Ирина Эланс
Способы получения вторичных аминов
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
«ТЮМЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»
ИНСТИТУТ ХИМИИ
КАФЕДРА ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ
Курсовая работа
по дисциплине «Органическая химия»
ТЕМА «Способы получения вторичных аминов»
группа 25 Х 122(2)
Тюмень 2015
Регистрационный номер (кафедра)
________________
Оценка (зачет/незачет)
________________
Оглавление
Введение
Синтез вторичных аминов – чрезвычайно важный раздел химии. Вторичные амины важны и как прекурсоры к важным соединениям в органическом синтезе, и в биохимии и фармацевтике. Так, многие биологически активные вещества содержат фрагмент –NH- (например, адреналин). В связи с тем, что часто вторичные амины используются в фармацевтике, необходимы способы синтеза, позволяющие в конце как можно проще проводить очистку продуктов. Некоторые субстраты слишком чувствительны к кислотным, щелочным условиям, температуре и другим факторам. В связи с этим необходимы способы синтеза, позволяющие получать вторичные амины в мягких условиях. Иногда (особенно в вышеупомянутой фармацевтике) необходим энантиоселективный синтез, так как очень часто только один из энантиомеров данного вещества обладает необходимой биологической активностью. В связи с этим необходимы методы с использованием хиральных реагентов, катализаторов или растворителей. Как видно синтез вторичных аминов в различных отраслях науки требует разнообразных методов синтеза. Мы рассмотрим некоторые из множества способов синтеза.
Нуклеофильное замещение при - гибридизованном атоме углерода
Нуклеофильное замещение при - гибридизованном атоме углерода важно, так как является чрезвычайно распространенным. Выделяют 3 основных механизма нуклеофильного замещения при - гибридизованном атоме углерода: 1, 2, i.
Общие представления о механизмах реакции нуклеофильного замещения:
В общем виде реакцию нуклеофильного замещения можно представить следующей схемой: R׃X + Y: → R:Y + X׃
В качестве нуклеофильного агента Y может выступать как анион, так и нейтральная молекула, обладающая хотя бы одной неподеленной парой электронов (т. е. основание Льюиса), например:
Y ═ H2O, ROH, H2S, RSH, NH3, OH-, OR-, SH-, SR-, Hal-, CN-, SCN-, NO2-, N3-, RCOO-, RC=CHR и т. д.
Замещаемая группа Х (называемая уходящей группой) обычно обладает высокой электроотрицательностью и может уходить как в виде аниона, так и в виде незаряженной молекулы, отщепляясь с электронами нарушающейся связи:
Х = Hal, ОН, OR, OSО2R, OCOR, N+R3, S+R2 и т. д.
1.1 2
2- реакции протекают в одну стадию, причем нуклеофил атакует электрофильный центр с тылу, что сопровождается вальденовским обращением конфигурации[1].
Реализации механизма 2 способствуют: нестойкость потенциально возможного карбкатиона, минимальные стерические препятствия возле электрофильного центра, хорошая уходящая группа, большая сила нуклеофила, биполярные апротонные растворители.
Скорость таких реакций выражаются кинетическим уравнением v=k[Субстрат][Nu]. То есть скорость зависит как от концентрации нуклеофила, так и о концентрации субстрата.
Знание строения активированного комплекса в реакциях замещения дает возможность предсказать, каким образом варьирование структурных факторов скажется на скорости реакции. Рассмотрим, как будет влиять на скорость замещения строение субстрата.
Переходное состояние SN2-реакции близко к тригональной бипирамиде, и у реакционного центра находятся пять заместителей. Увеличение стерического объема заместителей будет приводить к увеличению стерического отталкивания, причем оно будет большим в переходном состоянии. Это приведет к дестабилизации переходного состояния относительно исходного и, следовательно, к уменьшению скорости замещения. Так, скорость осуществляющегося по SN2-механизму замещения брома на хлор (диметилформамид, 250С) зависит от строения алкильного радикала следующим образом:
RBr + Cl- → RCl + Br-
R |
CH3 |
C2H5 |
CH(CH3)3 |
C(CH3)3 |
CH2C(CH3)3 |
-lg k |
0,30 |
1,87 |
3,61 |
4,96 |
7,07 |
Как видно из этих данных, стерические препятствия увеличиваются не только при переходе от первичных систем к вторичным и третичным, но и при увеличении числа разветвлений при углеродном атоме.
Замедление реакции за счет стерических эффектов тем больше, чем больше объем нуклеофила. Реакционная способность циклических соединений зависит от их конформации. Поскольку в переходном состоянии атом углерода, у которого осуществляется замещение, находится в состоянии гибридизации, близком к sp2, и, следовательно, происходит увеличение валентных углов, скорость замещения в циклических системах существенно зависит от размера цикла. Это подтверждается данными по реакционной способности циклоалкилбромидов CnH2n-lВr и изопропилбромида по отношению к иодид-иону в ацетоне при 700С:
n |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
(CH3)2CHBr |
k * 107, л/(моль*с) |
0,01 |
0,98 |
208 |
1,29 |
127 |
130 |
В сильнонапряженных циклопропильной и циклобутильной системах увеличение валентного угла должно еще больше увеличивать напряжение в цикле, что и приводит к малой реакционной способности этих соединений. В циклогексильной системе в активированном комплексе появляются невыгодные взаимодействия С─Н-связей, находящихся в заслоненной конформации[6].
1
SN1 –реакции
протекают в две стадии: ионизация субстрата
и последующая нуклеофильная атака на
карбкатион. Причем, так как катион плоский,
то нуклеофил атакует электрофильный
центр с равной вероятностью с двух сторон,
что сопровождается рацемизацией
(неидеальной рацемизацией (незначительное
преобладание продукта инверсии) из-за
того, что сперва образуется контактная[2]
ионная пара, на стадии образования которой
проходит часть актов нуклеофильных атак).
Однако есть исключения: например, если
сольватация карбкатиона с одной стороны
отличается от таковой с другой стороны,
то может значительно преобладать
один из энантиомеров в продуктах реакции
(так называемые эффекты памяти). Такое
может наблюдаться, например, в реакциях
нуклеофильного замещения в 7-норборнилгалогенидах.
Реализации механизма SN1 способствуют:
стойкость образующегося карбкатиона,
значительные стерические препятствия
возле электрофильного центра, значительная
полярность возле разрывающейся в субстрате
связи, значительная диэлектрическая
проницаемость растворителя( лучше всего
подходят протонные растворители). Повышение
температуры способствуют таким реакциям,
по сравнению с 2, но еще больше способствуют
реакциям элиминирования E1. Скорость таких реакций выражаются
кинетическим уравнением v=k[Субстрат].
То есть скорость не зависит от концентрации
нуклеофила. Скорость увеличивается
при увеличении ионной силы раствора.
Более строгим кинетическим уравнением
реакции SN1 является
следующее:
.
Скоростьлимитирующей стадией является ионизация субстрата- первая стадия. В отличии от бимолекулярного нуклеофильного замещения при насыщенном атоме углерода, скорость реакции мономолекулярного нуклеофильного замещения при насыщенном атоме углерода практически не зависит от силы нуклеофила:
Факторы, стабилизирующие образующийся катион, должны приводить к ускорению реакции SN1-замещения. В связи с этим скорость SNl-реакций должна возрастать при введении в α-положение к реакционному центру заместителей, способных делокализовать положительный заряд. Поэтому введение фенильных или аллильных заместителей, увеличивающих делокализацию заряда за счет сопряжения, или алкильных заместителей, способных к сверхсопряжению с реакционным центром, увеличивает скорость SNl-процессов. Введение электронодонорных заместителей должно еще больше стабилизировать образующийся катион и, следовательно, увеличивать скорость SNl-реакций.
Стабилизация образующегося катиона возможна и в тех случаях, когда в α-положении к реакционному центру находится атом, имеющий неподеленную пару электронов. Было показано, что α-хлорэфиры сольволизируются по SN1-механизму:
ROCH2Cl → R─O─C+H2 ↔ R─O+═CH2
Введение электроноакцепторных заместителей в уходящую группу приводит к делокализации возникающего в ней отрицательного заряда и к увеличению скорости SNl-замещения. В ряду галогенпроизводных реакционная способность изменяется в следующем порядке: F << Сl < Br < I.
Это связано с уменьшением энергии ионной диссоциации связи C-Hal в этом ряду.
Увеличения стабилизации уходящей группы можно достигнуть, применяя катализаторы электрофильного характера. Так, в случае галогенпроизводных реакции ускоряются в присутствии ионов серебра, способных давать комплекс с галогенид-ионом. Спирты не вступают в реакции мономолекулярного замещения или отщепления из-за малой стабильности уходящей группы - гидроксил-аниона - и большой энергии диссоциации связи О─С. Однако после протонирования по атому кислорода реакция становится возможной, так как в качестве уходящей группы выступает нейтральная молекула воды:
(CH3)3COH ↔ (CH3)3C─O+H2 → (CH3)3C+ → Продукты.
В аналогичные реакции могут вступать и простые эфиры. Трет-Бутиловый эфир фенола стабилен в нейтральной среде, но легко расщепляется водными растворами кислот:
Особо важную роль играет увеличение стабильности уходящей группы за счет ее сольватации. Таким образом, стабилизация, как образующегося катиона, так и уходящей группы приводит к увеличению скорости мономолекулярного замещения (и соответственно отщепления).
В карбкатионе центральный атом углерода имеет sр2-гибридизацию и связи С─С находятся под углами около 1200 относительно друг друга, в то время как в исходном соединении углы между связями составляют около 1090. Если увеличивать объем заместителей при центральном атоме углерода, это приведет к стерическому отталкиванию и увеличению энергии системы, причем это увеличение энергии будет больше в исходном состоянии, чем в близком по геометрии к карбкатиону переходном состоянии. Таким образом, увеличение объема заместителей дестабилизирует исходное состояние в большей степени, чем переходное, что должно приводить к увеличению скорости диссоциации[1].
Важную роль играет при этом и стерическое взаимодействие углеводородного радикала с уходящей группой, которое также уменьшается в переходном состоянии. Чем больше объем углеводородного радикала, тем в большей степени ускоряется реакция при увеличении стерического объема уходящей группы.
1.3 i
i- реакции протекают в две стадии: ионизация субстрата и последующая нуклеофильная атака частью противоиона образовавшейся контактной ионной пары на карбкатион с фронтальной стороны[3]. Причем в данном случае сохраняется конфигурация за счет того, что атака идет анионом в контактной ионной паре[2]- а в таковой она может происходить, только с фронтальной стороны.
Такой механизм довольно редко встречается. Для его реализации необходимо, чтобы субстрат мог образовывать ионную пару, фрагмент аниона, который может атаковать карбкатион. Примерами таких реакций могут служить реакции субстратов типа ROSSO2Cl и ROCOCl.
Правило Корнблюма: в случае амбидентных нуклеофилов( имеющих более одного нуклеофильного центра) атака идет по более жестким и содержащим большую электронную плотность центром в случае SN1, и более мягким центром в случае 2.
Суть в том, что в реакциях SN1 образуется карбкатион, который является жесткой кислотой Льюиса, который обладает соответственно большим сродством к более жестким основаниям. В реакциях же SN2 необходим более деформируемый нуклеофил, так как, во-первых, тут необходимо преодолевать стерические препятствия и, во-вторых, электрофильный центр является более мягким.
Влияние различных факторов на реакции нуклеофильного замещения у насыщенного атома углерода:
Факторы |
SN1 |
SN2 |
Строение субстрата |
Реакционная способность падает в ряду: Бензильный, аллильный > третичный > вторичный > первичный |
Реакционная способность растет в ряду: Бензильный, аллильный < третичный < вторичный < первичный |
Вступающая группа |
Практически нет влияния |
Чем больше нуклеофильность, тем вероятнее протекание реакции |
Уходящая группа |
Чем ниже энергия связи, тем легче протекает реакция |
Замещение затрудняется с увеличением нуклеофильности (основности) уходящей группы |
Стерические факторы |
Увеличение числа алкильных заместителей и электронодонорных групп у нуклеофильного центра способствует протеканию реакции. |
Препятствуют атаке нуклеофильного центра и затрудняют реакцию |
Влияние растворителя |
Реакции способствуют протонные полярные растворители |
Влияние растворителя сказывается значительно меньше, но реакцию затрудняют растворители, сольватирующие нуклеофил. В целом, лучше протекают с апротонными полярными растворителя. |
Концентрация нуклеофила |
На скорость реакции не влияет |
Скорость реакции пропорциональна концентрации нуклеофила |
Реакции получения вторичных аминов и их механизмы
2.1 Алкилирование первичных аминов
Недостаток метода в том, что тяжело остановить реакцию на стадии образования вторичного амина- образуется примесь третичного амина, что понижает выход целевого продукта. Для повышения выхода вторичного амина берут избыток первичного амина, однако, выход все равно не слишком высок[4].
Механизм:
2.2 Гидрирование нитрилов на катализаторе
Гидрирование нитрилов проводят на палладиевом катализаторе. Аналогично реакцию можно провести и с иминами. В препаративном плане редко используется, так как, во- первых, нужно получить нитрил с амина, а не наоборот, а во-вторых, легче восстановить -циано группу до аминометиленовой, например ЛАГом(см. ниже). Получается первичный амин, который можно проалкилировать до вторичного.
Механизм:
2.3 Восстановление нитрилов и иминов ЛАГом
Важная в препаративном плане реакция( как, впрочем, и большинство остальных реакций с ЛАГом. Реакция протекает довольно интенсивно. Однако, недостаток этой и большинства других реакций с ЛАГом- низкая селективность: восстанавливаться могут и большинство других групп( карбонильная, карбоксильная, оксирановый цикл, ортоэфирные группировки, кратные связи, сопряженные с полярными группами и др.). Интересной особенностью действия ЛАГа, является то, что важную роль играет катион лития( в отличие от боргидрита натрия и подобных реагентов): он координируется к донорному центру, которая восстанавливается, благоприятствуя протеканию реакции. Так, например, если добавить в реакционную смесь 12- краун-4, который достаточно прочно связывает литий, то реакция восстановления практически не идет. (SH- растворитель, причем S- его депротонированная форма).
Механизм:
2.4 Гидролиз N,N- дизамещенных амидов карбоновых кислот:
А) В кислой среде:
Гидролиз N,N-дизамещенных амидов карбоновых кислот в кислой среде. N,N-дизамещенные амиды карбоновых кислот могут гидролизоваться в кислой среде с образованием вторичного амина. Однако требуются жесткие условия, которые, помимо того, что являются сами по себе неудобными в реализации метода, так и приводят к побочным продуктам.
Механизм:
Б) В щелочной среде:
Щелочной гидролиз протекает легче, чем кислотный, но все равно в достаточно жестких условиях.
Механизм:
2.5 Реакция Лейкарта- Валлаха
Реакция Лейкарта-Валлаха - восстановление карбонильных соединений путем конденсации с аминами и восстановлении муравьиной кислотой интермедиата. Преимущество в мягкости условий. Недостаток в том, что тяжело остановить реакцию на стадии образования вторичного амина.
Механизм:
Методика[12]:
2.6 Гидролиз N- нитрозовтораминов
Редко используется на практике.
2.7 Алкилирование солями алкоксифосфония
Очень хороший в препаративном плане метод синтеза. Алкилирование солями алкоксифосфония позволяет получать как вторичные амины из первичных, так и третичные из вторичных при соответствующем подборе пропорций реагентов[7].
Механизм:
2.8 Перегруппировка Бамбергера[11]
Выходы хорошие, однако, реакция применима только к ароматическим гидроксиламинам.
Механизм:
2.9 Дезалкилирование по Брауну
Редко используемое дезалкилирование по Брауну. Преимущественно в том, что можно убрать селективно менее крупную алкильную группу из третичного амина. Однако, условия не самые мягкие и выход не высок из-за того, что тяжело остановить реакцию на стадии образования вторичного амина( также образуется первичный амин)[10].
Механизм:
Методика[8]:
Внимание! Цианобромид является высокотоксичным. Работать с этим веществом следует по вытяжкой.
Смесь 171 г. (1 моль) диметил-α-нафтиламина и 125 г (1,2 моль) цианабромида добавляют в литровую колбу (Примечание 2) и кипятят с обратным холодильником на паровой бане в течение 16 часов . Охлажденную реакционную смесь добавляют к 2,5 л сухого эфира, и нерастворимой четвертичной соли и отфильтровывают. Эфирный фильтрат экстрагируют четырьмя частями 800-мл 15% -ного раствора соляной кислоты и промывают пятью частями 500-мл воды. Эфирный раствор сушат. Выход составляет 30-35 г безводного сульфата кальция. После фильтрации растворитель удаляют перегонкой при атмосферном давлении на паровой бане. Остаток фракционировали при пониженном давлении. Выход бледно-желтого масла, кипящего при 170-171 ° / 1 мм. (185-187 ° / 3 мм.), составляет 115-122 г. (63-67%).
2.10 Бензидиновая перегруппировка[10]
Побочными продуктами являются семедины. Недостаток в том, что если пара - положение занято, то реакция не идет. Применима только к 1,2-диарилгидразинам.
Механизм:
2.11 Восстановление боргидридом
Восстановление боргидридом натрия протекает по механизму, подобному реакции с ЛАГом. Но разница в том, что катион натрия не координируется к донорному центру. Также этот реагент более мягок и селективен.
Механизм:
Методика[12]:
2.12 Реакция N-галогенаминов с металлоорганическими соединениями[11]
Реакция почти не используется.
Механизм:
2.13 Гидрогенолиз третичных аминов
Гидрогенолиз третичных аминов (обычно циклических). Побочными продуктами являются первичные амины, а также могут разрываться другие связи, чувствительные к гидрогенолизу (например, может отщепляться гидроксигруппа с бензильного положения)[10].
2.14 Радикальное дикарбонилирование диалкилформамидов
Радикальное декарбонилирование диалкилформамидов в растворителе, способным быть донором атомов водорода по радикальному механизму (например, в жидких тиолах)[10].
2.15 Превращение алкилгалогенидов во вторичные амины
Хороший метод получения вторичных аминов без примесей первичных или третичных. Группа R может быть первичной, вторичной или аллильной. Хорошие выходы достигаются при использование межфазных катализаторов[5].
Методика:
2.16 Сочетание слабых алкилирующих агентов с первичными аминами на металлическом катализаторе
Методика[9]:
Заключение
Во всех описанных механизмах используются относительно доступные реагенты. Наименее доступны: бромциан в дизалкилировании по Брауну и палладий, используемый, например, в гидрогенолизе циклических аминов и нитрозоаминов. Самые доступные реагенты используются в синтезе Лейкарта – Валлаха (и первичные амины, и муравьиная кислота, и альдегиды с кетонами почти в каждой лаборатории), в гидролизе N,N – дизамещенных амидов, в восстановлении иминов ЛАГом и боргидридом натрия, в сочетании слабых алкилирующих агентов с первичными аминами на катализаторе Ренея.
Синтез Лейкарта – Валлаха осуществляется в мягких условиях при комнатной температуре, просто при смешении реагентов в растворителе. А вот гидролиз амидов требует жестких условий: нагревание, высокая концентрация кислоты или щелочи ( в кислотном и щелочном гидролизе). Иногда даже требуется повышенное давление, и синтез приходится проводить в автоклавах. В некоторых современных методах условия смягчают, используя, вместо щелочей и кислот, реагенты, у которых нуклеофильность повышена за счет альфа- эффекта( например, гидразин).
Реакции восстановления ЛАГом и боргидридом натрия протекают в мягких условиях. Причем ЛАГ иногда восстанавливает настолько активно, что реакционную смесь приходится охлаждать.
Сочетание слабых алкилирующих агентов с первичными аминами на никеле Ренея проходит при не очень сильном нагревании.
В заключении, надо сказать, что тяжело найти универсальный метод синтеза, применимый ко всем случаям. Зачастую насколько бы общими методы бы не были, есть ограничения в их использовании. Например, ЛАГ нельзя использовать для получения из иминов вторичных аминов сложной структуры, так как он не селективен и восстанавливает множество других групп(см. выше). Подобная реакция с боргидридом натрия более общая, так как это более селективный реагент. Гидролиз (кислотный и щелочной) амидов часто разрушает группы, которые не планировалось затрагивать в синтезе. Более общим, благодаря своей мягкости, есть вышеупомянутые модификации с использованием сильных нуклеофилов, в которых проявляется альфа- эффект (гидразин и подобные). Сочетание алкилирующих агентов с аминами на металлическом катализаторе ограничивается, помимо прочего, еще и тем, что некоторые серосодержащие субстраты дисульфируются. К тому же металлические катализаторы часто отравляются соединениями серы.
Используемая литература
1) Ф. С. Днепропетровский, Т. И. Темникова: Теоретические основы органической химии, Ленинград, «Химия», 1979г.
2) Winsten, Clippinger, Fainberg, Heck, Robinson, J.Am.Chem.Soc., 78, 328 (1956).
3) Lee, Finlayson, Can. J. Chem., 39, 260 (1961); Lee, Clayton, Lee, Finlayson, Tetrahedron, 18, 1395 (1962).
4) Обзоры, посвященныеэтойредакции, см.: Gibson, in: Patai, [309], pp. 45-55; Spialter, Pappalardo, The Acyclic Aliphatic Tertiary Amines, pp. 14-29, Macmillan, New York, 1965.
5) Jonczyk, Ochal, Makosza, Synthesis, 1978, 882.
6) А. Е. Чичибабин: Основные начала органической химии (в двух томах), Москва, «Государственное научно-техническое издательство химической литературы», 1963г.
7) Castro, Selve, Bull. Soc. Cllim. France, 1971, 4368.
8) Cressman H. W. J. N-METHYL-1-NAPHTHYLCYANAMIDE // Organic Syntheses, 1947, Vol. 27, p.56
9) Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.283 (1963)
10) Монография Дж.Марч Органическая химия. Углубленный курс. Реакции, механизмы и структура. Том 4, стр. 214, стр.312; Том 3, стр. 43; Том 2
11) Tetrahedron Volume 61, issue 24 2005
12) Journal of Organic Chemistry
Volume 16 issue 2 1951
13) M. Follmann, F. Gaul, T Schäfer, S. Kopec, P. Hamley, Synlett, 2005, 1009-1011
14) Journal of organic Chemistry Volume 76 issue 17 2011
Reflux- обратный ток жидкости по сравнению с нормальным ее движением
Dilute- разбавленный