Ирина Эланс

Автор который поможет с любыми образовательными и учебными заданиями

Синтез изопропилового эфира 2-фенил-4-карбоксихинолина

Кафедра органической химии

Синтез изопропилового эфира

2-фенил-4-карбоксихинолина

Выполнила студент

курса группы

Научный руководитель

Работа защищена

« » 2009 г.

Оценка

Зав. кафедрой

СОДЕРЖАНИЕ

Содержание………………………………………………………………………………………….2

1. Введение………………………………………………………………………………………..…3

2. Литературный обзор……………………………………………………………………………...5

2.1 Способы получения 2-R-4-хинолин карбоновых кислот…………………………………5

2.2 Сложные эфиры…………………………………………………………………….………….12

2.2.1 Способы получения………………………………………………………………………….12

2.2.2 Химические свойства……………………………………………………………………….15

3. Обсуждение результатов……………………………………………………………………….17

4. Экспериментальная часть………………………………………………………………………19

4.1 Реагенты и оборудование…………………………………………………………………..19

4.2 Методика эксперимента…………………………………………………………………….20

5. Выводы…………………………………………………………………………………………..22

6. Библиографический список…………………………………………………………………….23

1. ВВЕДЕНИЕ

Последние десятилетия отмечены значительными успехами в области направленного синтеза и исследований гетероароматических циклов.

Гетероциклические соединения представляют собой неоценимый источник полезных по своим свойствам веществ, которые находят широкое применение в качестве растворителей и экстрагентов, поверхностно-активных веществ и мономеров, лекарственных и ветеринарных препаратов, регуляторов роста растений и пестицидов, красителей и люминофоров, присадок к смазочным материалам и т. п.

Хинолин-4-карбоновые кислоты (цинхониновые кислоты) и их производные известны с конца XIX века, и интерес к соединениям такого типа не ослабевает. Как сами хинолин-4-карбоновые кислоты, так и их производные отличаются высокой реакционной способностью, разнообразием химических превращений и являются удобными конструкционными блоками в комбинаторном синтезе соединений, содержащих хинолиновые кольца.

Основной особенностью 2-замещенных хинолин-4-карбоновых кислот является присутствие гетероциклического пиридинового кольца, способного в организме в результате биохимических реакций претерпевать различные превращения

Стимулом к дальнейшему развертыванию работ по синтезу гетероциклов являются широкий диапазон и продуктивность использования указанных соединений, особенно в химиотерапии.

Известно, что 2-R-4-R’-хинолины проявляют выраженную биологическую активность и нашли достаточно широкое применение в медицине. Например, 2-фенил-4-карбоксихинолин и его этиловый эфир (атофан, новатофан) используются как болеутоляющие и жаропонижающие средства при лечении хронической подагры и невралгии. Некоторые хинолин-4-карбоновые кислоты, их эфиры и гидразиды проявляют высокую противовирусную активность. Известен также ряд 4-адамантил-аминохинолинов, обладающих антималярийными свойствами. В ряду производных хинолин-4-карбоновых кислот выявлены регуляторы роста растений.

Целью данной работы является изучение методов синтеза хинолин-4-карбоновых кислот, их производных - сложных эфиров и получение изопропилового эфира 2-фенил-4-карбоксихинолина методом этерификации.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2.1 Способы получения 2-R-4-хинолинкарбоновых кислот

Известно, что хинолин-4-карбоновые (цинхониновые) кислоты могут быть получены методами циклизации по Дебнеру и Пфитцингеру.

Синтез Дебнера заключается в конденсации ароматического амина с альдегидом и пировиноградной кислотой [3,4]:

Многочисленными исследованиями установлено, что циклизация анилина, бензальдегида и пировиноградной кислоты протекает по следующей схеме:

Соединение II может циклизоваться двумя путями с образованием дигидроцинхониновой кислоты (III) или N-фенилдикетопирролидина (V). Соотношение продуктов реакции изменяется в зависимости от природы применяемых аминов, альдегидов и растворителей. Так, например, при использовании в качестве растворителя эфира главным продуктом является пирролидин (III), в то время как спирт и уксусная кислота благоприятствуют образованию 2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты (IV). На выход последней оказывает влияние также порядок внесения реагентов. Оптимальными являются условия, при которых добавляется свежеперегнанная пировиноградная кислота к предварительно нагретому раствору смеси альдегида и амина в спирте. При проведении синтеза в одну стадию из анилина, соответствующего альдегида и пировиноградной кислоты выход 2-замещенной хинолин-4-карбоновой кислоты уменьшается.

По методу Дебнера конденсацией пировиноградной кислоты с азометинами были синтезированы соответствующие 2-R-4-карбоксихинолины с выходами от 15-53% [7-9]:

Снижение выхода конечных продуктов в условиях реакции Дебнера возможно связано и с полимеризацией исходных карбонильных соединений. Для предотвращения полимеризации альдегидов в реакции часто используют соответствующие оксимы. Р. Лутц изучал условия, обеспечивающие увеличение выхода продукта реакции и нашёл, что большое значение имеет, наряду с другими факторами, чистота пировиноградной кислоты.

2) По методу Пфитцингера 2-R-4-карбоксихинолины получают взаимодействием изатина (I) или изатиновой кислоты (II) с карбонильными соединеиями, содержащими α-метиленовую группу, в растворе концентрированной щелочи [7]. Реакция протекает либо через образование азометинового основания (III) [8], либо продукта присоединения кетона по карбонильной группе изатиновой кислоты (IV) [9] с последующей циклизацией в хинолины:

Н. П. Буу-Хои с сотрудниками изучил влияние стерических факторов на течение реакции Пфитцингера. Так, среди кетонов R-C₆H₄-СО-(СН₂)_n-CH₃ только соединения, для которых n≤2, способны взаимодействовать с изатином. Стерические трудности возникают не только с увеличением числа метильных групп в цепи, но также и с ростом алкильного радикала, находящегося в орто-положении ароматического ядра [10, 11]. Для реакции Пфитцингера существенное значение имеет и пространственная природа самой молекулы изатина [12, 13].

В последние годы метод Пфитцингера получил широкое распространение благодаря доступности изатинов. Так из изатина и метилфенилкетона был получен 2-фенил-4-карбоксихинолин (атофан) с выходом 82% [4-7]:

Этот метод используется для получения атофана [7] в промышленности как более экономичный по сравнению с методом Дебнера. По Пфитцингеру синтезированы многие 4-карбоксихинолины с выходом от 20 до 87%:

R=H; 6-метил; 7-метил; 8-метил

R¹=2-фурил; 2-тиенил; 2-пиррил; 2-индолин; 2-индолин; 2-хинолин; (2,2-битиенил)-5-ил.

В последние десятилетия изучено взаимодействие изатина, 5-метилизатина, 5-бромизатина с различными жирными алициклическими, ароматическими и гетероциклическими метилкетонами в условиях реакции Пфитцингера и получены 2-R-4-карбокси-6- R'-хинолины:

R=метил; изопропил; циклопропил; фенил; 3-,4-гидроксифенил; 2-,4-метоксифенил; 4-хлор; 4-бромфенил; 4-аминофенил; 2-фуурил; 2-тиенил; 5-метил-2-тиенил; 5-этил-2-тиенил; (2,2-дитиенил)-5-ил; 2,4-диметокси-, 3,4-диметоксифенил; 3,4,5-триметоксифенил; 1,1-дифенил -4-ил; 1-нафтил;

R'=Н; СН₃; Br.

Следует отметить, что в реакции Пфитцингера невозможно использовать кетоны, содержащие нитрогруппу. Так, конденсация изатина с 3-нитро- и 4-нитроацетофенонами, а так же с 4-нитро- и 5-нитро-2-ацетилтиофенами происходит экзотермично с образованием неплавких кристаллических продуктов и сопровождается осмолением [8]. Интересным вариантом реакции Пфитцингера является конденсация изатина (I), некоторых кетонов, подобных ацетофенону (II) в мягких условиях с применением слабых оснований (диэтиламина, пипиредина) или аммиака в качестве основной среды. В этом случае вместо хинолин-4-карбоновой кислоты образуется продукт присоединения метилкетона по карбонильной группе изатина 3-гидрокси-3-фенацилоксиндол (III) [9]. Последний при нагревании до температуры плавления или при действии концентрированной щелочи распадается на исходные соединения, а в присутствии кислоты легко дегидратируется до 3-фенацилиденоксиндол (IV), который под действием спиртового раствора соляной кислоты изомеризуется в 2-фенил-4-карбоксихинолин (V):

R=фенил; 3-аминофенил; 2-тиенил; 2,2-дитиенил-5-ил; 1,1-дифенил-4-ил; 4-нитро-2-тиенил; 5-нитро-2-тиенил; 4-нитро-1,1-дифенил-4-ил; 1-нафтил; 1-адамантил; 5-нитро-2,2-дитиенил-5-ил.

Дегидратацию выделенных гидроксиндолов проводят в водном растворе уксусной и серной кислот, что позволяет увеличить выход соответствующих 4-карбоксихинолинов. В то же время при проведении реакции Пфитцингера через стадию образования гидроксиндолов с последующей дегидратацией в смеси разбавленных уксусной и серной кислот удается осуществить синтез 2-R-4-карбоксихинолинов, содержащих нитрогруппу, с выходом 70-90% [10; 11].

Через стадию образования гидроксиндолов удаётся синтезировать и 2-R-4-карбоксихинолины на основе пространственно затруднённых кетонов, таких как метилтретбутилкетон, метил-1-(адамантил)-кетон [12;13].

Метод Пфитцингера позволяет получить с хорошими выходами 2-R-4-карбокси-6-R’-хинолинов из жирных алициклических, ароматических и гетероциклических метилкетонов. Однако метилкетоны, содержащие нитрогруппу, или пространственно затруднённые метилкетоны вступают в реакцию гетероциклизации в присутствии более мягкого катализатора (водный аммиак) с выделением промежуточного гидроксиндола.

2.2 Сложные эфиры

2.2.1 Способы получения

А) Одним из самых распространенных способов получения сложных эфиров является реакция этерификации (реакция Фишера-Шпайера) – реакция карбоновой кислоты со спиртом, катализируемая кислотами (серная кислота, n-толуолсульфокислота и другие) [5]:

Хинолин-4-карбоновые кислоты относятся к числу трудноэтерифицируемых веществ, причем скорость реакции зависит от строения заместителя во 2-м положении. [7-11] Методика этерификации в присутствии серной кислоты заключается в нагревании смеси карбоновой кислоты с многократным избытком спирта в течение 15 часов. Очень высокая концентрация серной кислоты часто приводит к осложнениям. В этом случае используют соляную кислоту или в реакционную массу пропускают газообразный хлористый водород до насыщения.

Реакционная способность реагентов в реакции этерификации изменяется в следующих рядах:

спирты: CH₃OH > первичные > вторичные > третичные;

кислоты: HCOOH > СH₃COOH > RCH₂COOH > R₂CHCOOH > R₃CCOOH.

Присутствие объемистых групп около реакционного центра в спирте или кислоте замедляет этерификацию.

Б) Известен метод синтеза эфиров хинолин-4-карбоновых кислот реакцией соответствующих кислот с эфирным раствором диазометана. Реакцию проводят до полного прекращения выделения азота, но из-за токсичности диазометана и опасности этот метод не нашел широкого применения [3-5]:

В) Ацилирование спиртов и фенолов хлорангидридами карбоновых кислот. Чаще всего эту реакцию проводят в присутствии оснований для нейтрализации выделяющегося НCl. [3-5]

Ароматические ацилгалогениды реагируют медленнее, чем алифатичесие. По методу Шоттена-Баумана реакции ацилирования хлорангидридами проводят в водных растворах щелочей.

Ацилирование легко гидролизующимися хлорангидридами алифатических карбоновых кислот следует проводить в инертных растворителях и при охлаждении. Этот метод ацилирования часто применяют в промышленных и препаративных лабораторных синтеза.

Г) Ацилирование спиртов и фенолов ангидридами карбоновых кислот

2.2.2 Химические свойства сложных эфиров

1) Гидролиз. При действии воды на чистые сложные эфиры происходит частичный гидролиз их с образованием соответствующих кислот и спиртов. Для большинства сложных эфиров такой способ гидролиза с целью получения чистых кислот и спиртов обычно не приводят к удовлетворительным результатам. Впрочем, некоторые сложные эфиры даже при действии холодной воды гидролизуются в значительной степени.

Чаще всего гидролиз осуществляется нагреванием с водным или водно-спиртовым раствором щелочи, реже - с разбавленной минеральной кислотой. Такой гидролиз протекает как реакция, обратная рекции этерификации Фишера-Шпайера:

Эфиры кислот и спиртов относительно высокого молекулярного веса, трудно растворимые в воде, легче гидролизуются при действии спиртового раствора KOH.

Гидролиз сложных эфиров карбоновых кислот в присутствии оснований приводит к получению солей карбоновых кислот и называется омылением. В противоположность кислотно-катализируемому гидролизу омыление сложных эфиров идет необратимо.

2) Переэтерификация. Превращение одного сложного эфира в другой под действием соответствующего спирта в присутствии катализатора (кислоты и основания) называют переэтерификацией.

Хотя эти реакции обратимы, равновесие можно смещать, например, отгонкой низкокипящего спирта.

3) Восстановление. Сложные эфиры восстанавливаются с разрывом связи между карбонильным атомом и углерода и кислородом алкоксигруппы. При этом ацильный остаток восстанавливается до первичного спирта. Литийалюминийгидрид является наиболее эффективным восстановителем.

Восстановление можно также проводить действием натрия в этаноле (реакция Буво-Блана, 1903 г.). Этот способ дает особенно хорошие результаты при восстановлении эфиров алифатических кислот.

3. Обсуждение результатов

Из приведенных в литературном обзоре методов синтеза сложного эфира хинолин-4-карбоновой кислоты нами выбран наиболее распространенный метод – реакция этерификации. Она заключается в нагревании в течение 15 часов смеси изопропилового спирта и 2-фенил-4-карбоксихинолина в присутствии 95%-ной серной кислоты.

Реакция этерификации обратима. Катализатор берут в минимальном количестве (~1%). Для увеличения выхода эфира в ходе реакции отгоняют эфир (или воду) или используют большой избыток спирта.

Реакция этерификации имеет следующий механизм.

Стадия 1- образование гидроксониевого иона:

Стадия 2 – нуклеофильное присоединение молекулы спирта к карбонильному атому углерода:

Стадия 3 – изомеризация (депротонирование-протонирование) образовавшегося аддукта:

Стадия 4 – элиминирование молекулы воды:

Стадия 5 – депротонирование продукта реакции:

Реакционная способность реагентов в реакции этерификации изменяется в следующих рядах.

Спирты: CH₃OH > первичные > вторичные > третичные

Кислоты: HCOOH > СH₃COOH > RCH₂COOH > R₂CHCOOH > R₃CCOOH

Присутствие объемистых групп около реакционного центра в спирте или кислоте замедляет этерификацию.

4. Экспериментальная часть

4.1 Реагенты и оборудование

Название	Формула	Молекулярная масса, г/моль	Тпл, °С	Ткип,°С	Плотность, d
2-фенил-4-карбоксихинолин	С₁₆Н₁₁NO₂	249,27	195-196
Изопропиловый спирт	C₃H₈O	60,10	-89,5	82,40	0,7855
Серная кислота, (конц.)	H₂SO₄	98,08	-13,6	301,30	1,8355

Схема прибора:

1. Обратный холодильник

2. Круглодонная колба

3. Электрическая плитка

4.2 Методика эксперимента

В круглодонную колбу на 100 мл помещают 1г (0,004 моль) 2-фенил-4-карбоксихинолина и 25 мл изопропилового спирта. Смесь охлаждают, затем осторожно добавляют 2,5 мл (0,05 моль) серной кислоты. Кипятят на воздушной бане в течение 9 часов. Реакционную смесь охлаждают, нейтрализуют небольшим количеством насыщенного раствора Na₂CO₃ до слабощелочной среды (рН=9-10), выпавший осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и сушат. Выход 0,65 г (57%).

5. Выводы

1) Написан литературный обзор по теме «Способы получения , химические свойства сложных эфиров»;

2) Осуществлен синтез изопропилового эфира 2-фенил-4-карбоксихинолиновой кислоты в количестве 0,65г.

6. Библиографический список

1. Земцова М.Н., Трахтенберг П.Л., Зимичев А.В., Беленькая Р.С. 2-Замещенные хинолины и их винилоги. Самара 2005, С.3.

2. Машковский М. Д. Лекарственные средства. М.:1998. Т.1,2 С.500.

3. Эльдерфилд Р. (ред.) Гетероциклические соединения. Т.4. М.: Иностр. Лит., 1995. С. 177.

4. Джоуль Дж., Смит Г. Основы химии гетероциклических соединений. М. Мир: 1975. С.116.

5. Травень В.Ф. Органическая химия. Т.2. М. ИКЦ «Академкнига»: 2004. С.221.

6. Земцова М.Н., Трахтенберг П.Л., Галкина М.В. Способы получения 2-метил-4-хинолинкарбоновых кислот // ЖОрХ. Т.39. Вып. 1

7. Гершунс А.Л., Бризицкая А.Н., Пустовар П.Я. Синтез и исследования некоторых производных цинхониновой кислоты // ХГС. 1973. №11. С. 1536.

8. Нику Р. Химия и технология химико фармацевтических препаратов. М.: Медгиз, 1954. С.

9. Беленькая Р.С., Бореко Е.И., Земцова М.Н., Калинина М.И. и др. Синтез 2-арил(гетарил)-4-хинолинкарбоновых кислот и их противовирусная активность. // Хим. фарм. журн. 1981. Липкин №3. С. 29.

10. Моисеев И.К., Земцова М.Н., Трахтенберг П.Л. и др. Синтез и противомикробная активность 4-замещенных 2-циклоалкилхинолинов // Хим. фарм. журн. 1988. С.1448.

11. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. М.: «Медицина», 1971. С.214,219.