уступает  по терапевтическим свойствам первым двум препаратам и большинству других, но очень удобен при совместном применении.

      4. Стрептомицина сульфат. Это антибиотик, образуется в результате жизнедеятельности  лучистых грибов.

      5. Рифампицин – самый активный:

      

      II. Препараты второго (резервного) ряда.

      К ним относятся:

      1. Этанбутол; 2. Циклосерин; 3. Пиразинамид; 4. Тиоацетазон; 5. Каномицин; 6. Флоримицин;

      7. Солютизон и др.

      Циклосерин отнсится к антибиотикам. Может быть полезен и синтетический вариант.

      D-4-амино-3-изоксазолизинон:

      

      Циклосерин обладает широким спектром действия. Задерживает рост микобактерий туберкулеза. Уступает по терапевтическому действию первому ряду, но действует на микобактерии, устойчивые к ПАСК.

      Этанбутол:

      

      +(NN`-этиленбис-[1-(оксиметил)-пропил]-этилендиаминодигидрохлорид). Обладает выраженным туберкулостатическим действием. На другие патогенные микроорганизмы не действует. Применяется при лечении различных форм туберкулеза. Применяется совместно с рифампицином.

      Гидразинамид:

      

 

      Более активен, чем ПАСК. Уступает изониазиду. Всегда используется с препаратом 1 ряда совместно.

      Все препараты второго ряда менее  активны, чем первого. Их назначение – действовать, когда микобактерии приобретают устойчивость к препаратам первого ряда.

      Препараты 1 ряда высокоэффективны, однако при  их применении довольно быстро развивается  устойчивость микобактерий туберкулеза. При изолированном применении препарата  устойчивые формы микобактерий могут  появиться уже через 2-4 месяца. Развитие устойчивости микобактерий наступает  значительно медленнее при одновременном  применении разных препаратов. Поэтому  современная антибактериальная  терапия туберкулеза является комбинированной. Больному одновременно назначают 2 или 3 препарата, причем комбинировать можно  препараты 1 ряда (изониазид+ стрептомицин + ПАСК) или 1 и 2 ряда ( изониазид + циклосерин или изониазид +этионамид). Противотуберкулезные препараты классифицируют также по степени их эффективности. Наиболее высокой бактериостатической активностью обладает изониазид, являющийся основным противотуберкулезным препаратом. Особенно при лечении впервые выявленных больных туберкулезом. Следом идет рифампицин. Остальные препараты располагаются по активности в следующий ряд

      Стрептомицин> Канамицин> Пиразинамид> Этионамид = пропионамид> Этанбутол> Циклосерин> ПАСК> Тиоацетазон.

      Большинство противотуберкулезных препаратов действует  на микобактерии туберкулеза бактериостатически, подавляя их размножение и уменьшая их вирулентность.

 

       2. Технология синтеза  ПАСК

      ПАСК - парааминосалицилловая кислота и ее натриевая соль.

      Механизм  действия ПАСК. Терапевтические параметры  – хорошо всасывается, проникает  в сыворотку крови и ткани  внутренних органов.

      Физико-химические свойства:

      Кристаллический белый порошок с желтым или  розовым оттенком. Легко растворим  в воде, трудно в спирте. Препарат может выпускаться в виде гранул, а также в виде 3% раствора для  инъекций. Температура плавления  ПАСК не в виде соли – 146-147оС, трудно растворим в воде.

      2.1. Химические стадии  процесса.

      1. Карбоксилирование (сырье – м-аминофенол).

        

      2. Нейтрализация. 

        

 

       3. Получение натриевой соли ПАСК. 

      

      Механизм  реакции

 

      

      Как видно из приведенной схемы реакция  протекает по хелатному механизму, в соответствии с которым ион К играет роль электрофильного катализатора, повышающего полярность связи С=О (1®11). Фенолят – ион отщепляет протон от соединения 11, давая хелатную структуру 111. Без давления реакция идет до дикалиевой соли, под давлением до монокалиевой соли.. Ввиду того, что вода проявляет более сильные кислотные свойства, чем СО2, она образует более прочные хелатные соединения с фенолами. Поэтому в присутствии влаги из фенолята выделяется свободный фенол. Во избежание этого необходимо тщательно высушивать реагенты перед реакцией.

Основные стадии технологического синтеза

      1. Собственно карбоксилирование; очистка калиевой соли ПАСК.

      2. Нейтрализация щелочного раствора; выделение парааминосалицилловой кислоты.

      3. Получение натриевой соли; очистка.

            М-аминофенол относится к соединениям средней активности, так как м-аминогруппа практически не повышает реакционноспособности кольца. Карбоксилирование таких фенолов производится в присутствии карбонатов и бикарбонатов щелочных металлов. Реакцию проводят в отсутствии влаги.

      2.2. Описание процесса. 

      В автоклав-карбонизатор загружают м-аминофенол и прокаленный карбонат калия в соотношении 1:2,5 по моль. Автоклав вакууммируют, смесь выдерживают при 125оС 30 минут. Затем вакуум сбрасывают и подают СО2 до давления 6 АТИ. Смесь выдерживают при 130оС 6-7 часов. Смесь охлаждают, стравливают давление, в автоклав заливают воду, перемешивают и передавливают раствор калиевой соли в осадитель . В осадитель 5 добавляют NaHCO3 для осаждения калиевой соли парааминосалицилловой кислоты, которую отделяют на центрифуге . Соль помещают в растворитель, растворяют в воде, добавляют активированный уголь и нагревают до 95-100оС.

      Раствор соли через фильтр подается в кристаллизатор и охлаждается до 0оС. Выпавшие кристаллы соли отделяют на нутч-фильтре. Очищенную соль помещают в нейтрализатор. Нейтрализацию осуществляют серной кислотой. Образующаяся парааминосалицилловая кислота выпадает в осадок, который отделяют на нутч-фильтре 22

      Если  нужно получить дигидрат, то в реактор загружают ПАСК и раствор NaHCO3. Образующийся СО2 удаляется из зоны реакции и поглощается раствором NaOH или КОН. Полученную соль перекристаллизовывают из воды с использованием активированного угля, сушат в пневмосушилке и отделяют в циклоне.

3. Противотуберкулезные  препараты - производные  изиникотиновой кислоты

      Важное  значение в медицине имеют производные изоникотиновой (g-пиридинкарбоновой) кислоты. Некоторые вещества этого ряда являются ценными химиотерапевтическими средствами противотуберкулезного действия. Сотрудники ВНИХФИ под руководством проф. М. Н. Щукиной провели большую работу по созданию и внедрению в производство препаратов - туберкулостатиков—производных изоникотиновой кислоты.

      Не  всякое вещество, тормозящее развитие туберкулезной бациллы в пробирке, даже в присутствии жидкостей организма, оказывает лечебное действие на организм животного и не всякое вещество, излечивающее туберкулез животных, хорошо действует на человека, больного туберкулезом. Ярким примером такого рода являются вещества класса тиосемикарбазонов, некоторые из которых, обладая туберкулостатической активностью в разведении до 1 : 32 000 000, прекрасно излечивают тяжелый экспериментальный туберкулез мышей. Эти животные переносят некоторые из препаратов в дозах до 50 мг на мышь при длительном применении, но люди плохо переносят тиосемикарбазоны (в среднем 0,2 г в день и меньше на человека), что сильно ограничивает лечебную ценность тиосемикарбазонов при туберкулезе человека.

      Был проведен синтез большого числа тиосемикарбазонов различных альдегидов жирного и ароматического ряда, некоторых кетонов и гетероциклических альдегидов, а также некоторых родственных тиосемикарбазонам соединений.

      Около 150 соединений было изучено по отношению к туберкулезной палочке in vitro, около 70 наиболее активных бактериостатических веществ изучено в эксперименте на животных.

      Эти исследования позволили сделать  выводы о зависимости строения и противотуберкулезного действия в этом ряду соединений и отметить, какие заместители благоприятствуют бактериостатической активности по отношению к туберкулезной палочке, наличие каких группировок связано с лучшей переносимостью препарата.

      Тиосемикарбазоны (I) содержат в своей молекуле группировку атомов, которая имеется и в других веществах, обладающих большой бактериостатической активностью по отношению к туберкулезной палочке: в производных тиадиазола (II), в амидразонах (III), в фталазонах (IV). 

        

      Группировка = N—NH—С— , свойственная этим соединениям, имеется и в молекулах гидразидов органических кислот.

      Поэтому представлялось интересным изучить  противотуберкулезное действие последних. Наиболее интересным для изучения представлялся гидразид никотиновой кислоты, так как эта кислота является веществом, участвующим в ферментативных процессах микро- и макроорганизма.

      К тому же В. А. Шорин в 1946г. установил, что амид никотиновой кислоты оказывает бактериостатическое действие на палочку туберкулеза и обладает химиотерапевтической активностью при экспериментальном туберкулезе животных. Два года спустя аналогичные результаты были получены и американскими авторами. Был синтезирован и подвергнут химиотерапевтическому исследованию гидразид никотиновой кислоты и ряд его производных — ацилированных соединений и гидразонов тех альдегидов, которые образуют наиболее активные против туберкулеза тиосемикарбазоны. Химиотерапевтическое исследование показало, что эти производные никотиновой кислоты хотя и обладали большой противотуберкулезной активностью in vitro (для некоторых веществ в разведении 1 : 100000), но на организм животных лечебного действия не оказывали.

      Значительно большей активностью in vitro и в организме животных обладают производные изоникотиновой кислоты: гидразиды и гидразоны.

      Гидразид изоникотиновой кислоты подавляет развитие туберкулезной микобактерии человеческого штамма в разведении 1 : 16000000 и активность его не снижается в присутствии сыворотки в отличие от других известных препаратов со столь же высокой противотуберкулезной активностью.

      Как неоднократно отмечено в молекулах  ряда производных гидразида изоникотиновой кислоты, обладающих противотуберкулезной активностью, содержится группа: 

        

      Эта группа рассматривается как «транспортная», т. е. она способствует проникновению  изоникотиновой кислоты через бактериальную  оболочку.

      Одним из наиболее эффективных противотуберкулезных препаратов является изониазид (тубазид), являющийся гидразидом изоникотиновой кислоты: 

        

      Изониазид представляет собой белый кристаллический порошок горьковатого вкуса легко растворимый в воде, трудно— в спирте и в хлороформе, практически нерастворимый в эфире. Содержание в препарате гидразида изоникотиновой кислоты не ниже 98%. Температура плавления 170—174°С.

      Изониазид обладает высокой противотуберкулезной активностью, применяется для лечения различных форм туберкулеза легких у взрослых и детей, а также при туберкулезе гортани и полости рта, слизистых оболочек, желудочно-кишечного тракта, при костно-суставном туберкулезе, красной волчанке.

      Микобактерии  туберкулеза быстро приобретают  устойчивость к изониазиду. Однако при этом они сохраняют чувствительность к стрептомицину и ПАСК, поэтому изониазид применяют в сочетании с этими противотуберкулезными средствами.

      Основным  путем производственного синтеза  изониазида является получение его из g-пиколина, входящего в состав b-пиколиновой фракции коксохимических оснований. Применяемый метод состоит в превращении содержащегося в ней g-пиколина в метилольные производные: 

        

      Метилольные производные окисляют азотной кислотой в изоникотиновую кислоту, которая представляет собой кристаллическое вещество от светло-желтого до желто-розового цвета с температурой плавления 322—325 °С.

      Отделяемая  от метилольных производных смесь оснований, содержащая b-пиколин и 2,6-лутидин, используется в производстве никотиновой кислоты.

      Необходимый для синтеза изониазида гидразин-гидрат получают обработкой гидразин-сульфата окисью кальция при температуре 80 °С:

      

      Затем в эмалированном аппарате ведут  прямое ацилирование гидразин-гидрата изоникотиновой кислотой при температуре 129—130 °С с азеотропной отгонкой воды: 

        

      Гидразид изоникотиновой кислоты кристаллизуется при охлаждении с выходом 85,6%.

      Изониазид является относительно токсичным препаратом. Под руководством проф. М. Н. Щукиной в 1952 г был синтезирован оригинальный отечественный противотуберкулезный препарат фтивазид, который аналогичен изониазиду по противотуберкулезному действию, но менее токсичен.  

      3.1. Фтивазид 

      Фтивазид обладает высокой химиотерапевтической активностью при туберкулезе и малотоксичен. Клинические наблюдения, проведенные в различных туберкулезных лечебных учреждениях, показали, что препарат при приеме внутрь обладает мощным лечебным действием при легочном и внелегочном туберкулезе. Препарат хорошо переносится больными. Уже суточные дозы в 0,2—0,3 г оказывают положительное действие, а дозы в 1,5—2 г обычно не вызывают побочных явлений.  

      3.1.1. Описание технологического  процесса

      1. Краткая характеристика сырья  и материалов

      Характеристика  сырья и материалов представлена в таблице 1.

 

       Таблица 1.

      Характеристика  сырья и материалов. 

     
Наименования Эмпирическая  формула Молярная масса Свойства
g-Пиколин; 3-Пиколин;

4-Метилпиридин.

 С6Н7N 93,14 Бесцветная  жидкость. Плотность 0,9613 г/см3. tкип=143,5оС tпл=-4.3оC. Растворимость ¥. Показатель преломления 1,50584.
Ванилин; Ванилальдегид; 3-Метокси-4-оксибензальдегид; Протокатехиновый альдегид. 3-Метиловый эфир; 3-Метоксисалициловый альдегид. С8Н8О3 152,15 Бесцветные  иглы. Плотность 1,056 г/см3. Tпл=81-83оС. tкип=285оС (в токе СО2). Растворимость: 1 г в 100 мл воды (14оС); 5 г в 100 мл воды (80оС); легко растворим в этаноле и эфире.
Изоникотиновая  кислота; 4-Пиридинкарбоновая кислота. С6Н5О2N 123,12 Бесцветные  иглы. tпл=317оС (325-326оС – в запаянном капилляре). tкип-разложение. Растворимость: трудно в холодной воде, легко – в горячей; трудно растворима в этаноле и эфире.
Формальдегид; Муравьиный альдегид; Метаналь; Оксометан. СН2О 30,03 Бесцветный  газ. Плотность 0,815 г/см3. tпл=-92оС. tкип=-21оС. Растворимость: растворим в воде, спирте и эфире.
Оксид кальция; Окись кальция. СаО 56,08 Бесцветные  кубические кристаллы. Показатель преломления 1,838. Плотность 3,37 г/см3. tпл=2580±20оС. tкип=2850оС. Растворимость: 0,13 г в 100 мл воды (0оС); 0,66 г в 100 мл воды (80оС).
Сульфат кальция; Кальций сернокислый. СаSO4 136,14 Бесцветные  ромб. или моно крист. Показатель преломления 1,569; 1,575; 1,613. Плотность 2,9-2,99(ромб.). tпл=1400;1450(ромб.). Слабо растворим.
Гидразин-гидрат. N2H4×H2O 50,06 Бесцветная  жидкость. Плотность 1,03 г/см3. tпл=<-40оС. tкип=118,5. Растворимость ¥.
Гидразид изоникотиновой кислоты С6ОN3Н7 137,15 Белый кристаллический  порошок. tпл=170-171оС. Растворим в воде и спирте.
Сульфат гидразин-гидрата; Гидразин-гидрат сернокислый. N2H4×H2SO4 130,12 Бесцветные  ромб. крист. Плотность 1,378 г/см3. tпл=254оС. Растворимость: 3,05 г в 100 мл (22оС); 14 г в 100 мл (80оС).
Гидроокись  натрия, едкий натр, сода каустическая NaOH 40 Белое непрозрачное очень гигроскопичное вещество. tпл=320оС tкип=1378оС. Плотность 2,13 г/см3. Растворим в воде 107 г/100 мл (20оС). Сильное основание. На воздухе постепенно переходит в карбонат натрия.
Азотная кислота HNO3 63,01 Бесцветная  жидкость. tпл=-42оС tкип=83,4 (безводн.) Плотность 1,502 г/см3. Пары в 2,2 раза тяжелее воздуха. Показатель преломления 1,397 (10,4оС). Сильная кислота – действует на все металлы, кроме Au, Rh, Pt, Ir. Сильный окислитель – солома, опилки и другие пористые орг. материалы при соприкосновении с нй загораются (с выд. NO2). Спирт и скипидар при контакте с HNO3 взрываются.
 

      2. Краткая техника безопасности  на производстве 

      Фтивазид

      Раздражает  верхние дыхательные пути, вызывает снижение обоняния, субатрофические ринофарингиты, особенно у фасовщиц и сушильщиц.

      Индивидуальная  защита. Меры предупреждения. – Защита органов дыхания (респираторы «Астра», «Лепесток» и др.). Механизация фасовки. Местные вытяжные устройства. 

      g-Пиколин

      Пары  оказывают сильное раздражающее, а в более высоких концентрациях и общетоксическое действие (в первую очередь страдает нервная система). При хронических отравлениях вызывают дегенеративные изменения в печени и почках. Жидкий пиколин действует на кожу как раздражающее и фотосенсибилизирующее вещество.

      Хроническое отравление. – При вдыхании 0,02-0,04 мг/л в ряде случаев нервные и желудочно-кишечные расстройства. При воздействии чистого пиколина в лаборатории – кашель, рвота, понижение кислотности желудочного сока, сильное истощение, расстройства сна, равновесия, мелькание перед глазами, боли в руках, падение содержания гемоглобина в крови, анурия. Полагают, что пиколин нарушает обмен тиамина: лечение тиамином вызвало значительное улучшение. Имелись жалобы на слабость, раздражительность, повышенную чувствительность к охлаждению, тошноту, отрыжку и боли в подложечной области. Кровяное давление низкое; акроцианоз и гипергидроз кистей; отсутствие или резкое снижение брюшных рефлексов; иногда полиневрит с нарушениями чувствительности. Известны случаи бронхиальной астмы.

      Действие  на кожу. – Вызывает у людей воспаления с сильным жжением, обезжириванием кожи и образованием трещин. Фотосенсибилизатор.

      Индивидуальная  защита. Меры предупреждения. – Фильтрующий  промышленный противогаз марки А. Защита кожи. Фотозащитные кремы. Герметизация производственных процессов. Вентиляция. Устранение контакта кожи с пиколином. Недопущение к работе беременных женщин. 

      Изониазид (гидразид) изоникотиновой кислоты

      Токсическое действие. – В производственных условиях вызывал у рабочих контактные дерматиты и сенсибилизацию кожи.

      Индивидуальная  защита. Меры предупреждения. – Защита органов дыхания (респираторы «Астра», «Лепесток» и др.). Механизация фасовки. Местные вытяжные устройства. Работа в затемненных помещениях при  умеренной температуре. Защитная спецодежда, перчатки, герметичные очки. Строгое соблюдение мер личной гигиены, душ после работы, обязательная ежедневная стирка спецодежды, но не вытряхивания. Сменять белье и платье после работы. Профилактическое смазывание рук, лица и шеи. Использование светозащитных парфюмерных кремов. Устранение возможности прямого контакта с кожей.

      Гидрат  гидразина

      Общий характер действия. – Вызывает раздражение  слизистых оболочек верхних дыхательных  путей и глаз, нарушение функций  центральной нервной системы, изменения крови (гемолитическая анемия), поражения внутренних органов (особенно печени).

      Хронические отравления. – При 0,00005-0,0001 мг/л в  воздухе производственных помещений у рабочих было обнаружено уменьшение числа эритроцитов, уровня холестерина в крови, изменения кровяного давления. Выявлены частые заболевания, связанные с заболеваниями центральной нервной системы, печени и системы крови.

      Действие  на кожу. – Катаральное воспаление глаз и верхних дыхательных путей. Поражения кожи. У рабочих описаны  случаи аллергического контактного дерматита, сопровождавшегося перекрестной сенсибилизацией к другим производным гидразина. Возможны поражения ногтей.

      ПДК=0,1 мг/м3.

      Индивидуальная  защита. Меры предупреждения. – Тщательная защита органов дыхания и кожи. Возможно использование промышленного противогаза марки А или БКФ; защитные очки. Перчатки. Плотная, непроницаемая для гидразин-гидрата одежда. Полная герметизация аппаратуры. Устройство гладких стен, потолков, полов в помещении, где работают с гидразин-гидратом. Систематическая уборка помещений и оборудования. Быстрое смывание пролитого гидразин-гидрата. Общая и местная вентиляция. Защита емкостей с гидразин-гидратом от перегревания.  

      Гидроокись  натрия

      Действие  на кожу и глаза. – Действует на ткани прижигающим образом, растворяет белки с образованием щелочных альбуминатов. При попадании растворов или пыли на кожу и проникает в более глубокие ткани. После ожогов остаются рубцы. Растворы действуют тем сильнее, чем выше концентрация и температура. При постоянной работе с ними часто язвы на пальцах рук (после них рубцы, потливость); узелковые дерматиты; у работающих с горячими щелочными растворами – набухание и размягчение рогового слоя кожи рук, затем его постепенное удаление. На этой почве легко возникают экземы, особенно в суставных складках. Ногти становятся тусклыми, ломкими, отделяются от ногтевого ложа.

      Опасно  попадание даже самых малых количеств  NaOH в глаза; поражается не только роговица, но вследствие быстрого проникания NaOH в глубь, страдают и глубокие части глаза. Исходом может быть слепота.

Противотуберкулёзные средства из разных химических групп