МИНИСТЕРСТВО  ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ УКРАИНЫ

УКРАИНСКИЙ  ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ХИМИКО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ  УНИВЕРСИТЕТ 
 
 
 
 
 
 
 

      Курсовая  работа 
 

На  тему: 
 

Противовирусные препараты 

      Выполнила:                                                                Проверил:

      Студентка гр. 5-Ф-1                                                    Ничволода В. М.

      Бондаренко  С.И. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

      Днепропетровск 2011 

      СОДЕРЖАНИЕ 

ВВЕДЕНИЕ

      Вирусы [3] – неклеточные формы жизни, обладающие собственным геном и  способные к воспроизведению  лишь в клетках более высокоразвитых существ. Для вирусов характерны две формы существования: внеклеточная и внутриклеточная (репродуцирующаяся). Вирусы по составу различаются на две большие группы: простые и  сложные. Первые состоят только из белка  и нуклеиновой кислоты, тогда  как вирусы сложные наряду с этими  компонентами содержат в своем составе  липиды, углеводы в виде гликопротеидов. Для вирусов характерно большое  разнообразие форм нуклеиновых кислот, в том числе таких форм РНК  и ДНК, которые отсутствуют у  клеточных форм жизни.

      Размножение вирусов происходит в клетке. Многие вирусы поглощаются клеткой путем  пиноцитоза. Попав в клетку, они  освобождаются от оболочки. Первые этапы развития вирусов в клетке в общих чертах состоят в том, что строятся так называемые ранние белки, т.е. белки ферменты, необходимые  вирусу для репликации их нуклеиновых  кислот. Так называемые поздние белки  участвуют в образовании белковых оболочек дочерних вироспор. Из ферментов  у вирусов содержащих ДНК, одним  из первых синтезируется полимераза РНК, которая строит на нити ДНК информационную РНК. Эта РНК попадает на рибосомы нити и происходит синтез других белков вирусной частицы.

      Вирусы, содержащие РНК, синтезируют полимеразу, катализирующую синтез новых частиц вирусной РНК; эта РНК переходит  на рибосомы и контролирует синтез белка капсида. Вирус, содержащий РНК, не нуждается в ДНК для размножения  и передачи генетической информации.

      Вирусы  вызывают различные болезни. Вирусные болезни весьма разнообразны и зависят  от природы вирусов, их вирулентности, путей проникновения в организм и преодоления естественных защитных барьеров организма. Заражение может  произойти через воздух, пищу, молоко, воду, через различные предметы, через укусу кровососущих членистоногих (комаров, москитов и клещей). Один из факторов естественной защиты клетки от вирусов – выработка клетками интерферона – вещества, создающего резистентность клетки к вирусу, хотя это защитное действие и кратковременно.

      Интерферон [3] – низкомолекулярный белок  с противовирусными свойствами, содержащий некоторое количество углеводов, включая  глюкозамин. Открыт в 1957г. Айзеком и  Линденманом [3]. Основное свойство интерферона  заключается в противовирусном  действии, проявляющемся в подавлении размножения инфекционных и онкогенных вирусов. Самым активным интерфероном является интерферон человека. Интерферон не обладает избирательной противовирусной  активностью и действует практически  на все вирусы.

      Интерферон  непосредственно не инактивирует вирусы или их нуклеиновые кислоты, не препятствует адсорбции и проникновению вируса в клетку, а также его депротеинизации. Интерферон проявляет свое действие на внутриклеточном этапе репродукции  вируса. Механизм взаимодействия интерферона  с клетками, в которых он индуцирует антивирусное состояние, остается неясным. По данным одних авторов, интерферон может индуцировать антивирусное состояние  в клетках без обнаружения  потери активности, по другим защитное действие интерферона связано с  интенсивностью его поглощения.

      Допускается действие интерферона на уровне как  трансляции, так и транскрипции. В пользу первого свидетельствуют  данные о том, что интерферон не влияя  на синтез вирусспецифической РНК, ингибирует синтез вирусных белков. Он не только уменьшает  количество образующихся вирусспецифических полипептидов в зараженных клетках, но приводит также к укорочению полипептидных  цепей. Предполагают, что интерферон может модифицировать вирусную РНК  настолько, что она утрачивает способность  участвовать в образовании полисом.

      Сторонники  действия интерферона на уровне транскрипции опираются на данные об ингибиторном действии интерферона на транскрипцию ранней вирусной РНК. Эта ингибиция  связана с подавлением вирусиндуцированного синтеза, обусловленного вирионной  РНК – зависимой полимеразой. Наиболее распространенным является предположение  о том, что в результате воздействия  интерферона нарушается трансляция, что обуславливает невозможность  осуществления последующих этапов в репродукции вируса.

      Существует  множество агентов которые способствуют образованию интерферона в клетках  и тканях. Их называют индукторами  интерферона.

1. ПРИНЦИПЫ СОЗДАНИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ

      Особенности поиска, создания и применения противовирусных  средств связаны с безусловным  соблюдением принципа избирательной  токсичности, характерным для препаратов химиотерапевтической группы. Усугубляющим условием создания противовирусного препарата  является то обстоятельство, что вирусы функционируют только в клетке-хозяина. Поэтому, кроме избирательного и  специфического воздействия на репродукцию  вируса хороший противовирусный  препарат должен эффективно проникать  через клеточные барьеры. Это  обстоятельство предопределяет антиметаболитные свойства ппротивовирусного препарата. В связи с этим химиотерапия вирусных инфекций развивается по двум основным направлениям [3]:

      биохимическом и

      эмпирическом.

      Биохимический подход связан с детальным изучением специфики репродукции вирусов, начиная с момента их адсорбции на клеточной мембране и проникновения в клетку, через депротеинизацию, транскрипцию вирусного генома, синтез вирус-специфических белков-ферментов и заканчивая окончательной сборкой вирионов и лизисом клетки-хозяина. При этом противовирусный препарат на всех этапах применения не должен влиять на процессы жизнедеятельности клеток, систем и организма в целом хозяина. Отсюда главное требование к химиотерапевтическому препарату вообще и противовирусному в частности - являться антиметаболитом.

      Антиметаболитами  называют вещества, являющиеся функциональными  аналогами метаболитов, но химически не идентичны  последним. Наиболее очевидным способом получения антиметаболитов является химическая модификация истинных метаболитов.

      Так, например, изменения структуры молекулы тиамина связанные с введением  или удалением метильной группы приводят к значительному снижению активности этого витамина[14].

      Удаление  метильной группы из пиримидинового кольца снижает витаминную активность до 5% исходной величины, из тиазольного  кольца - до 1%. Введение метильной во второе положение тиазольного кольца полностью лишает соединение витаминной активности. Эти же закономерности характерны и для синтетических лекарственных препаратов.

   Из  пяти возможных моноаминоакридинов только два (3- и 9-изомеры) являются сильными основаниями, они же обладают сильным  антибактериальным действием. Предложены в 1913 году Броунингом для лечения  ран. Было установлено (Э.Альбертом  и сотр.), что производные акридина, как впрочем и его более  конденсированные аналоги, проявляют  антибактериальную активность за счет их катионной ионизации, типологически  действуя, как правило, снаружи клетки.

   Из  семи изомерных оксихинолинов лишь 8-оксихинолин обладает ярко выраженными  хелатирующими свойствими, и, именно, он же проявляет сильные антибатриальные  и антифунгальные свойства. Остальные  шесть изомеров полностью лишены и хелатирующих и антибактериальной  активности. Эта решающая причинно-следственная связь была установлена Э.Альбертом  и сотр. Более того, было доказано, что бактерицидным действием  обладает не сам 8-оксихинолин, а его  комплекс с железом (II- или III-валентным) или медью. (Обращение эффекта  концентраций; опыт в дистиллированной воде; опыт в бульоне; антагонизм кобальта).

      Второй  подход связан со скринингом большого количества синтетических соединений до момента обнаружения определенной противовирусной активности. После этого следует направленная химическая модификация структуры с целью установление связи между химическое строение и биологической активностью. Далее снова химическая модификация, биохимические исследования и т.д.

      Первым  специфическим противовирусным  препаратом был тиосемикарбазон, вирулицидную активность которого установил Г.Домагк в 1946 году.

   Наиболее  типичными представителя этого  направления являются:

   Прежде  чем рассматривать отдельные  представители первого направления  вспомним азотистые основания входящие в молекулы ДНК и РНК.

      Таким образом, отличие азотистых оснований  входящих в ДНК и РНК сводится к тимину и урацилу. Это и мало и очень много.

      Наиболее  типичными представителями первого направления соединения, производные нуклеозидов - антиметаболиты:

      Создание  противовирусных средств [2] является одной из наиболее сложных задач  химиотерапии инфекций. Связано это  с тем, что РНК- и ДНК-содержащие вирусы являются облигатными внутриклеточными паразитами. В процессе размножения  вирусы в основном используют аппарат  биосинтеза клеток макроорганизма, определенным образом модифицируя его. В связи  с этим крайне трудно находить избирательно действующие средства, которые поражали бы вирусы , не повреждая клетки «хозяина». Тем не менее за последние годы появились отдельные противовирусные препараты, которые обладают определенной избирательностью действия в отношении зараженных вирусом клеток и подавляют репликативный цикл вируса. В этом отношении привлекают внимание некоторые аналоги нуклеозидов, обладающие относительно избирательным действием на вирусы. Такая возможность основана на том, что некоторые вирусы (например, вирус простого герпеса, вирус опоясывающего лишая) после проникновения в клетки индуцируют образование своих ферментов, которые могут отличаться по распознанию субстрата по сравнению с аналогичными ферментами самой клетки.

      К числу таких ферментов относятся  например, дезокситилендинкиназы и  ДНК-полимеразы. Так, напрмер, ацилогуанозин (ацикловир), проникая в клетку, фосфорилируется  вирусной дезокситимидинкиназой и  в виде трифосфата угнетает ДНК-полимеразу вируса простого герпеса (в большей  степени, чем ДНК-полимеразу клетки). Кроме того, это соединение встраивается в ДНК вируса. Рибавирин действует  по иному принципу: в виде 5 – трифосфата, он специфически угнетает РНК-полимерную транскриптазу ДНК вирусов. Полученные данные весьма перспективны для создания новых избирательно действующих  противовирусных средств.

      Направленность  действия противовирусных средств  может быть различной. Она касается разных стадий взаимодействия вируса с клеткой. Так известны вещества, которые действуют следующим  образом[2]:

1. Угнетают адсорбцию вируса на клетке и(или) проникновение его в клетку, а также процесс высвобождения («депротеинизации») вирусного генома (мидонтан, ремантадин).
2. Угнетают синтез «ранних» вирусных белков-ферментов (гуанидин).
3. Угнетают синтез нуклеиновых кислот (зидовудин, ацикловир, видарабин, идоксуридин).
4. Угнетают «сборку» вирионов (метисазон).
5. Повышают резистентность клетки к вирусу (интерфероны).

      Одни  препараты предназначены для  лечебных целей, другие – преимущественно  для профилактики вирусных средств.

      Мидантан (адамантанамина гидрохлорид, амантадин, вирегит, симметрел) влияет на микровирусы, которые относятся к РНК-содержащим вирусам. Считают, что мидантан затрудняет прохождение вируса в клетку «хозяина», а также ингибирует процесс высвобождения  в клетке вирусного генома. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного  тракта. Выделяется в основном почками.

      Основное  применение мидантана – профилактика гриппа типа А2. В качестве лечебного  средства он неэффективен.

      Мидантан  может оказывать отрицательное  влияние на ЦНС (повышенная возбудимость, сонливость, тремор, атаксия). Возможны диспепсические нарушения, кожные поражения. Аналогичными свойствами и показаниями  к применению обладает ремантадин (ремантадина гидрохлорид), сходный по химической структуре с мидантаном.

      Глобальной  проблемой является лечение синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Вызывается он специальным ретровирусом. Терапия СПИДа требует применения противоретровирусной, иммуномодулирующей, а также симптоматической терапии. Из пртивовирусных препаратов применяется  только азидотимидин ( 3-азидо-3-дезокситимидин). Коммерческий препарат азидотимидина  получил название зидовудин (азидотимидин, ретровир). Принцип действия зидовудина заключается в том, что он, фосфорилируясь в клетках, гингибирует обратную транскриптазу ДНК вирусов. Препарат хорошо всасывается. Биодоступность примерно 65%. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Около 75% препарата метаболизируется в печени (образуется глюкоронид азидотимидина). Часть зидовудина выделяется в неизменном виде почками (по ряду данных 16 – 18%).

      Применение  зидовудина следует начинать возможно раньше. Терапевтический эффект его  проявляется в основном в первые 6-8 мес. от начала лечения. К сожалению, зидовудин не излечивает больных, а  лишь задерживает развитие заболевания. Кроме того, к нему развивается  лекарственная устойчивость ретровируса. В настоящее время ведутся  широкие поиски новых лекарственных  препаратов и вакцин, которые остро  необходимы для изменения крайне неблагоприятной эпидемиологической ситуации со СПИДом. Из побочных эффектов зидовудина на первое место выступают  гематологические нарушения: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, панцитемия. Возможны голвная боль, бессоница, миалгия, угнетение  функций почек. Значительным достижением  является создание высокоэффективного противогерпетического средства анцикловира (зовиракс). Химически является производным  геданина. В клетках анцикловир фосфорилируется. В инфицированных клетках анцикловира  трифосфат оказывает ингибирующее влияние на ДНК- полимеразу вируса. Из желудочно-кишечного тракта всасывается  около 1/5 введеного вещества. Максимальная концентрация накапливается через 1 – 2 часа. Биодоступность около 20%. С  белками плазмы связывается 12 – 15% вещества. Вполне удовлетворительно проходит через гематоэнцефалический барьер.

      Эффективным противовирусным препаратом является также видоробин (аденин, арабинозид). Проникнув в клетку, видоробин  фосфорилируется. Угнетает вирусную ДНК-полимеразу. При этом подавляется репликация крупных ДНК-содержащих вирусов. В  организме частично превращается в  менее активный в отношении вируса гипоксонтина арабинозид.

      С успехом применяется при герпетическом  энцефалите (вводят путем внутривенной инфузии), снижая летальность приэтом  заболевании на 30 – 75%. Иногда используют при осложненном опоясывающем лишае. Эффективен при герпетическом пиротоконъюктивите.

      Идоксуридин (керицид, идуридин, офтон-УДИ), являющийся аналогом тимидина, встраивается в  молекулу ДНК. В связи с этим он подавляет репликацию отдельных  ДНК-содержащих вирусов. Применяют  идоксуридин местно при герпетической  инфекции глаз (кератитах). Может вызывать раздражение, отек век. Для резорбтивного  действия мало пригоден, так как  токсичность у препарата значительная.

      Выраженной  противовирусной активностью обладает метисазон (мирборан). Он эффективен в  отношении вируса оспы. Механизм действия, по-видимому, связан с тем, что метисазон  нарушает процесс сборки вирионов, угнетая синтез вирусного структурного белка.

      Препарат  оксолин обладает умеренной эффективностью при аденовирусном керитоконъюктивите, герпетическом кератите, некоторых  вирусных заболеваниях кожи.

      Для профилактики вирусных инфекций используют также интерфероны. Это группа биогенных  веществ, относящихся к низкомолекулярным  гликопротеинам, вырабатываемых клетками организма при воздействии на них вирусов. Они вызывают устойчивость клеток к поражению их вирусами. Образуются интерфероны в самом  начале вирусной инфекции. Характеризуются  широким противовирусным спектром (специфичностью действия в отношении  отдельных вирусов не обладают). Однако они имеют выраженную видовую  специфичность в отношении клеток микроорганизмов. Интерфероны иногда называют противовирусными антибиотиками  широкого спектра действия. Резистентность к интерферонам у вирусов не возникает. Через несколько недель после  выздоровления интерфероны в  крови не обнаруживаются. Для организма  практически безвредны. Сенсибилизации, по имеющимся данным, как правило, не вызывают. Интерфероны проникают  в клетку и прочно с ней связываются. Механизм их противовирусного действия , по-видимому, обусловлен тем, что они  вызывают образование рибосомами клеток макроорганизма ряда ферментов, которые  ингибируют и РНК и ее трансляцию в вирусный белок. Это приводит к  угнетению репродукции вируса. Через  гематоэнцефалический барьер интерфероны  практически не проходят. В клинической  практике используют человеческие лейкоцитарный (α-) и фибробластный (β-) интерфероны. Интерферон получен также методом  генной инженерии. Место интерферона  в лечении вирусных инфекций точно  не определено. Отмечена более или  менее выраженная эффективность  интерферонов при профилактике гриппа, при герпетических кератитах, герпетических  поражениях кожи и половых органов  и т.д.

2. ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ  ПРОТИВОВИРУСНЫХ  ПРЕПАРАТОВ

      Первым  препаратом, предложенным в качестве специфического противовирусного средства, был тиосемикарбазон, вирулоцидное действие которого описал Г.Домагк (1946) [1]. Препарат этой группы тиоцетозон обладает некоторой противовирусной активностью, но недостаточно эффективен; его используют в качестве противотуберкулезного  средства. Производные этой группы 1, 4-бензохинон-гуанил-гидразинотио-семикарбазон под названием «фарингосепт» (faringosept, Румыния) применяют в виде «перлингвальных» (рассасываемых в полости рта) таблеток для лечения инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей (тонзиллит, стоматит и др.)

      В дальнейшем был синтезирован метисазон, эффективно подавляющий репродукцию  вирусов оспы, а в 1959 г. [1] - нуклеозид идоксуридин, оказавшийся эффективным антивирусным средством, подавляющий вирус простого герпеса и вакцинии (вакцинальная болезнь). Побочные эффекты при системном применении ограничили возможность широкого использования идоксуридина, но он сохранился как эффективное средство для местного применения в офтальмологической практике при герпетических керотитах. Вслед за идоксуридином стали получать другие нуклеозиды, среди которых выявлены высокоэффективные противовирусные препараты, в том числе ацикловир, рибамидин (рибовирин) и другие. В 1964г. [1] был синтезирован амантадин (мидантин), затем ремантадин и другие производные адамантана оказавшиеся эффективными противовирусными средствами. Выдающимся открытием явилось открытие эндогенного интерферона и установление его противовирусной активности. Современная технология рекомбинации ДНК (генетической инженерии) открыла возможность широкого использования интерферонов для лечения и профилактики вирусных и других заболеваний.

      Выдающимся  событием явилось открытие эндогенного  интерферона и установление его  противовирусной активности . До 1957 года интерфероны рассматривали  как любопытный биологический феномен. Период 1957 – 1967 гг был посвящен исследованию общих закономерностей продукции  и действия интерферона. В процессе этой работы установлена универсальность  феномена образования этого белка  клетками всех позвоночных (от рыб до человека) и разработанны основные методы его получения и очистки.

      В 1967 году была доказана ведущая роль высокомолекулярных двунитевых РНК  в индукции интерферона и начат  поиск наиболее активных препаратов , имеющих перспективу клинического использования [14].