Суспензии и эмульсии

Министерство  здравоохранения и социального  развития Российской Федерации

Государственное бюджетное  образовательное учреждение высшего  профессионального образования

«ТВЕРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ»

МИНИСТЕРСТВА  ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО  РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

(ГБОУ ВПО Тверская ГМА Минздравсоцразвития России)

Кафедра управления и экономики  фармации, с курсами фармакогнозии  и ботаники, фармацевтической технологии, фармацевтической и токсикологической  химии

Курсовая работа

на тему:

«СУСПЕНЗИИ И ЭМУЛЬСИИ»

Студентки фармацевтического  факультета

401 группы Заикиной М.  В.

Научный руководитель

Квасова Т. М.

Зав. кафедрой

д.м.н., проф Демидова М. А.

                                                                         Тверь

                                                                 2011

                                           СОДЕРЖАНИЕ

Введение…………………………………………………………………….3

Глава 1 Суспензии как лекарственная форма…………………………….5        

1. Суспензии, общая характеристика…………………………………5
2. Классификация суспензий…………………………………………..9
3. Технология изготовления суспензий в аптечных условиях……...10
4. Производство суспензий в промышленных условиях……………19
5. Оценка качества суспензий…………………………………………27

Глава 2 Эмульсии как лекарственная форма……………………………..29                  

2.1 Эмульсии, общая характеристика…………………………………….29

2.2 Классификация эмульсий……………………………………………...33

2.3 Технология изготовления эмульсий в аптечных условиях………..34

2.4 Промышленное изготовление эмульсий…………………………….38

2.5 Оценка качества эмульсий……………………………………………40

Заключение………………………………………………………………...42

Список литературы………………………………………………………..44

Введение

Жидкие лекарственные  формы наиболее широко применяются  в медицинской практике. По сравнению с другими лекарственными формами жидкие лекарственные формы имеют ряд преимуществ:

1) при приеме внутрь  они всасываются и действуют  быстрее, чем твердые лекарственные  формы (порошки и др.), которые  должны предварительно распасться  или раствориться в организме; 

2) некоторые лекарственные  вещества, вводимые в организм  в виде жидких лекарств, при  соприкосновении со слизистыми  оболочками не проявляют раздражающего  или прижигающего действия, наблюдающегося  при их приеме в сухом виде (например, бромиды и йодиды натрия, калия, хлоралгидрат и т. п.);

3) мягчительное и обволакивающее  действие ряда лекарственных  веществ проявляется наиболее  полно при их применении в  виде жидких лекарств.

Вместе с этим жидкие лекарства  по сравнению с сухими имеют и  некоторые недостатки. Многие жидкие лекарственные формы изменяются при хранении (недостаточно стойки), обладают значительным объемом, а поэтому  менее удобны для транспортировки, требуют большего времени для  их изготовления и специальной тары (склянки, пробки и т. п.) для их отпуска. Точность их дозирования при применении меньшая по сравнению с сухими лекарственными формами.

В своей курсовой работе я хотела бы рассмотреть такие  жидкие лекарственные формы, как  суспензии и эмульсии.

Суспензии и эмульсии как лекарственные формы, обладающие определенными преимуществами, достаточно широко распространены в рецептуре аптек. Однако в аптеке-базе практики суспензий и эмульсий представлены в небольшой степени. Это связано с уменьшением спроса на данные лекарственные формы среди населения (преобладание форм заводского изготовления), а также с тем, что аптека в основном обслуживает ЛПУ (низкая потребность в суспензиях и эмульсиях). Суспензии и эмульсии, которые готовятся в аптеке – это в основном суспензии и эмульсии изготавливаемые по требованию участковых врачей поликлиник.

Цель работы – изучение основных свойств суспензий и эмульсий, их производство в аптечных и заводских условиях.

Для достижения этой цели необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить основные свойства суспензий и эмульсий
2. Ознакомиться с классификацией суспензий и эмульсий
3. Рассмотреть изготовление суспензий в условиях аптечного и заводского производства
4. Изучить, как происходит производство эмульсий в условиях аптечного и заводского производства

Глава 1 Суспензии как лекарственная форма

1.1 Суспензии, общая характеристика

Суспензии – жидкая лекарственная  форма, содержащая в качестве дисперсной фазы одно или несколько измельчённых порошкообразных лекарственных  веществ, распределённых в жидкой дисперсионной  среде. Размер частиц в суспензиях составляет 0,1 – 50 (иногда до 100) мкм. Они видимы в оптический микроскоп, могут быть различимы невооружённым глазом, практически не участвуют в броуновском  движении и диффузии. Суспензии –  микрогетерогенные дисперсные непрозрачные системы, мутные в проходящем и отражённом свете, не устойчивы; при хранении наблюдается  седиментация частиц (выделение осадка).

Суспензии образуются в следующих  случаях:

• твёрдое лекарственное вещество мало или практически нерастворимо в жидкости (дисперсионной среде);
• превышен предел растворимости твёрдого лекарственного вещества в жидкости;
• при взаимодействии лекарственных веществ, растворимых в жидкости, образуется новое вещество, нерастворимое в данной дисперсионной среде;
• при смене растворителя (разбавление спиртовых растворов водными и др.).
• в результате высаливающего, коагулирующего действия сильных электролитов (кальция хлорида – на экстрактивные вещества настоек, настоев, экстрактов).

Характерным свойством суспензий  является их оптическая неоднородность, выражающаяся в большей или меньшей  степени мутности. Мутность является неотъемлемым внешним признаком  суспензии из-за наличия в ней  нерастворимых частиц, непроницаемых  для света. Степень мутности суспензий  может быть весьма различной и  определяется концентрацией взвешенной фазы и степенью её дисперсности. Для технологии это свойство важно с точки зрения внешнего вида и оценки качества лекарственных форм.

Суспензии не диализируют  и не диффундируют. Как гетерогенные системы они характеризуются  кинетической (седиментационной) и  агрегативной (конденсационной) неустойчивостью. Седиментационная неустойчивость выражается в неизбежном оседании взвешенных частиц под действием силы тяжести. Частицы  могут оседать сами по себе, не слипаясь: в этом случае говорят об агрегативной устойчивости суспензии (т. е. об устойчивости частиц к слипанию – агрегации). Если частицы, оседая, слипаются под действием молекулярных сил сцепления и образуют агрегаты – хлопья, то говорят об агрегативной неустойчивости суспензии. Таким образом, седиментационно неустойчивые суспензии бывают агрегативно устойчивыми и неустойчивыми. Иногда при коагуляции суспензий образуются большие хлопья, плохо смачиваемые дисперсионной средой и всплывающие на поверхность. Такое явление называют флоккуляцией.

Суспензии могут быть неустойчивы  при хранении, в них всегда образуется осадок или плавающие на поверхности  хлопья.

Условия  стабильности суспензий  определяются законом Стокса, в соответствии с которым седиментационная устойчивость (способность дисперсной системы  сохранять равномерное распределение  частиц по всему объёму или массе  препарата) может быть выражена в  виде формулы:

где V – скорость оседания частиц, м/с; r – радиус частиц, м; d₁ – плотность фазы, г/м³; d₂ – плотность среды, г/м³; µ - вязкость среды, Па·с; g – ускорение свободного падения, м/с².

Исходя из формулы Стокса, наибольшее влияние на скорость осаждения  твёрдых частиц оказывает величина их радиусов. Уменьшение размера частиц вдвое обозначает уменьшение скорости отстаивания дисперсной фазы или увеличение устойчивости системы вчетверо, и т. д. Поэтому для достижения устойчивости суспензий необходимо стремиться к максимальному уменьшению размера частиц. Это основной фактор устойчивости, так как он влечёт за собой и уменьшение массы частиц, а следовательно, и уменьшение скорости их оседания.

Стабилизирующим фактором является и вязкость дисперсионной среды, поскольку по мере её повышения уменьшается  скорость оседания частиц. По этой причине  масляные суспензии более устойчивы, чем водные. Ещё большей стабильностью  обладают глицериновые суспензии вследствие высокой вязкости глицерина. Увеличить  степень вязкости жидкой фазы можно  введением сиропов, глицерина, камедей, слизей, крахмального клейстера, производных  целлюлозы, желатозы и др.

Более удобно изменить вязкость дисперсионной среды путём введения в пропись вспомогательных веществ, повышающих вязкость, - сиропа сахарного, глицерина и др. Однако изменить пропись рецепта может только врач.

Агрегативную устойчивость суспензии приобретают в тех  случаях, когда частицы дисперсной фазы покрыты сольватными оболочками, состоящими из молекул дисперсионной  среды. Такие оболочки препятствуют сцеплению частиц. Для того, чтобы  на твёрдых частицах образовалась сольватная оболочка, дисперсионная среда должна хорошо смачивать поверхность частиц дисперсной фазы, что зависит от степени лиофильности суспендированного вещества.

По отношению к воде, которая чаще всего является дисперсионной  средой, все лекарственные вещества, образующие суспензии, разделяют на две группы: гидрофильные и гидрофобные. Гидрофильные вещества, хорошо смачиваемые  водой, дают агрегативно устойчивые суспензии, так как на них образуются упругие водные оболочки, препятствующие слипанию частиц.  Гидрофобные частицы, плохо смачиваемые водой, не в состоянии сами по себе образовывать стабилизирующую водную оболочку, а потому легко, самопроизвольно (под действием молекулярных сил) слипаются, образуя в последующей стадии агрегаты – хлопья, которые быстро оседают или всплывают.

Для получения устойчивой взвеси гидрофобного вещества необходимо добавление стабилизаторов – высокомолекулярных соединений (ВМС). Растворы ВМС не только сами обладают большой устойчивостью, но передают это свойство и гидрофобным  частицам. Стабилизирующее действие добавок ВМС на суспензии заключается  в образовании защитных гидратных  слоёв на поверхности твёрдых  частиц суспензии, а также в охвате этих частиц длинными цепочкообразными макромолекулами. В результате такого взаимодействия частицы суспензии  связываются в цепеобразные агрегаты в виде структурных сеток, благодаря  чему они лишаются возможности сближаться друг с другом. Для стабилизации суспензий ВМС должны добавляться  в оптимальных количествах. При  превышении предела стабилизирующее действие ВМС переходит в свою качественную противоположность – происходит типичный процесс застудневания. При недостаточной добавке ВМС может возникнуть обратное явление – астабилизация, так как частиц ВМС не хватит на то, чтобы покрыть и защитить всю поверхность взвешенных частиц.

В качестве стабилизаторов в аптеках применяют желатозу, камеди. Могут быть использованы также  растворы полисахаридов: крахмала, производных  целлюлозы (МЦ 1,0-2,0 г 5% раствора на 1,0 г  вещества); полисахариды, полученные методами биотехнологии (ксантан, родэксман, аубазидан); бентонит, глицерам; твины, спены; молоко сухое, яичный порошок и др. Часто при стабилизации суспензий ВМВ комбинируют с ПАВ (например, гели МЦ, ПВС – с твинами и т.п.).

Водные суспензии гидрофильных веществ изготавливают в аптеке, как правило, без стабилизатора. Агрегативная и седиментационная устойчивость могут быть обеспечены путём соблюдения соответствующих технологических  приёмов: измельчения нескольких твёрдых  веществ по правилам изготовления порошков, применения расклинивающей жидкости по правилу оптимального диспергирования, применения приёма дробного фракционирования (взмучивания).

Присутствие в составе  препарата вязких жидкостей также  замедляет скорость седиментации. При  незначительных различиях плотности  дисперсной фазы и дисперсионной  среды скорость седиментации также  замедляется (согласно закону Стокса).

1.2 Классификация суспензий

1. По применению

• Для внутреннего применения
• Для наружного применения (в том числе капли глазные)
• Для инъекционного (внутримышечного) применения

2. По характеру отпуска из аптеки
• Готовые к применению
• В виде гранулированных или лиофилизированных порошков, к которым перед применением прибавляют воду очищенную или для инъекций, или другую подходящую жидкость, количество которой должно быть указано в рецепте
3. По характеру частиц дисперсной фазы
• Гидрофильные вещества хорошо смачиваются водой, краевой угол смачивания меньше 45⁰. К гидрофильным веществам относят висмута нитрат основной, цинка оксид, крахмал, магния оксид, магния карбонат, кальция карбонат, кальция глицерофосфат, глину белую.
• Нерезкогидрофобные вещества – промежуточная группа (краевой угол смачивания водой менее 90⁰, но более 45⁰). К таким веществам относят тальк, серу, сульфомонометоксин, сульфодиметоксин, терпингидрат, фенилсалицилат, этазол, фталазол, стрептоцид, сульфадимезин и другие малорастворимые сульфаниламиды.
• Гидрофобные вещества не смачиваются водой (краевой угол смачивания водой менее 180⁰, но более 90⁰). Например, парафин, ментол, тимол, камфора.
4. По природе дисперсионной среды
• Органосуспензии (дисперсионная среда – органическая жидкость)
• Водные суспензии
5. По размерам частиц дисперсной фазы
• Грубые суспензии (d > 10-2 см)
• тонкие суспензии (-5×10-5< d < 10-2 см)
• мути (1×10-5< d < 5×10-5 см)
6. По концентрации частиц дисперсной фазы
• разбавленные суспензии (взвеси)
• концентрированные суспензии (пасты)

1.3 Технология изготовления суспензий в аптечных условиях

        Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта

При поступлении в аптеку провизор-технолог и фармацевт должны уметь отличить лекарственную форму  «суспензии» от фармацевтической несовместимости, связанной с нерастворимостью вещества в данной дисперсионной среде.

В суспензиях для внутреннего применения в осадке не должны содержаться ядовитые и сильнодействующие вещества. Масса наркотических и психотропных веществ в суспензиях для внутреннего применения не должна превышать высшую разовую дозу. Осадок должен легко ресуспендироваться, быть тонко дисперсным, не оказывать раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки. Препарат в виде суспензии должен оказывать необходимое фармакологическое действие.

Дозы наркотических и  психотропных веществ, а также ядовитых и сильнодействующих веществ при необходимости проверяют аналогично другим жидким лекарственным формам для внутреннего применения. Для веществ, находящихся на предметно-количественном учёте, также проверяют соответствие выписанной в прописи массы вещества норме допустимого отпуска по одному рецепту.

Расчёты

При выполнении расчётов следует  учитывать, что водные суспензии  изготавливают в массообъёмной  концентрации и контролируют по объёму при содержании твёрдой фазы менее 3%. Водные суспензии при содержании твёрдой фазы 3% и более, суспензии  в вязких и летучих дисперсионных  средах изготавливают и контролируют по массе.

Количество стабилизатора  при изготовлении водных суспензий  рассчитывают с учётом степени гидрофобности  лекарственных веществ. Так, для  нерезкогидрофобных веществ желатозу, например, берут в соотношении 0,5 г на 1,0 г стабилизируемого вещества; для резко гидрофобных соотношение составляет 1:1.

Особого подхода требует  изготовление суспензии серы. Адсорбируясь на поверхности пузырьков воздуха, частицы серы всплывают на поверхность  в виде пенистого слоя. В качестве стабилизатора суспензии серы целесообразно  использовать калийное, или медицинское, мыло (на 1,0 г серы 0,1-0,2 г мыла), так  как оно разрыхляя поры эпидермиса, облегчает проникновение серы через  кожу, а это увеличивает её фармакологическую  активность. Мыло добавляют по указанию врача и при условии, что в  прописи нет солей тяжёлых  и щелочноземельных металлов. Применение других стабилизаторов приводит к снижению фармакологической активности серы.

Кроме массы стабилизатора  рассчитывают количество воды очищенной для получения суспензионной пульпы. Воды берут 50% от суммы масс измельчаемого вещества и стабилизатора. В случае отсутствия стабилизатора количество воды очищенной для получения пульпы будет составлять 50% массы измельчаемого вещества.

Перед изготовлением водных суспензий гидрофильных веществ  рассчитывают: количество воды очищенной (или водного раствора) для получения  первичной пульпы; объём порции воды (или водного раствора), для дробного фракционирования частиц вещества; число  порций воды.

Количество воды очищенной  для образования суспензионной  пульпы составляет ½ массы измельчаемого  вещества. Объём воды (или водного  раствора), взятый для фракционирования, должен в 10-20 раз превышать объём, занимаемый массой измельчаемого вещества.

При изготовлении водных суспензий  веществ с нерезко выраженными  гидрофобными свойствами рассчитывают массу стабилизатора и массу  воды для получения первичной  пульпы.

Массу воды рассчитывают как  полусумму массы лекарственного вещества и стабилизатора. Если в  качестве стабилизатора используют желатозу, её берут в количестве ½ от массы вещества.

При изготовлении суспензий  гидрофобных веществ вводят большее  количество стабилизатора. При стабилизации суспензий ментола масса желатозы будет равна массе лекарственного вещества. Учитывая, что ментол относится  к трудно измельчаемым веществам, для  его предварительного измельчения  рассчитывают массу 90% этанола с  учётом его растворимости (1:1).

Масса воды очищенной для  получения первичной пульпы также  будет равна полусумме массы лекарственного вещества и стабилизатора.

Технология изготовления

Суспензии  получают двумя  основными методами: смешиванием  сухих порошков с жидкостью или  измельчением твёрдых тел в жидкости (метод диспергирования); выделением твёрдой фазы из жидкой среды (метод  конденсации).

В основе метода диспергирования  лежит процесс измельчения частиц. Таким образом изготавливают  суспензии, если в прописи рецепта  выписаны лекарственные вещества, практически  нерастворимые в данной дисперсионной  среде или с превышением предела  растворимости. Метод диспергирования требует затраты энергии на преодоление сил межмолекулярного взаимодействия и накопление свободной поверхностной энергии образовавшихся частиц. Измельчение твёрдых тел осуществляют раздавливанием, истиранием, дроблением, расщеплением механическим способом с помощью ступок, дробилок, мельниц различной конструкции, ультразвуком, а также электрическими методами. Энергетические затраты на диспергирование в жидкой среде снижают за счёт адсорбционного понижения прочности твёрдых тел, вводя ПАВ. При изготовлении устойчивых суспензий дисперсионным методом важно знать отношение вещества к дисперсионной среде.

В основе конденсационного метода лежит укрупнение частиц в  результате агрегации при замене растворителя – добавлении к воде или водным растворам настоек, жидких экстрактов, спиртов, изменении рН раствора, высаливающем действии избытка одноимённых  ионов или образования молекул  не растворимого в данной дисперсионной  среде вещества в результате химического  взаимодействия.

При изготовлении суспензий  методами конденсации частицы твёрдой  фазы выделяются из пересыщенных жидких растворов, которые образуются при  охлаждении, изменении растворяющей способности среды (метод замены растворителя) вследствие химических реакций (окисления – восстановления, гидролиза, обмена), приводящих к образованию  малорастворимых соединений. Размер частиц кристаллизующегося вещества обусловлен соотношением скоростей – образования  центров кристаллизации и роста  кристаллов. Дисперсность образующихся суспензий можно также регулировать с помощью добавления ПАВ.

Изготовление  суспензий гидрофильных веществ

Изготовление суспензий  гидрофильных веществ не требует  введения стабилизатора, так как  на поверхности частиц таких лекарственных  веществ образуется сольватный (гидратный) слой, обеспечивающий устойчивость системы.

Для получения тонкоизмельченных  лекарственных веществ рекомендуется  при растирании применять воду или  другую вспомогательную жидкость в  количестве 1/2 от массы измельчаемого лекарственного вещества (правило Б. В. Дерягина).

После измельчения частиц используют приём взмучивания с  целью фракционирования частиц. Взмучивание  заключается в том, что при  смешивании твёрдого вещества с жидкостью, в 10-20 раз по объёму превышающей его  массу, мелкие частицы находятся  во взвешенном состоянии, крупные частицы  оседают на дно. Тонкую взвесь сливают, осадок повторно измельчают, взмучивают с новой порцией жидкости. Операцию повторяют, пока весь осадок не перейдёт в тонкую взвесь.

Например:

Recipe: Bismuthi subnitratis 4,0

Aquae Foeniculi 200 ml

Misce. Da.

Signa: По 1 столовой ложке 3 раза в день.

Висмута нитрат основной тщательно  измельчают в ступке с 2 мл укропной воды (правило Б. В. Дерягина). Затем  добавляют 10-кратное количество укропной воды (примерно 40 мл), смесь взмучивают (интенсивно перемешивают) и оставляют  на некоторое время в покое. Тонкую взвесь осторожно сливают с осадка во флакон для отпуска. Влажный осадок дополнительно растирают пестиком, смешивают с новой порцией  укропной воды, сливают. Измельчение  и взмучивание повторяют, пока все  крупные частицы не превратятся  в тонкую взвесь. Оставшимся количеством  укропной воды ополаскивают ступку и сливают её во флакон, который укупоривают и оформляют к отпуску. 

Изготовление  суспензий гидрофобных веществ

Для получения устойчивых суспензий гидрофобных веществ  необходимо введение стабилизаторов.

В качестве стабилизаторов в суспензиях гидрофобных веществ  применяют природные или синтетические  поверхностно-активные вещества: желатозу, камеди, растительные слизи, природные  полисахаридные комплексы, метилцеллюлозу, твины, бентониты и др.

Выбор стабилизатора и  его количество обусловлены свойствами стабилизируемого вещества, степенью его гидрофобности. Для стабилизации лекарственных веществ с резко  выраженными гидрофобными свойствами обычно в аптечной практике используют желатозу в соотношении 1:1, а с  нерезко выраженными свойствами – 1:0,5 (на 1,0 г вещества берут 0,5 г  желатозы).

Для предварительного измельчения  гидрофобных трудно измельчаемых веществ: ментола, тимола, камфоры при изготовлении водных суспензий применяют 90% этанол в соотношении 1:1.

Изготовление  суспензий нерезкогидрофобных веществ

Гидрофилизирующие свойства стабилизаторов, в частности желатозы, проявляются в присутствии воды очищенной. В ступке измельчают лекарственное  вещество, вводимое по типу суспензии, сдвигают из центра ступки. В центре ступки растирают желатозу с рассчитанным количеством воды очищенной для  получения первичной пульпы, постепенно при растирании добавляют предварительно измельчённое вещество до получения однородной густоватой кашицы.

Затем малыми порциями добавляют  остальное количество воды очищенной  или раствор солей (изготовленный  путём растворения веществ), сливая получаемую взвесь во флакон для отпуска.

Суспензии нерезко гидрофобных  веществ могут быть стабилизированы  комбинированными стабилизаторами: гелем  МЦ в сочетании с твинами, гелями ПВС с твинами и др.

Например:

Recipe: Sulfadimetoxini 2,0

Natrii benzoatis 0,5

Aquae purificatae 100 ml

M. D. S. По 1 десертной ложке 3 раза в день.

Общая масса сульфадиметоксина  на всю суспензию не превышает  высшую разовую дозу. Суспензию изготовить можно.

Концентрация сульфадиметоксина  в суспензии менее 3% (2%), суспензию  изготавливают в массообъёмной  концентрации. Можно использовать концентрированный  раствор натрия бензоата (1:10) – 5 мл.

В качестве стабилизатора  суспензии применяют желатозу (1/2 массы сульфадиметоксина) – 1,0 г. Воды очищенной для получения первичной пульпы следует взять 1,5 мл (2,0 г – 1,0 г : 2).

В ступке измельчают порошок  сульфадиметоксина, отодвигают из центра ступки. В центр ступки помещают 1,0 г желатозы, добавляют 1,5 мл воды очищенной, измельчают в течение 1-3 мин, постепенно вводя небольшими порциями предварительно измельчённый сульфадиметоксин. Смесь измельчают и перемешивают в течение 3 – 5 мин. Добавляют небольшими порциями остальное количество воды очищенной – 93,5 м (100 – 1,5 – 5), перемешивают и сливают во флакон для отпуска, затем добавляют 5 мл 10% раствора натрия бензоата, взбалтывают; укупоривают и оформляют к отпуску.