Стабилизация инъекционных растворов

       Министерство  здравоохранения и соцразвития  РФ

       Государственное общеобразовательное учреждение высшего  профессионального образования

       ТВЕРСКАЯ  МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ РОСЗДРАВА

       КАФЕДРА УПРАВЛЕНИЯ И ЭКОНОМИКИ ФАРМАЦИИ

       КУРСОВАЯ  РАБОТА

       ПО  ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ В АПТЕЧНЫХ УСЛОВИЯХ

       НА  ТЕМУ: 

       СТАБИЛИЗАЦИЯ  ИНЪЕКЦИОННЫХ РАСТВОРОВ 
 
 
 

       ВЫПОЛНИЛ:

       СТУДЕНТ ОЧНОГО ОТДЕЛЕНИЯ 

       ФАРМ. ФАКУЛЬТЕТА 403 ГР.

       Марюхин А.Н. 
 
 

       НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

       Кутлярова Н.А. 

       ЗАВ. КАФЕДРОЙ ПРОФ. Д.М.Н.

       Демидова  М.А. 
 
 
 

       Тверь 2009 
 

    Содержание

    Введение………………………………………………………………………3

    1) Глава 1. Стабильность и ее виды…………………………………………4

    2) Глава 2. Методы стабилизации…………………………………………...5

        2. 1. физические методы стабилизации …………………….……….........5

        2. 2. химические методы стабилизации…………………………………..6

    3) Глава 3. Стабилизаторы. …………………………………………….........7

    4) Глава 4. Стабилизация растворов лекарственных веществ, подвергающихся гидролизу………………………………………………………9

        4. 1. гидролиз солей, образованных  сильным основанием и слабой  кислотой……………………………………………………………………….….10

         4. 2. гидролиз солей образованных  слабым основанием и сильной  кислотой…………………………………………………………………………..12 

    5) Глава 5. Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ………………………………………………………………………...…16

    6) Глава 6. Характеристика антиоксидантов……………………………..17

           6. 1. применение антиоксидантов в  растворах для инъекций………19

    7) Глава 7. Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ…….21

    8) Глава 8. Характеристика консервантов………………………………...25

            8.1. классификация консервантов……………………………………26

    Заключение…………………………………………………………………29

    Список  литературы………………………………………………………..30 

ВВЕДЕНИЕ

       Инъекционные  растворы с каждым годом находят  все более широкое применение в медицине. К лекарственным формам для инъекций Государственная фармакопея России предъявляет ряд требований, одним из которых является стабильность. Стабильность лекарственных препаратов имеет особое значение, так как она во многом определяет экономику и рентабельность заводского и аптечного производства. Кроме того, стабильность при хранении является важнейшим условием успеха лечения и главнейшей характеристикой качества лекарственных препаратов. Однако процесс их стабилизации изучен недостаточно. Поэтому в настоящее время проблема стабильности лекарственных форм для инъекций в условиях расширения их ассортимента и увеличения выпуска является крайне актуальной.

       В процессе приготовления и хранения растворов многие лекарственные  вещества разрушаются с образованием неактивных и токсических продуктов  под влиянием многих факторов. Например, в процессе стерилизации инъекционных растворов и последующем их хранении возможно изменение некоторых лекарственных веществ. Решение проблемы стабильности может быть достигнуто изучением характера реакций, протекающих в лекарственных формах, с применением для этих целей физико-химических методов исследования.

       Получение стойких растворов предусматривает  максимальное устранение факторов, способствующих разложению лекарственных веществ, что достигается путем применения вспомогательных веществ – стабилизаторов, а также использования комплекса технологических приемов в процессе приготовления лекарственных форм. Рациональный подбор стабилизатора позволит приготовить высококачественную и терапевтически эффективную лекарственную форму.

 

       Глава 1.

       СТАБИЛЬНОСТЬ И ЕЕ ВИДЫ

       Стабильность  – это способность препаратов сохранять физико-химические свойства и фармакологическую активность в течение определенного срока  хранения, предусмотренного требованиями нормативной документации.

       Изучение  вопросов стабилизации – важная технологическая задача, так как 90% лекарственных веществ требует применения стабилизаторов или особых условий приготовления.

       Стабильность  лекарственных препаратов зависит  от:

       1) температуры хранения;

       2) освещенности;

       3) состава окружающей среды;

       4) способа приготовления;

       5) вспомогательных веществ;

       6) вида лекарственной формы (особенно агрегатного состояния);

       упаковки.

       Стабильность бывает:

       1) Физическая

       2) Микробиологическая

       3) Химическая

       Основной  принцип стабилизации препаратов предусматривает  максимальное устранение факторов, способствующих изменению свойств лекарственных веществ.

       Выделяют  следующие методы стабилизации лекарственных препаратов: физические, химические и комплексные. 
 

       Глава 2. МЕТОДЫ СТАБИЛИЗАЦИИ.

       2. 1. ФИЗИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ СТАБИЛИЗАЦИИ. 

       В лекарственных препаратах происходять следующие физические процессы:

       1) укрупнение частиц дисперсной фазы;

       2) расслаивание;

       3) изменение консистенции;

       4) испарение;

       5) сублимация.

       Чтобы физические процессы не произошли, существуют методы физической стабилизации:

       1) Защита лекарственных веществ от неблагоприятных воздействий:

       а) Насыщение воды для инъекций углерода диоксидом;

       б) Заполнение флаконов раствором в  токе инертного газа.

       2) Применение лекарственных и вспомогательных веществ высокой степени очистки:

       а) Кипячение воды с последующим  быстрым ее охлаждением;

       б) Перекристаллизация исходных веществ;

       в) Обработка растворов адсорбентами.

       3) Использование современного технологического оборудования;

       4) Применение результатов научных исследований:

       а) Использование неводных растворителей;

       б) Использование концентратов;

       в) Использование современного технологического оборудования;

       г) Использование лиофилизированных  растворов обезвоженных лекарственных  препаратов (путем сублимации или  вакуумной сушки);

       д) Использование замороженных инфузионных растворов. 
 

       2. 2. ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ СТАБИЛИЗАЦИИ 

       Химическая  стабильность растворов зависит  от:

       1) качества растворителей и лекарственных веществ;

       2) класса и марки стекла флаконов;

       3) наличия кислорода в воде и растворах;

       4) рН растворов;

       5) температуры и времени стерилизации;

       6) наличия ионов тяжелых металлов;

       7) условий хранения препаратов.

       В лекарственных препаратах протекают  следующие химические процессы:

       1) гидролиз;

       2) омыление;

       3) реакция окисления-восстановления;

       4) декарбоксилирование;

       5) изомеризация;

       6) рацемизация;

       7) полимеризация;

       8) фотохимическая деструкция.

       . Чтобы эти процессы не произошли, надо правильно выбирать стабилизатор, который зависит от:

       1) природы лекарственных веществ;

       2) характера процессов, происходящих в растворе. 
 

       Глава 3.

       СТАБИЛИЗАТОРЫ

       Стабилизаторы – это вещества, повышающие химическую устойчивость лекарственных веществ  в растворах для инъекций.

       Требования, предъявляемые к стабилизаторам:

       1) должны быть безопасными для  больного, как в чистом виде, так и в сочетании с компонентами лекарственного препарата (фармакологическая индифферентность);

       2) должны быть разрешены к применению  в медицинской практике;

       3) должны быть эффективными в  применяемых концентрациях (выполнять  свое функциональное назначение);

       4) химическая чистота;

       5) доступность.

Механизм  действия стабилизаторов:

       1)перевод нерастворимых активных веществ в растворимые соли или комплексные соединения;

       2) создание определенного значения рН среды;

       3) подбор соответствующих систем растворителей;

       4) предупреждение окислительно-восстановительных процессов.

       Классификация лекарственных веществ и стабилизаторов представлена на рисунке 1. 
 
 
 
 
 
 
 
 

       классификация лекарственных веществ и стабилизаторов

       .

       СТАБИЛИЗАТОРЫ                             Лекарственные вещества,

        требующие стабилизации

         
 

             Соли сильных оснований 

                                                                                                   и слабых кислот

         

       Вещества, препятствующие гидролизу

       Стабилизаторы

         

                                                                                           Соли слабых оснований

                                                                                            и сильных кислот 
 

        Вещества, препятствующие окислению                 Легкоокисляющиеся

                                                                                                    вещества

                                                                                                       рисунок 1 

       Наименование  стабилизатора и его количество, указанное в нормативно-технической документации, а также действующих приказах МЗ и инструкциях, отмечаются на обратной стороне рецепта и в лицевой стороне ППК. 
 

       Глава 4.

         СТАБИЛИЗАЦИЯ РАСТВОРОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

       ВЕЩЕСТВ, ПОДВЕРГАЮЩИХСЯ ГИДРОЛИЗУ. 

       Гидролиз – реакция ионного обмена между различными веществами и водой.

       СХЕМА ПРОЦЕССА ГИДРОЛИЗА

       ВА + НОН → НА+ВОН

       где: ВА – гидролизующееся вещество;

       НА  и ВОН – продукты гидролиза.

       Гидролизу подвержены соединения различных классов, в том числе соли, эфиры, белки, углеводы, жиры и др. Одним из важнейших его типов – гидролиз солей, на степень которого оказывают влияния следующие факторы:

       1) Химическая природа соли. Химическая природа соли определяется силой компонентов – кислоты и оснований, её образующих. Чем слабее компонент, тем слабее диссоциируют продукты гидролиза и тем, следовательно, сильнее степень гидролиза. Гидролизу подвергаются только те соли, у которых один или оба компонента слабые. Соли образованные сильной кислотой и сильным основанием, такие, как NaCI, гидролизу не подвергаются и водные растворы их имеют нейтральную реакцию среды.

       2) Температура. При повышении температуры степень диссоциации воды резко возрастает и концентрация ионов H и OH в растворе увеличивается. Следовательно, увеличивается и возможность  соединения этих ионов с ионами солей с образованием слабодиссоциирующих продуктов гидролиза.

       3) Концентрация соли. При разбавлении раствора водой гидролиз усиливается, если один из компонентов соли -  сильный электролит. Степень гидролиза солей, в которых оба компонента слабые, от разведения не зависит.

       4) pH. Изменяя концентрацию H и OH в растворах солей, можно управлять гидролизом, направляя его в желательную сторону. 
 

       4. 1. ГИДРОЛИЗ СОЛЕЙ, ОБРАЗОВАННЫХ СИЛЬНЫМ ОСНОВАНИЕМ И СЛАБОЙ КИСЛОТЫ

       Схема гидролиза:

       ВА+ HOH ↔ В+ + ОН- +НА

       где:

       ВА  – гидролизующееся вещество;

       НА  – слабодиссоциируемая кислота.

       Гидролитические процессы усиливаются в кислой среде. Для подавления гидролиза необходимо создавать слабощелочную среду  путем добавления раствора натра  едкого(0,1 моль/л) или натрия гидрокарбоната. В качестве примера гидролиза  соли сильного основания и слабой кислоты может служить гидролиз растворов натрия нитрита, натри тиосульфата, кофеина-бензоата натрия. Стабильные растворы натрия нитрита получают добавлением 2мл раствора едкого натра (0,1 моль/л) на 1л. Для получения стабильных растворов натрия тиосульфата добавляют 20г натрия гидрокарбоната на 1л раствора. Натриевые соли барбитуровой кислоты также легко гидролизуются под влиянием углекислоты с выделением кислотной формы, нерастворимой в воде и поэтому выпадающей в осадок. Их стабилизируют добавлением натра едкого в концентрации  0,05-0,25% (гексанал) или 5-6% натрия гидрокарбоната (тиопентал-натрий)

В качестве примера приведу пропись:

       Rp.: Sol. Coffeini-Natrii benzoatis 10% 50 ml

       Sterilisetur!

       D. S. По 2 мл 2 раза в день для внутримышечных  инъекций

       Растворы  кофеин-бензоата натрия стабилизируют 0,1 М раствором натрия гидроксида в количестве 4 мл на 1 л раствора, независимо от концентрации кофеин-бензоата натрия для создания pH – 6,8 –8,5 (ГФ ХI).

       Данный  лекарственный препарат – раствор  сильнодействующего вещества – соли сильного основания и слабой кислоты  для инъекций, требующий стабилизации. В мерную колбу помещают 10,0 кофеин-бензоата натрия, растворяют в части воды для инъекций, добавляют 8 капель 0,1М раствора натрия гидроксида и доводят водой для инъекций до объема 50 мл. После качественного и количественного анализа раствор фильтруют во флакон для отпуска, проверяют на наличие механических включений, герметически укупоривают под обкатку и стерилизуют. Проводят вторичный контроль качества и оформляют к отпуску номером рецепта, этикетками „Для инъекций”, „Стерильно”. 

 
 
 

4. 2. ГИДРОЛИЗ СОЛЕЙ, ОБРАЗОВАННЫХ СЛАБЫМ ОСНОВАНИЕМ И СИЛЬНОЙ КИСЛОТОЙ 

       Схема гидролиза:

       ВА+ HOH ↔ВOH + Н+ +А-

       где:

       ВА  – гидролизующееся вещество;

       ВOH – слабодиссоциируемое основание.

       В растворах солей слабых оснований, малорастворимых в воде, даже незначительное повышение pH приводит  к образованию осадка. Это наблюдается в растворах стрихнина, папаверина, наркотина, и омнопона. При незначительном увеличении pH  раствора (щелочное стекло) иногда наблюдается выделение даже сравнительно сильных свободных оснований например новокаина, определяемого по замасливанию стенок сосуда.

       Если  основания алкалоидов являются относительно сильными или достаточно хорошо растворимыми в воде, то при повышении pH выпадение осадка не происходит (эфедрин основание). Иногда свободное основание не выпадает в осадок вследствие способности реагировать со щелочью с образованием растворимых продуктов. Примером могут служить вещества с фенольными гидроксилами, образующие в щелочной среде растворимые феноляты (морфин, апоморфин, адреналин и др.). Однако, несмотря на отсутствие внешних изменений, лекарственное вещество гидролизуется и фармакологическое действие его снижается.

       Способы стабилизации растворов солей слабых оснований и сильных кислот представлены на рисунке 2. 
 
 
 
 

       Способы стабилизации растворов солей слабых оснований и сильных кислот. 

         
 
 

       

         
                 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

                                                                                                        рисунок 2

В качестве примера приведу пропись:

       Rp.: Sol. Novocaini 0,5% 200 ml

       Sterilisetur!

       D. S. Для инфильтрационной анестезии

       Растворы  новокаина стабилизируют 0,1 М раствором  кислоты хлористоводородной для  создания рН 3,8– 4,5 (ГФ ХI), количество которой зависит от концентрации новокаина в растворе.

       Количество 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л раствора новокаина для  инъекций: 

         
 
 
 
 
 
 
 
 
 

       Данный лекарственный препарат – раствор сильнодействующего вещества – соли слабого основания и сильной кислоты для инъекций, требующий стабилизации.