Ирина Эланс

Автор который поможет с любыми образовательными и учебными заданиями

Сучасні вимоги до лікарських засобів пролонгованої дії

План

1. Вступ…………………………………………………………………………….3

2. Огляд літератури………………………………………………………………...

2.1. Сучасні вимоги до лікарських засобів пролонгованої дії…………………4

2.2. Теоретичні основи пролонгування дії лікарських засобів………………...5

2.3. Асортимент допоміжних речовин,які застосовуються в технології лікарських засобів пролонгованої дії……………………………………………8

2.4. Характеристика пролонгованих лікарських засобів……………………...11

2.4.1 Лікарські засоби пролонгованої дії для орального застосування………14

2.4.1.1 Методи одержання пролонгованих твердих лікарських засобів……..17

2.4.2 Лікарські засоби пролонгованої дії для зовнішнього застосування…....21

2.4.3 Очні лікарські засоби пролонгованої дії…………………………………25

3. Приклади пролонгованих лікарських засобів для орального застосування на фармацевтичному ринку України. Характеристика наведених лікарських засобів……………………………………………………………………………28

4 Висновки………………………………………………………………………31

5 Список використаної літератури……………………………………………..32

Вступ

Перспективи розвитку фармацевтичної технології визначаються вимогами сучасної фармакотерапії, які передбачають створення максимально ефективних з лікувальної точки зору лікарських препаратів при вмісті в них мінімуму лікарських субстанцій, що не володіють побічними діями. Подальші зусилля повинні бути спрямовані на реалізацію отриманих відомостей у процесі виробництва та застосування лікарських препаратів з метою ліквідації таких їхніх недоліків, як короткий термін дії; нерівномірне надходження лікарських речовин у патологічний осередок; відсутність вибіркової дії; недостатня стабільність і інші.

Лише ті ліки можуть вважатися раціональними, які забезпечують оптимальну біологічну доступність діючих речовин. Отже, до сучасних ліків можуть відноситися і традиційні, наприклад, таблетки, мазі, супозиторії та ін, якщо вони забезпечують раціональну фармакотерапію.

До першочергових завдань фармацевтичної технології слід віднести підвищення розчинності важкорозчинних лікарських речовин у воді і ліпідах; збільшення стабільності гомогенних і гетерогенних лікарських систем; продовження часу дії лікарських препаратів; створення ліків спрямованої дії з заданими фармакологічними властивостями.

Таким чином, змінюючи такий технологічний показник, як в'язкість або вид лікарської форми, можна збільшити час дії препарату ,тобто створити пролонгований лікарський засіб.

2. Огляд літератури

2.1. Сучасні вимоги до лікарських засобів

пролонгованої дії

Пролонгування дії лікарських речовин має важливе значення в терапії багатьох захворювань, оскільки забезпечує стабільну концентрацію активних інгредієнтів на терапевтичному рівні протягом тривалого часу.

Вимоги до лікарських засобів пролонгованої дії :

Процес приготування пролонгованих ліків повинен бути технологічно простий
Лікарські засоби повинні довгостроково зберігатися і вводитися без порушення стерильності при повній відсутності токсичності й алергенності
Мати високу ємність стосовно різних діючих речовин
Забезпечувати захист діючої речовини від руйнування
Акумулювати лікарські речовини в місці дії й вивільняти їх у терапевтичній дозі

Вимоги до пролонгаторів :

Не мати токсичної дії
Забезпечувати прояв необхідної фармакологічної дії лікарської речовини з урахуванням її фармакокінетики
Не взаємодіяти з активною субстанцією та з тарозакупорювальними матеріалами й технологічним устаткуванням
Бути технологічними
Не виявляти негативного впливу на органолептичні властивості ліків;
Мати хімічну й бактеріальну чистоту
Бути стабільними, економічно доступними, по можливості вироблятися вітчизняною промисловістю [3].

2.2. Теоретичні основи пролонгування дії

лікарських засобів

           Важливою проблемою фармацевтичної технології є продовження часу дії лікарських засобів, тому що в багатьох випадках необхідно тривале підтримання суворо певної концентрації препаратів у біорідинах і тканинах організму. Цієї вимоги фармакотерапії особливо важливо дотримуватися при прийомі антибіотиків, сульфаніламідів і інших антибактеріальних ліків, при зниженні концентрації яких падає ефективність лікування і виробляються резистентні штами мікроорганізмів, для знищення яких потрібні більш високі дози ліків, а це, у свою чергу, веде до збільшення побічної дії .
         Пролонгованої дії ліків можна досягти використанням різних методів:
· Фізіологічного, що забезпечує зміну швидкості всмоктування або виведення речовини з організму. Це найбільш часто досягається шляхом охолодження тканин у місці ін'єкції ліки, використання кровосисної банки або шляхом введення гіпертонічних або судинозвужувальних розчинів, придушення видільної функції нирок;
· Хімічного - за допомогою зміни хімічної структури лікарської речовини (шляхом комплексоутворення, полімеризації, етерифікації та ін);
· Технологічного - за рахунок підбору носія з певними властивостями, зміни в'язкості розчину, підбору виду лікарської форми і т.п. Наприклад, очні краплі з пілокарпіном гідрохлоридом, приготовані на дистильованій воді, вимиваються з поверхні рогівки ока через 6-8хв. Ці ж краплі, приготовані на 1% розчині метилцелюлози мають велику в'язкість, а значить, і адгезію до поверхні всмоктування, утримуються на ній протягом 1год.
          Замінивши очні краплі маззю, можна збільшити час дії останньої у порівнянні з водним розчином пілокарпіну гідрохлориду майже в 15 разів. Таким чином, змінюючи такий технологічний показник, як в'язкість або вид лікарської форми, можна збільшити час дії препарату та його ефективність[5].
        Технологічні методи пролонгації на сьогодні знаходять широке розповсюдження, особливо такі технологічні методи, які передбачають підвищення в’язкості дисперсної системи за рахунок вибору відповідного виду і кількості допоміжних речовин. Так, створення парентеральних пролонгованих ліків базується на введенні до їх складу ВМС (метилцелюлози та її похідних, ПВП, полівінолу, колагену та ін.), використання неводних розчинників (ПЕГ-400, пропіленгліколю, олій тощо). Однак при використанні ВМС як пролонгаторів слід враховувати їх можливу власну біологічну дію на організм (ПВП може виявляти детоксикаційну дію, ПЕГ-400 — проносну), а також механізм і термін розпаду самого полімеру, його подальшу трансформацію під впливом активного середовища організму та шляхи виведення з організму. Широко використовують включення АФІ в гелеві системи. Для пролонгації офтальмологічних ліків використовують біорозчинні полімери, виготовляють очні лікарські плівки. В технології таблеток, драже, гранул використовують мікрокапсули, спансули, різні покриття часток АФІ або готують багатошарові та імплантаційні таблетки. Останнім часом з цією ж метою ефективно використовують терапевтичні лікарські системи, які водночас мають регулююче вивільнення АФІ.

Отже, процес пролонгування ліків досягається різними шляхами, використанням різних методів, які нерідко включають використання допоміжних речовин, що дозволяють помітно збільшувати термін надходження АФІ в організм або отримати спеціальну фармацевтичну систему з регулюючим вивільненням діючої речовини, які забезпечують більш ефективну лікувальну дію. Цю різноманітну групу допоміжних речовин прийнято називати пролонгаторами. Проте їх, як правило, не виділяють в окрему категорійну групу, оскільки вони одночасно виконують роль носіїв, стабілізаторів, загусників, гелеутворювачів, солюбілізаторів тощо і в поєднанні з певними технологічними прийомами використовуються для пролонгування ліків. Поява пролонгованих ліків дозволила значно оптимізувати фармакотерапевтичні процедури та підвищити їх ефективність[2].

Останнім часом фармакотехнологів та інших фахівців привертає проблема створення ліків принципово нового типу, так званих ліків спрямованої дії з заданими фармакокінетіичними властивостями, які на відміну від традиційних або класичних ліків характеризуються:
·Пролонгованою дією;
·Контрольованим вивільненням діючих речовин;

·Їх цільовим транспортом до мішені.
Ліки нового покоління прийнято називати терапевтичними системами, які частково або повністю відповідають вищевказаним вимогам.
Терапевтична лікарська система (ТЛС) - це пристрій, що містить лікарську речовину або речовини, елемент, який контролює вивільнення лікарської речовини, платформу, на якій розміщена система, і терапевтичну програму.
ТЛС забезпечує постійне постачання організму лікарськими речовинами в строго певний проміжок часу. Вони використовуються як для місцевого, так і для системного лікування. Прикладом таких ліків можуть бути "Окусерт", "Прогестасерт", "Трансдерм" та інші, які є пасивними системами. Є зразки активних терапевтичних систем, дія яких запрограмована ззовні або самопрограмується. Такі терапевтичні системи створюються за кордоном, дорогі і тому не отримали широкого поширення в медичній практиці [7].

2.3. Асортимент допоміжних речовин, які застосовуються в технології лікарських засобів пролонгованої дії

Пролонгаторами називаються допоміжні речовини,які зберігають в організмі протягом тривалого (заданого)часу терапевтично активну концентрацію діючої речовини,а також надходження її із заданою швидкістю.

До пролонгуючих речовин , крім загальних вимог, що висуваються до допоміжних речовин, варто віднести ще підтримання оптимального рівня діючих речовин в організмі, зменшення швидкості вивільнення їх з лікарської форми, можливості депонування в органах і тканинах, інактивації їх ферментами і зменшення швидкості виведення з організму.

Нині при розробці ліків пролонгованої дії застосовуються хімічні.фізіологічні й технологічні методи.

Пролонгація ліків хімічними методами основана на збільшенні розміру молекули лікарської речовини шляхом зв’язування її з іонообмінними смолами або утворенні важкорозчинних комплексів. При цьому лікарські речовини основного характеру приєднуються до кат іонітів із сульфогрупами –о-so2 або до карбоксильних груп.

Речовини кислого характеру(наприклад похідні барбітурової кислоти) з метою пролонгації приєднують до аніонітів.

Іноді лікарські речовини,що містять аміногрупи , зв’язують із таніном. Амінотаніновий комплекс утворюється в результаті реакції спиртового розчину діючої речовини з надлишком таніну. Комплекс нерозчинний, але в присутності електролітів або при зниженні pH здатний поступово вивільняти лікарську речовину. Однак слід зазначити,що пролонгація лікарських речовин хімічними методами не завжди можлива.

Фізіологічні методи пролонгації полягають у впливі різних факторів(найчастіше таких речовин, як етамід, лонгацид та ін.)на організм із метою затримки виведення лікарської речовини. Цей метод часто небезпечний для хворого і тому мало використовується.

Уповільнення всмоктуваності лікарських речовин може бути досягнуте за рахунок введення судинозвужувальних речовин(наприклад, прокаїну з адреналіном), фенольних четвертинних амонієвих основ або органічних фосфатів, що затримують виділення холінестерази, завдяки чому сповільнюється гідроліз ацетилхоліну. Порушення ж рівноваги «ацетилхолін-холін» зменшує утворення ацетильних груп, у результаті чого сповільнюється метаболізм , оснований на реакціях ацетилування.

На практиці частіше застосовують технологічні методи пролонгації ліків: підвищення в’язкості дисперсного середовища, іммобілізація лікарських речовин на різні носії, суспендування розчинних лікарських речовин, створення нових сполук лікарських і допоміжних речовин за рахунок утворення ковалентних або іонних зв’язків, вміщення діючих речовин у плівкові оболонки,створення очних або стоматологічних лікарських плівок.

Ефект пролонгації можна одержати і в результаті використання в якості дисперсійного середовища неводних розчинників (пропіленгліколю, поліетиленоксиду). Набули поширення у фармацевтичній практиці гелі й гідролі високомолекулярних сполук. Вони застосовуються як пролонгатори у м’яких лікарських формах.

Значний інтерес у пролонгації лікарських речовин представляє мікрокапсуляція. Цей метод полягає у включенні діючих речовин (ферменти ,антибіотики та ін.) в оболонки з полімеру-мікрокапсули. Останнім часом у якості пролонгаторів використовують полімери полісахаридної природи(альгінати,декстрини,а також деякі синтетичні полімери).

Ефективним методом пролонгації, а одночасно й збільшення стабільності лікарських речовин, є метод включення їх у структуру клатратів-клатратоутворення або ж «сполучення-включення». До речовин, що утворюють клатратні сполуки, відносяться сечовина, тіосечовина, холеїнові кислоти, протеїни, циклодекстрини та ін..

Для зменшення швидкості вивільнення лікарських речовин з очних крапель, до них додають високомолекулярні речовини: метилцелюлозу (0,5-2%), натрій-карбоксиметилцелюлозу (0,5-1%), полівініловий спирт (1,5%), аубазидан (0,1-0,3%), полівінілпіролідон, альгінати, колаген та ін..

Як пролонгатори лікарських речовин в очних мазях використовують оксипропілцелюлозу, поліакриламід, натрій альгінат, полівініловий спирт, полівінілпіролідон, карбопол та інші, що здатні утворювати гелі , які мають значну перевагу перед ланолін-вазеліновою основою.

Таким чином, пролонгація лікарських речовин з використанням різних природних і синтетичних речовин не тільки підвищує їх стабільність, але й призводить до значного збільшення ефективності самих ліків.Варіюючи природу допоміжної речовини, що використовується для пролонгації, можна значною мірою підвищувати або знижувати розчинність лікарських речовин. Пролонгатори дозволяють тривалий час підтримувати терапевтичні концентрації лікарських речовин у внутрішніх середовищах і тканинах організму[1].

2.4. Характеристика пролонгованих лікарських засобів

ПРОЛОНГУВАННЯ (лат. pro —вперед + longus —довгий) — продовження терміну дії будь-чого; продовження терміну дії ліків після їх одноразового застосування або збільшення концентрації діючої речовини в організмі впродовж значного терміну. Поява пролонгованих ліків у 60-ті роки ХХ ст. обумовлена негативними явищами, які спостерігались при їх використанні: швидке виведення діючої речовини з організму або її руйнування (антибіотиків, гормонів та ін.), що вимагало їх частого застосування з метою уникнення різкого коливання концентрації діючих речовин і, в свою чергу, обумовлених побічних (алергічних, подразливих) реакцій; численні інстиляції офтальмологічних розчинів викликали мацерацію слизової оболонки, внаслідок чого виникали інфекційні процеси. Крім того, швидке виведення з організму діючої речовини зумовило появу низки стійких форм мікроорганізмів, а часте застосування ліків — незручність у пацієнтів. Усе це стимулювало розроблення пролонгованих, або дюрантних (фр. durant — тривалий)лікарських засобів.

Відомо, що максимум концентрації діючої речовини в крові є прямо пропорційним уведеній дозі, швидкості всмоктування та обернено пропорційним швидкості виведення її з організму. Тому пролонгація дії активних речовин може досягатися шляхом регулювання швидкості їх вивільнення із фармацевтичних систем; депонування в органах і тканинах; уникнення інактивації ферментами та уповільнення швидкості їх виведення з організму. Для створення ЛЗ з пролонгованою дією використовуються різні методи: хімічні ; фізіологічні та технологічні . Технологічні методи пролонгування на сьогодні знаходять широке розповсюдження, особливо такі технологічні методи, які передбачають підвищення в’язкості дисперсної системи за рахунок вибору відповідного виду і кількості допоміжних речовин. Так, створення парентеральних пролонгованих ліків базується на введенні до їх складу ВМС (метилцелюлози та її похідних, ПВП, полівінолу, колагену та ін.), використання неводних розчинників (ПЕГ-400, пропіленгліколю, олій тощо). Однак при використанні ВМС як пролонгаторів слід враховувати їх можливу власну біологічну дію на організм (ПВП може виявляти детоксикаційну дію, ПЕГ-400 — проносну), а також механізм і термін розпаду самого полімеру, його подальшу трансформацію під впливом активного середовища організму та шляхи виведення з організму. Широко використовують включення АФІ в гелеві системи. Для пролонгування офтальмологічних ліків використовують біорозчинні полімери, виготовляють очні лікарські плівки. В технології таблеток, драже, гранул використовують мікрокапсули, спансули, різні покриття часток діючої речовини або готують багатошарові та імплантаційні таблетки. Останнім часом з цією ж метою ефективно використовують терапевтичні лікарські системи, які водночас мають регулююче вивільнення діючої речовини.

Усі сучасні лікарські форми з контрольованим вивільненням активної субстанції за ознакою дискретності можна поділити на 2 групи: моно- та мультипартикулярні. До перших за цією схемою слід віднести такі, функціональна одиниця яких включає всю дозу лікарської речовини і, не розпадаючись в організмі миттєво вивільняє лікарську субстанцію за певним механізмом. Головною ознакою мультипаркулярних лікарських форм є розподілення однієї дози лікарської речовини на окремих численних мікроносіях. В організмі вивільнення лікарської речовини відбувається з кожного носія незалежно,що забезпечує високу відтворюваність вивільнення. До цієї категорії лікарських форм можна віднести пероральні мікрогранули та парентеральні полімерні мікрочастинки[11].

Отже, процес пролонгації ліків досягається різними шляхами, використанням різних методів, які нерідко включають використання допоміжних речовин, що дозволяють помітно збільшувати термін надходження діючої речовини в організм або отримати спеціальну фармацевтичну систему з регулюючим вивільненням діючої речовини , які забезпечують більш ефективну лікувальну дію. Цю різноманітну групу допоміжних речовин прийнято називати пролонгаторами. Проте їх, як правило, не виділяють в окрему категорійну групу, оскільки вони одночасно виконують роль носіїв, стабілізаторів, загусників, гелеутворювачів, солюбілізаторів тощо і в поєднанні з певними технологічними прийомами використовуються для пролонгування ліків. Поява пролонгованих ліків дозволила значно оптимізувати фармакотерапевтичні процедури та підвищити їх ефективність.

2.4.1. Лікарські засоби пролонгованої дії для орального застосування

Тверді лікарські форми пролонгованої дії вивільняють в організмі лікарські речовини протягом тривалого часу, а деякі з цих препаратів мають заздалегідь запрограмовані швидкість і тривалість вивільнення. До твердих лікарських форм пролонгованої дії відносять наступні види:

• таблетки, гранули, драже;

• капсули, мікрокапсули;

• парентеральні імплантанти;

• терапевтичні системи;

• системи із саморегулюючим вивільненням лікарських речовин[9,4].

На сучасні підходи до створення пероральних лікарських засобів пролонгованої дії у значній мірі вплинули успіхи , досягнуті у вивченні фізіології ШКТ , фармакокінетики й фармакодинаміки лікарських речовин. Для забезпечення оптимального режиму лікування багатьох захворювань, включаючи й хронічні,необхідно підтримувати постійні концентрації лікарських речовин у плазмі крові, розчинення яких відбувається лише з поверхні (нерозпадні таблетки) , або таблеток повторної дії, пеллет у капсулах чи таблетках, іонообмінних смол, комплексів лікарських і допоміжних речовин, використання осмотичних насосів.

Із перерахованих систем найперспективніша осмотична система «Орос», що являє собою перфоровану, покриту оболонкою типу ацетату целюлози таблетку, яка складається з осмотичного ядра, напівпроникної мембрани й невеликого отвору в мембрані.

Вивільнення лікарської речовини із системи «Орос» здійснюється таким чином. Вода проникає усередину таблетки через напівпроникну мембрану. Швидкість проникнення визначається структурою й властивостями мембрани. Потім відбувається розчинення лікарської речовини, яка перебуває в ядрі. Виникаючий при цьому осмотичний тиск збільшується пропорційно числу молекул або іонів, що перебувають в одиниці об’єму розчину. Розчин усередині мембрани стає насиченим. Під дією осмотичного тиску насичений розчин лікарської речовини викидається через невеликий отвір у мембрані. Обєм розчинника, що надходить через мембрану, дорівнює об’єму розчину, що викидається через отвір. Доки підтримується концентрація лікарських речовин у системі, тобто частина лікарської речовини залишається нерозчиненою, швидкість проникнення розчинника в таблетку та швидкість вивільнення розчиненої лікарської речовини залишаються постійними.

Надалі при повному розчиненні лікарської речовини відбувається поступове розведення насиченого розчину, що призводить до зменшення швидкості вивільнення речовини. Якщо отвір у мембрані досить малий, то виникаючий осмотичний тиск при розчиненні лікарської речовини деякою мірою підвищується. При застосуванні добре розчинної лікарської речовини відбувається швидке розведення насиченого розчину й різке зменшення швидкості його вивільнення. Час установлення постійної швидкості вивільнення лікарських речовин з терапевтичної системи «Орос» має велике значення, тому що тривалість знаходження системи в ШКТ лімітована[8].

Слід зазначити,що не всі лікарські речовини за своїми фізико-хімічними властивостями, наприклад, розчинністю, можуть бути використані в осмотичних терапевтичних системах. У ряді випадків підбирають осмотично активну допоміжну речовину або використовують двокамерну осмотичну систему. Остання складається з ядра й резервуара, відділеного від нього за допомогою непроникної еластичної мембрани.

Важливим критерієм осмотичних терапевтичних систем є вибір полімеру для виготовлення напівпроникної мембрани. Мембрана не тільки контролює швидкість вивільнення лікарських речовин, але й забезпечує постійний обсяг розчинника в процесі розчинення ядра. Кім цього, мембрана повинна мати достатню механічну щільність і бути стійкою до дії вмісту ШКТ. Для виготовлення мембран найчастіше використовують ацетат целюлози. Проникність мембран регулюють за допомогою пластифікаторів або інших допоміжних речовин гідрофільної природи. Розмір отвору мембрани становить 250-500 мкм. Його одержують,використовуючи лазерну техніку. При цьому промінь лазера випаровує або пропалює матеріал мембрани, не торкаючись вмісту ядра таблетки.

Осмотична система «Орос»,що містить 85 мг індометацину, забезпечує постійну концентрацію лікарської речовини в крові хворих упродовж 18 год. Результати клінічного застосування показали її велику ефективність при лікуванні остеоартритів і ревматоїдних артритів у порівнянні з традиційною лікарською формою-таблетками. При використанні системи з індометацином спостерігалося зниження проявів побічних ефектів з боку центральної нервової системи і ШКТ. Лікарські речовини після перорального застосування перебувають в ШКТ від декількох годин до доби і більше. Тривалість цього процесу залежить від фізичного стану лікарської речовини (рідина, емульсія, суспензія, порошок), ступеня наповнення шлунка їжею, її складу, моторики ШКТ, його ферментативної активності та ін..

Деякі лікарські речовини або руйнуються в ШКТ, наприклад, більшість антибіотиків, або втрачають свою активність при проходженні через стінку кишечнику або через печінку. Пероральне введення лікарських речовин, що мають вузький терапевтичний індекс і внаслідок цього проявляють частіше токсичний вплив на організм, а також препаратів з коротким часом напівіснування, що призводить до збільшення числа прийомів препарату за день, утруднене. У цих випадках для підтримки постійної концентрації лікарських речовин у біологічних рідинах використовують їх крапельне введення , що може бути здійснене тільки в умовах стаціонару[4].

2.4.1.1. Методи одержання пролонгованих твердих лікарських засобів

  Тверді лікарські форми пролонгованої дії різноманітні, створюються на підставі різних технологічних принципів, а також із застосуванням широкої гами нових допоміжних речовин.
            До твердих лікарських форм пролонгованої дії слід віднести наступні: шаруваті (багатошарові) таблетки та драже, таблетки з нерозчинним скелетом; таблетки з іонітами; "просвердлені" пігулки і драже; таблетки, побудовані на принципі гідродинамічного балансу і "осмотичного насоса"; таблетки пролонгованої дії з покриттям; таблетки, гранули і драже, дія яких обумовлюється матрицею або наповнювачем; імплантуються таблетки з регульованим вивільненням лікарської речовини та ін
            Багатошарові (шаруваті) таблетки та драже дають можливість поєднувати лікарські речовини, несумісні за фізико-хімічними властивостями, пролонгувати дію лікарських речовин, регулювати послідовність всмоктування лікарських речовин в певні проміжки часу. Популярність багатошарових таблеток зростає в міру удосконалювання устаткування і накопичення досвіду в їх приготуванні і застосуванні.
             Сухе напреcування дозволило також розділити несумісні речовини, помістивши одну лікарську речовину в ядро, а іншу в оболонку . Стійкість до дії шлункового соку можна додати додаючи до грануляту, утворюючому оболонку, 20%розчин ацетилфталілцелюлози. У цих таблетках шари лікарської речовини чергуються з шарами допоміжної речовини, які перешкоджають вивільненню діючої речовини до свого руйнування під дією різних факторів ШКТ (рН, ферментів, температури та ін.).
             Дуже оригінальними є багатошарові таблетки, що містять у медіальному шарі мікрокапсули з лікарською речовиною, а в зовнішньому шарі, що захищає мікрокапсули від ушкодження при пресуванні, - альгінати, метилкарбоксицелюлозу, крохмаль. За допомогою багатошарових таблеток можна домогтися пролонгації дії лікарської речовини. Якщо в шарах таблетки будуть знаходитися різні лікарські речовини, то їх дія проявиться диференційовано, послідовно, в порядку розчинення шарів.
           Перспективні також таблетки з нерозчинним скелетом, з якого лікарський речовина поступово вивільняється вимиванням. Таку таблетку порівнюють з губкою, пори якої заповнені розчинною субстанцією (сумішшю лікарської речовини з розчинним наповнювачем - цукром, лактозою, поліетиленову-леноксидом і т.д.). Ці таблетки не розпадаються в травному тракті і зберігають геометричну форму. Матеріалом для скелета служать деякі неорганічні (сульфат барію, гіпс, двох-і тризаміщені фосфат кальцію, титану діоксид) і органічні (поліетилен, поліхлорвініл, важкоплавкі воски та ін) речовини.
        Скелетні таблетки можуть бути отримані шляхом простого пресування лікарських речовин, що утворюють скелет. Вони можуть бути також багатошаровими, наприклад, тришаровими, причому лікарська речовина знаходиться переважно в середньому шарі. Розчинення його починається з бічної поверхні таблетки, в той час, як з великих поверхонь (верхньої і нижньої) спочатку дифундують лише допоміжні речовини (наприклад, лактоза, натрію хлорид ). Після закінчення певного часу починається дифузія лікарської речовини з середнього шару через капіляри, що утворилися в зовнішніх шарах.
             Великий інтерес представляють таблетки, гранули і драже, пролонгована дія яких обумовлюється матрицею або наповнювачем. Пролонговане вивільнення лікарської речовини з таких таблеток досягається шляхом використання техніки лиття під тиском, при якій лікарська речовина полягає в матрицю, наприклад, при використанні в якості матриці катіоно-або аніоновмісних пластмас. Початкова доза полягає у розчинний у шлунковому соку термопласт з епоксидної смоли, а запізніла доза - в нерозчинний у шлунковому соку сополімер. У випадку ж використання інертної, нерозчинної матриці (наприклад, поліетиленової) вивільнення ліків з неї відбувається шляхом дифузії.

          Продовження дії ліків у формі таблеток можливо шляхом збільшення молекули лікарської речовини, наприклад, осадженням його на іонообмінній смолі. Речовини пов'язані з іонообмінною смолою, стають нерозчинними і вивільнення їх у травному тракті відбувається виключно на обміні іонів. Швидкість вивільнення лікарської речовини змінюється в залежності від ступеня подрібнення іоніту (частіше використовують зерна розміром 300-400 мкм), а також від кількості його розгалужених ланцюгів. Речовини, що дають кислу реакцію (аніонну), наприклад, похідні барбітурової кислоти, зв'язуються з аніонітами, а в таблетках з алкалоїдами (ефедрину гідрохлорид, атропіну сульфат, резерпін та ін) використовуються катіоніти (речовини з лужною реакцією). Пігулки з іонітами підтримують рівень лікарської речовини в крові протягом 12 годин.
           Для виробництва таблеток і гранул пролонгованої дії використовують різні наповнювачі, які в міру свого руйнування звільняють лікарську речовину. Так, в якості наповнювача для гранул пролонгованої дії запропонована суміш субстрату з ферментом. Ядро містить активний компонент, який покривається оболонкою. Оболонка препарату містить фармакологічно прийнятний, водонерозчинний, плівкоутворювальний мікромолекулярний компонент і водорозчинний пороутворювач (ефіри целюлози, акрилові смоли та інші матеріали). Створення таблеток такого типу дає можливість вивільняти з них макромолекули діючих    речовин протягом тижня[7].
        Деякими зарубіжними фірмами в даний час розробляються так звані "просвердлені" пігулки і драже пролонгованої дії. Такі таблетки формуються з однією або двома площинами на її поверхні і містять розчинний у воді інгредієнт. "Просвердлення" площин у таблетках створює додаткову поверхню розділу між таблетками і середовищем. Це в свою чергу обумовлює постійну швидкість вивільнення лікарської речовини, так як у міру розчинення діючої речовини швидкість вивільнення зменшується пропорційно зменшенню площі поверхні таблетки. Створення таких отворів і збільшення їх у міру розчинення таблетки компенсує зменшення площі таблетки по мірі її розчинення і підтримує швидкість розчинення постійною. На таку таблетку наноситься покриття з речовини, яка не розчиняється у воді,але пропускає її.
        У міру просування таблеток по ШКТ всмоктуваність лікарської речовини зменшується, тому для досягнення постійної швидкості надходження речовини в організм для препаратів, які піддаються резорбції протягом всього шлунково-кишкового тракту, швидкість вивільнення лікарської речовини необхідно зробити зростаючою. Цього можна досягти варіюванням глибини і поперечника в "просвердлених" таблетках, а також зміною їх форми.
           Створені таблетки пролонгованої дії, засновані на принципі гідродинамічного балансу, дія яких проявляється в шлунку. Ці таблетки гідродинамічно збалансовані так, що вони володіють плавучістю в шлунковому соку і зберігають це властивість аж до повного вивільнення з них лікарської речовини. Наприклад, за кордоном випускають таблетки, що знижують кислотність шлункового соку. Дані таблетки двошарові, причому гідродинамічно збалансовані таким чином, що при контакті з шлунковим соком другий шар набуває і зберігає таку щільність, при якій він плаває в шлунковому соку і зберігається в ньому до повного вивільнення із таблетки всіх антикислотних сполук.
    Одним з основних методів отримання матричних носіїв для таблеток є пресування.При цьому в якості матеріалів матриць використовуються різні полімерні матеріали, які з часом розпадаються в організмі на мономери, тобто практично повністю розкладаються. В Україні методом пресування готуються таблетки пролонгованої дії, які містять сальбутамол, а в якості допоміжної речовини - акрилову смолу[10].

2.4.2. Лікарські засоби пролонгованої дії для зовнішнього застосування

Лікарські засоби пролонгованої дії для зовнішнього застосування дозволяють швидко створювати необхідну терапевтичну концентрацію лікарських речовин у крові, а у випадку прояву побічних дій-припинити їх застосування. Основним обмеженням для їх застосування є те, що лікарські речовини повинні проявляти терапевтичну активність у малих концентраціях і легко проникати через шкіру.

Перевагами лікарських засобів для зовнішнього застосування з контрольованим вивільненням лікарської речовини є низькі флутації рівня активності субстанції протягом тривалого терміну.

Завдання щодо створення парентеральних лікарських форм з пролонгованим вивільненням активної субстанції можуть вирішуватися шляхом формування слаборозчинних комплексів, про-ліків, застосування носіїв з високою в’язкістю,неводних рідин, суспензій, емульсій, спеціальних пристроїв, тощо[11].

Трансдермальний шлях введення лікарських речовин дозволяє звести до мінімуму варіабельність терапевтичного ефекту, зменшити ефекти пресистемного метаболізму в печінці, застосовувати речовини з вузьким терапевтичним індексом і коротким періодом напівіснування, а також виключити можливість передозування в початковому періоді терапії й пов’язану з цим частоту прояву побічної дії.

Процес шкірної абсорбції речовин залежить від інтенсивності кровопостачання і стану поверхні шкіри. При застосуванні трансдермальних лікарських засобів необхідно враховувати фізико-хімічні властивості лікарських речовин, фізіологічний стан поверхні шкіри (запалення, ступінь пошкодженості поверхні шкіри, проникність) та інші фактори[5].

Слід зазначити важливий вплив мікросудинної системи на її проникність.

Класифікація за технологічними та фармакокінетичними принципами.

За технологічним принципом, тобто з урахуванням контрольованого процесу вивільнення активних фармацевтичних інгредієнтів їх умовно можна розділити на такі 4 групи:

1. Системи резервуарного типу, наприклад, «Катапрес»,що вивільняє клоні дин, «Естрадерм»-естрадіол, «Трансдерм-Нітро»-нітрогліцерин, «Трансдерм-Скоп»-скополамін.

2. Системи дисперсного типу з адгезійним полімером: «Депоніт», «Мінітран» і «Нітро-Дур», що містять нітрогліцерин, «Франдол»-ізосорбіду динітрат.

3. Системи дисперсного типу з неадгезійним полімером: «Нітро-Дур» і ТТС, що вивільняють нітрогліцерин.

4. Системи мікрорезервуарного типу, наприклад, «Нітодиск», що вивільняє нітрогліцерин, і трансдермальна контрацептивна система, що містить прогестин і естроген.