Радиофармпрепараты

Оглавление.

1. Введение            2
2. Особенности радионуклидной диагностики      5
3. Классификация видов томографии       7
4. Оценка результатов радионуклидного исследования           10
5. Радиофармацевтические препараты                       12
1. Методы синтеза РФП.                                          15
2. Требования к РФП                18
3. Пути введения в организм РФП             19
4. Метаболизм РФП               20
5. Классификицая РФП               20
6. Заключение                 23
7. Список литературы  

Введение

В последнее время значительное развитие получила клиническая диагностика заболеваний человека с помощью введения в его организм радиоизотопов в индикаторных количествах. Эта область медицины называется ядерной медициной. Визуализация с помощью радиоизотопов включает в себя ряд методов получения изображения, отражающих распределение в организме меченных радионуклидами веществ. Эти вещества называются радиофармпрепаратами (РФП) и предназначены для наблюдения и оценки физиологических функций отдельных внутренних органов. Характер распределения РФП в организме определяется способами его введения, а также такими факторами, как величина кровотока объёма циркулирующей крови и наличием того или иного метаболического процесса.

В конце 19 века сама мысль  о возможности использования  ядерно-физических феноменов для  исследования больных могла показаться если не сумасбродной, то сказочной. Но именно такая идея родилась в опытах венгерского ученого Д. Хевеши, впоследствии лауреата Нобелевской премии. В один из осенних дней 1912 г. Э. Резерфорд показал ему груду хлористого свинца, валявшуюся в подвале лаборатории, и сказал: «Вот, займитесь этой кучей. Постарайтесь из соли свинца выделить радий D».

После долгих опытов, проведенных  Д. Хевеши совместно с австрийским химиком А. Панетом, стало ясно, что химическим способом разделить свинец и радий D невозможно, так как это не отдельные элементы, а изотопы одного и того же элемента — свинца! Они отличаются только тем, что один из них радиоактивен. Распадаясь, он испускает ионизирующее излучение. Значит, радиоактивный изотоп — радионуклид — можно применять как метку при изучении поведения его нерадиоактивного близнеца.

Перед врачами открылись  заманчивые перспективы: вводя в  организм больного радионуклиды, наблюдать  за их местонахождением с помощью  радиометрических приборов. За сравнительно короткий срок радионуклидная диагностика превратилась в самостоятельную медицинскую дисциплину. Ее основным методом является радиометрия, или метод радиоактивной индикации.

Особенности радионуклидной диагностики

Радионуклидная диагностика  заключается в анализе информации, полученной после введения в организм пациента определенного химического или биохимического соединения, меченного γ-излучающим радионуклидом, с последующей регистрацией пространственно-временного распределения этого соединения в организме с помощью позиционно-чувствительного детектора гамма-излучения. Конечным результатом функциональных радионуклидных исследований является совокупность временных гистограмм (гамма-хронограмм). Полученные в лаборатории статические изображения изучаемого органа свидетельствуют о наличии и размере патологической области с аномальным распределением радиофармпрепарата.

Как уже упоминалось, изображения  органов, избирательно концентрирующих препарат, получают методом сцинтиграфии. Пространственно – временная картина распределения радионуклида дает представление о топографии, форме и размерах органа, а также о наличии в нем патологических очагов. Радиоизотопная диагностика даёт менее чёткое изображение, чем КТ, ЯМР и УЗИ и имеет меньшее разрешение. Метод дает информацию о функциональной активности ткани.

Распределение радиофармпрепаратов  зависит от кровотока и метаболической активности, поэтому методы ядерной медицины в большей степени направлены на функциональное исследование органов и систем, и в меньшей - на анализ их анатомо-морфологических особенностей. Этим методы ядерной медицины принципиально отличаются от рентгенологических и ультразвуковых методов исследования, которые фиксируют лишь анатомо-морфологические особенности органов или тканей. Функциональные изменения, намного опережающие анатомические, делают методы ядерной медицины уникальными как в ранней диагностике заболеваний, так и при динамическом наблюдении, при этом разовая лучевая нагрузка на пациента приблизительно в 100 раз меньше, чем при обычном рентгенологическом обследовании.

Методы ядерной медицины являются альтернативой так называемым методам функциональной диагностики (электрокардиография и электроэнцефалография), электрические феномены которых косвенно отражают кровоток и метаболизм. Прямое отображение кровотока, микроциркуляции и метаболизма (в том числе и объемное) миокарда и головного мозга методами ядерной медицины обеспечило стремительный прогресс кардиологии и неврологии. Радиофармпрепараты дают возможность получать изображения мест с аномальным метаболизмом, что позволяет визуализировать опухоли, воспаления или места тромбоза.

Методами изотопной диагностики  производятся такие исследования, как  перфузия миокарда, анги-вено-лимфография, визуализация щитовидной и слюнных  желез, исследование опорожнения желудка  и кишечного транзита, определение места и интенсивности кишечного кровотечения, визуализация печени и селезенки, визуализация почек с расчетом скорости клубочковой фильтрации, диагностика мочеточника, диагностика гипертонии, визуализация мошонки и яичек, визуализация скелета и костных метастазов, визуализация костного мозга, сцинтиграфия молочной железы и др.

К сожалению, в подавляющем  большинстве подразделений радионуклидной диагностики медицинских учреждений используются субъективные и эмпирические методы анализа гамма-хронограмм, что приводит к диагностическим ошибкам в оценке функционального состояния исследуемых органов и физиологических систем. Однако объективная обработка гамма-хронограмм возможна только при привлечении априорной дополнительной информации о процессе транспорта используемого радиофармпрепарата в организме, формализованной в виде соответствующей математической модели. Определение (идентификация) неизвестных параметров модели по зарегистрированным гамма-хронограммам позволяет получать недоступную ранее диагностическую информацию в виде совокупности этих параметров, обладающих конкретным клинико-физиологическим смыслом. Поэтому перспективы развития функциональной радионуклидной диагностики, связаны с созданием методов математического моделирования процессов транспорта РФП. Сейчас разрабатывается комплекс математических моделей для исследований печени, костной системы, органной и тканевой гемоциркуляции; пакет программ идентификации системы физиологически содержательных параметров для получения принципиально новой диагностической информации; внедряется математический аппарат дифференциальных уравнений в частных производных, обеспечивающий возможность получения информации о пространственных изменениях физиологических параметров функционирования органов; разрабатываются алгоритмы и программы формирования функциональных изображений органов в терминах различных диагностических параметров; создается универсальный динамический фантом для проверки адекватности моделей.

Диагностика предназначена  для решения таких задач, как  определение показаний к проведению хирургической операции резекции печени у больных первичным раком; своевременная корректировка курсов лучевой терапии больных с метастазами опухолей различных локализаций; оптимизация плана прицельного лечения на клеточном уровне в послеоперационном периоде; точная локализация границ оперативного вмешательства при саркомах нижних конечностей; установление возможности отказа от калечащей операции ампутации нижних конечностей при саркоме после химиотерапии; определение пригодности кожного лоскута для пересадки при пластической операции восстановления молочной железы у женщин после мастэктомии по поводу рака молочной железы; выработка оптимальной тактики послеоперационного лечения и реабилитации больных после операции по поводу саркомы, в частности, установления возможности и сроков протезирования нижней конечности.

Классификация видов томографии

Взаиморасположение источника  зондирующего излучения, объекта и  детектора

С точки зрения взаиморасположения источника зондирующего излучения, объекта и детектора томографические методы могут быть разделены на следующие группы:

трансмиссионные — регистрируется зондирующее внешнее излучение, прошедшее через пассивный (неизлучающий) объект, частично ослабляясь при этом;

эмиссионные — регистрируется излучение, выходящее из активного (излучающего) объекта с некоторым пространственным распределением источников излучения;

комбинированные трансмиссионно-эмиссионные (люминесцентные, акустооптические и оптоакустические и др.) — регистрируется вторичное излучение от источников, распределенных по объему объекта и возбужденных внешним излучением;

эхозондирование — регистрируется зондирующее внешнее излучение, отраженное от внутренних структур пассивного объекта.

Развитие методов  радионуклидной диагностики представляет собой увлекательное сочетание  развития радиофармацевтики и физических методов регистрации ионизирующих излучений. Искусственные радионуклиды появились лишь после изобретения в 1931 г. Лоуренсом циклотрона, а первым в 1938 г. на циклотроне в Беркли был синтезирован радионуклид 99Тсm. Но эра ядерной медицины наступила вслед за пуском первого ядерного реактора (1942 г.) с момента начала поставок радиоактивных изотопов потребителям в 1946 г.

Методы получения  изображений с помощью радиофармпрепаратов  начали развиваться (не считая более раннего периода развития детекторов и методов регистрации излучений) с 1948 г., когда Энселл и Ротблат осуществили поточечную регистрацию изображения щитовидной железы. Затем последовал период интенсивного развития этих методов, который можно условно разбить на следующие этапы: автоматическое сканирование, гамма-камера, однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), позитронная эмиссионная томография (ПЭТ). Процесс развития шел непрерывно и не всегда возможно назвать одного изобретателя того или иного аппарата, но можно назвать тех, кто внес основной вклад.

Так, методы сканирования начались в 1950-1951 г.г. с работ Кассена и Мейниорда. Идея гамма-камеры (1949) принадлежит Коупленду и Бенжамину, а основной вклад в развитие этого метода и создание принципиально новых приборов начиная с 1952 г. внесли Энгер и Мэллард.

В последующие  годы, используя гамма-камеру Anger как  прототип, ведущие мировые производители медицинского оборудования предложили на рынок множество самых разнообразных моделей этого аппарата. Гамма-камера дает возможность для одномоментной регистрации излучения инкорпорированного РФП без перемещения детектора над пациентом. Этим гамма-камера выгодно отличается от изобректенных ранее сканеров, которые позволяют получить картины пространственного распределения РФП лишь за счет механического перемещения детектора с тяжелой защитой, что делает невозможной визуализацию быстропротекающих физиологических процессов. Современные гамма-камеры, оснащенные специализированным или универсальным компьютером, обеспечивают хорошее пространственное разрешение и высокую скорость регистрации излучения.

Развитие однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) на первом этапе связано с  именами: Кул и Эдвардс (1963-1964 г.г.), Мюленер и Боули с соавторами (1971-1977 г.г.). Сегодня гамма-камеры и ОФЭКТ имеют очень большое распространение в мире (десятки тысяч) и широкие диагностические возможности.

Ядерная медицина – это область медицинской  практики, в которой для диагностики  используют открытые радиофармацевтические  препараты. Основная часть такой диагностики включает два различных подхода:

Исследования  «in vivo», при которых радиоактивные  вещества вводят в организм пациента как для оценки функции органа, так и для получения его  изображения;

Исследования  «in vitro», которые проводятся с помощью  радиоиммунологического анализа (или родственных способов) без введения радиоактивных веществ в организм пациента.

В идеальном случае период полураспада радионуклида должен быть примерно равен 1/3 продолжительности  исследования, которая находится  в диапазоне от десяти минут до нескольких часов. Это должно ограничить наличие существенной радиоактивности рамками обследования, без чрезмерного воздействия излучения на пациента после его завершения. Процесс радиоактивного распада может сопровождаться испусканием альфа-, бета-, или гамма-лучей. Для целей визуализации предпочтительнее использовать радионуклиды, испускающие гамма-кванты (высокоэнергетическое электромагнитное излучение). Альфа -частицы (ядра гелия) и бета-частицы (электроны) не используются для целей визуализации из-за плохого прохождения через ткани. Подобно рентгеновским лучам, проникающая способность гамма-излучения возрастает с увеличением энергии фотонов. С другой стороны, энергия не должна быть чрезмерно велика, чтобы фотоны не проходили через детектор без поглощения. Для радионуклидной визуализации предпочтительна энергия в диапазоне 50-300 кэВ, идеальная энергия 150 кэВ.

РНДИ основаны на использовании радиоизотопных индикаторов  в медицинских целях, для чего применяются РФП – меченые радиоизотопом химические соединения. Они либо вводятся непосредственно в организм пациента (in vivo), либо смешиваются в пробирках с биологическими реагентами пациента (in vitro). В том и другом случае количество введенного препарата незначительно, но современная аппаратура (гамма-камера) позволяет измерять даже малые количества радиоактивности и с помощью компьютера расшифровывает полученное изображение, точно указывая местонахождение патологического очага. Это и разнообразные функциональные возможности позволяют РНДИ осуществлять своевременную диагностику на ранних стадиях развития болезней, оставаясь в ряде случаев единственным средством получения необходимой диагностической информации

В клинической  практике все большее значение приобретают  мало травматические средства определения  состояния разных органов и систем организма, такие как иммуноферментный и радио иммунологический (РИА) анализы. Клиницистов привлекает безопасность и высокая информативность РИА. Этот очень точный и чувствительный метод (что обусловлено принципом иммунологических реакций), не связанный с лучевой погрузкой на пациента, который дает возможность проводить такие исследования в динамике всем категориям пациентов.

Среди радиофармацевтических  препаратов, используемых в ядерной  медицине, значительная часть приходится на генераторные, в частности, технеций-99м. Использование подобных короткоживущих радионуклидов обеспечивает заметное снижение дозы облучения пациентов, но при этом возрастают дозы на обслуживающий персонал. К МРП относятся радиоактивные фармацевтические препараты (РФП) (табл. 1), используемые при проведении радионуклидных диагностических исследований (РНДИ).

К МРИ относятся изделия, в конструкциях которых применяются  радиоактивные источники ионизирующего излучения, используемые для проведения терапевтических процедур.

Оценка результатов  радионуклидного исследования

Изучение сканограмм и  сцинтиграмм проводится в соответствии с общей схемой анализа лучевых изображений.

Радиографические кривые должны быть проанализированы качественно и количественно. Наиболее простым способом является качественный анализ. Он заключается в сопоставлении формы и амплитуды кривых с соответствующими характеристиками эталонных кривых, записанных у здоровых людей. Такой анализ может быть выполнен как визуально, так и с помощью компьютера.

Количественный анализ кривых подразумевает использование различных параметров, которые характеризуют: 1) высоту ординаты кривых (т. е. их амплитуду); 2) временные интервалы между отдельными («характерными») точками кривых, например, началом исследования и максимальной высотой подъема, половиной спада кривой и т. д.; 3) величину площади под кривой или какой-то ее частью (например, на этапе подъема или, наоборот, спуска). Количественный анализ может быть выполнен либо ручным способом, либо с помощью ЭВМ. Естественно, что применение компьютера облегчает труд врача и обеспечивает большую точность измерений.

При всей привлекательности  и кажущейся объективности оценки радиографических кривых на основе количественного анализа надо помнить, что все параметры кривых (временные, линейные, характеризующие площадь, абсолютные и относительные) являются характеристиками самих кривых, а не собственно функций органа. Используя любую, самую изощренную компьютерную обработку кривых, врач обязан вдумчиво и корректно оценить состояние органа, сопоставляя радионуклидные данные с результатами биохимических, радиохимических и других исследований и всегда имея в виду клиническую картину заболевания.

Наиболее точным и физиологически обоснованным способом анализа радиографических кривых является их интерпретация на основе математического моделирования транспорта РФП в соответствующих системах и органах. Для этой цели созданы специальные пакеты прикладных программ, которыми должны оснащаться лаборатории радионуклидной диагностики.

Радиофармацевтические препараты.

Радиофармацевтическим препаратом называется химическое соединение, содержащее в своей молекуле радионуклид, которое разрешено для введения человеку с диагностической целью. Радионуклид должен обладать спектром излучения определенной энергии, обусловливать минимальную лучевую нагрузку и отражать состояние исследуемого органа. Поэтому выбор РФП осуществляют с учетом его фармакодинамических (поведение в организме) и ядерно-физических свойств. Фармакодинамику определяет то химическое соединение, на основе которого синтезирован РФП. Возможности же регистрации РФП зависят от типа распада радионуклида, которым помечен РФП. Выбирая РФП для исследования, врач, прежде всего, должен учесть его физиологическую направленность, его фармакодинамику. Рассмотрим это на примере введения РФП в кровь. После инъекции в вену РФП первоначально равномерно распределяется в крови и транспортируется по всем органам и тканям. Если врача интересует гемодинамика и кровенаполнение органов, то он выберет индикатор (например, альбумин человеческой сыворотки), который длительное время циркулирует в кровеносном русле, не выходя за пределы стенок сосудов в окружающие ткани. Если же врач наметил исследование печени, то он предпочтет химическое соединение, которое избирательно улавливается этим органом. Некоторые вещества захватываются из крови почками и выделяются с мочой - они служат для изучения почек и мочевых путей. Третьи РФП тропны к костной ткани - они незаменимы при исследовании костно-суставного аппарата.

Изучая сроки транспортировки  и характер распределения и выведения  РФП из организма, врачи судят  о функциональном состоянии и  структурно-топографических особенностях этих органов.

Но недостаточно учитывать  только фармакодинамику РФП, надо обязательно принять во внимание ядерно-физические свойства входящего в него радионуклида. Прежде всего, он должен иметь определенный спектр излучения. Для получения изображения органов применяют только радионуклиды, испускающие гамма-излучение или характеристическое рентгеновское излучение, так как эти излучения можно регистрировать при наружной детекции. Чем больше образуется гамма-квантов или рентгеновских квантов при радиоактивном распаде, тем эффективнее данный РФП в диагностическом отношении. В то же время у радионуклида должно быть, по возможности, меньше корпускулярного излучения - электронов, которые поглощаются в теле пациента и не участвуют в изображении органов. С этих позиций предпочтительны радионуклиды с ядерным превращением.

Существует несколько  способов получения радионуклидов. Часть из них образуется в реакторах (йод 131 и 125, фосфор 32,кесенон 133), часть  — в ускорителях (галлий 67, индий 111, йод 123, фтор 18, кислород 15, углерод 11, азот 13). Однако наиболее распространенным способом получения радионуклидов является теперь генераторный, т. е. изготовление радионуклидов непосредственно в лаборатории радионуклидной диагностики с помощью генераторов. Таким образом получают технеций 99 m, индий 113 m.

Очень важный физический фактор радионуклида - энергия квантов электромагнитного  излучения. Кванты очень низких энергий  задерживаются в тканях и, следовательно, не попадают на детектор радиометрического  прибора. Кванты же очень высоких энергий частично пролетают детектор насквозь; эффективность их регистрации невысока. Поэтому для радионуклидной диагностики выбирают нуклиды с энергией квантов в диапазоне 70—200 кэВ.

Важным требованием к  РФП является минимальная лучевая  нагрузка при его введении. Известно, что активность примененного радионуклида уменьшается вследствие двух факторов: распада его атомов, т. е. физического процесса, и выведения его из организма — биологического процесса. Время распада половины атомов нуклида называется физическим периодом полураспада (Т_физ). Время, за которое активность препарата, введенного в организм, снижается наполовину за счет выведения, называется периодом биологического полувыведения (Тбиол). Время, в течение которого активность введенного в организм РФП уменьшается наполовину за счет физического распада и за счет выведения, называется эффективным периодом полувыведения (Т эфф).

Для радионуклидных диагностических  исследований стремятся выбрать РФП с наименее продолжительным Т_эфф. Это понятно: ведь от данного параметра зависит лучевая нагрузка на больного. Но очень короткий физический период полураспада также неудобен: нужно успеть доставить РФП в лабораторию, провести исследование. Общее же правило таково: Т_эфф препарата должен приближаться к продолжительности диагностической процедуры.

Как уже указывалось, в  лабораториях преобладает ныне генераторный способ получения радионуклидов. Но часть РФП доставляют в лабораторию  в плановом порядке специальным  транспортом и в специальной  упаковке - в контейнерах разных типов. В прилагаемом паспорте должны быть указаны: название радионуклида (соединения), общий объем, общая активность, удельная активность, наличие примесей и количество стабильного элемента. Контейнеры заносят  через специальную дверь или  люк в специальное помещение - хранилище и помещают в защитные сейфы, разделенные на секции.

Все радионуклидные диагностические  исследования разделяют на две большие  группы: исследования, при которых  РФП вводят в организм пациента (исследования in vivo), и исследования крови, кусочков ткани и выделений больного (исследования in vitro). Исследования in vitro в свою очередь бывают двух типов. Первый тип - регистрация радиоактивности крови, испражнений, мочи или кусочков ткани, взятых у больного, в организм которого был предварительно введен РФП. Второй тип — изучение реакции крови больного, не получавшего РФП, со стандартными радиофармацевтическими реактивами.

При любом радионуклидном исследовании требуется психологическая  подготовка пациента. Ему необходимо разъяснить цель процедуры, ее значение для диагностики, порядок ее проведения. Особенно важно отметить безопасность исследования. Специальной подготовки, как правило, не нужно. Следует лишь предупредить пациента о режиме его поведения во время исследования, в частности при процедурах, связанных с повторным забором крови или выделений. При исследованиях in vivo применяют различные способы введения РФП в зависимости от задач процедуры. Большинство методик требует инъекции РФП преимущественно в вену, гораздо реже в артерию, в паренхиму органа, в другие ткани. РФП применяют путем вдыхания и перорально.

Показания к радионуклидному  исследованию определяет лечащий врач после консультации с радиологом. Как правило, оно проводится после  других клинических, лабораторных и неинвазивных лучевых процедур, когда становится ясной необходимость радионуклидных данных о функции и морфологии того или иного органа. Противопоказаний к радионуклидной диагностике нет, имеются лишь ограничения, предусмотренные инструкциями Министерства здравоохранения.

Методы синтеза  РФП.

I. Первый метод - когда  радионуклиды как химические  элементы получают з продуктов распада урана в атомных реакторах.

Известно более 60 первичных  продуктов распада ²³⁵U под влиянием нейтронов, большинство которых являются радиоактивными. Например:

 ²³⁵U (n, f)® ⁹⁹Мо^b- ®^99mТс.

а) путем облучения гамма-лучами, заряженными частицами (протонами) или нейтронами стабильных химических элементов, которые в результате облучения становятся радиоактивными;

б) облучения нейтронами (наиболее распространенный метод):

⁹⁹Мо+ ¹n = ^99mMo^β-

Образованные в результате реакции нуклиды являются изотопами  мишени:

₁₅ ³¹Р + o¹n = ³²₁₅P + гамма-квант;

в) Образованные радионуклиды не являются изотопами мишени:

¹⁴₇N+_o¹n=¹⁴₈C+₁¹p.

Для выделения и очистки  радионуклидов используются физические или химические методы.

После облучения в реакторе изотопы получают в твердом состоянии, а в ускорителях - в газообразном или в жидком состоянии. Потом  радионуклиды в состоянии простых соединений, например Na¹³¹I - йодида натрия или H₃³²РO₄ - фосфорнокислого натрия, вводятся путем химического, биохимического или биологического синтеза в большие молекулы в качестве радиоактивной метки (поэтому эти препараты еще называются мечеными). Пометить соединение можно также путем замещения стабильного элемента в молекуле на радиоактивный или путем биологического синтеза. Например, водород можно заместить без химической реакции если добавить к стабильному препарату радиоактивный тритий.

Получение трития:

⁶₃Li + _о¹n = ³₁Н + ₂⁴Не.

При биологическом синтезе  к среде в которой культивируются микроорганизмы добавляют, например, радиоактивную серу. Микроорганизмы ее усваивают и вводят в процессе обмена веществ в состав метионина.

II. Второй метод получения  радионуклидов - циклотронный.

а) реакция (d, п) - при облучении  дейтронами из ядер мишени реализуются нейтроны и получаются гамма излучающие радионуклиды трех наиболее важных элементов углевода, азота, кислорода. Все они имеют малый период полураспада (от 2-х до 30-ти минут):

N¹⁴(d, n)® O¹⁵

б) реакция (а, рп) - облучение  α-частицами. При их взаимодействии образуются две частицы (нейтрон и протон):

О¹⁶(а,pn)®F¹⁸;

в) реакция (а, 2п) - облучения α -частицами. При их взаимодействии с ядрами мишени получаются два нейтрона:

Sb¹²¹(a, 2n) ®И¹²³.

III. Третий метод  - когда РФП получают в генераторных системах.

Основные требования к  любой подобной системе состоят  в том, что радионуклид, который нас интересует, должен иметь короткий период полураспада относительно материнского радионуклида (у которого большой период полураспада). Он может быть выделен из материнского физическим или химическим методом. Например, Тс-99м получают из Мо-99. Период полураспада молибдена - 67, а технеция - 6 часов. Молибден получают из продуктов распада урана в ядерном реакторе. Радионуклид технеция вымывают из генератора физиологическим раствором. Приготовление РФП простое и в большинстве случаев подразумевает добавление элюата во флакон с реагентом (фармпрепаратом) в асептических условиях.