Суспензии как дисперсная система и лекарственная форма
144 ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия»
Минздравсоцразвития России
Кафедра фармацевтической технологии
Очный факультет
Гудилина Надежда Александровна,
студентка IV курса 49 группы
Суспензии как дисперсная система и лекарственная форма
Курсовая работа
Руководитель: Липатникова Ирина Аркадьевна, доцент, канд.фарм.наук
Пермь – 2013
Оглавление
1. Введение…………………………………………………………
2. Суспензии как лекарственная
форма, характеристика………………………
3. Особенности технологии
3.1. Дисперсионный метод изготовления суспензий…………………………..8
3.1.1. Суспензии из гидрофильных лекарственных веществ……………….…...9
3.1.2. Суспензии из гидрофобных
лекарственных веществ……….………….
3.2. Конденсационный метод
3.2.1. Замена растворителя……………………………
3.2.2. Химическое взаимодействие лекарственных веществ…………………16
4. Дисперсные системы типа
4.1. Суспензионные мази и пасты…………
4.2. Суспензионные линименты…………………………………………………19
4.3. Суппозитории………………………………………………
5. Способы стабилизации
6. Пути совершенствования технологии изготовления суспений.…………....26
7. Список литературы……………………………………………………
Введение
Обеспеченность населения
Среди изготавливаемых аптекой лекарственных форм высока доля жидких лекарственных форм, в которых значительное место занимают суспензии. Такое широкое распространение суспензий перед другими лекарственными формами обусловлено рядом преимуществ [1,3]:
- удобство лекарственной формы
для пациентов, особенно для
детей, которые не могут
- регулирование терапевтического эффекта, т.е. увеличение по сравнению с порошками и таблетками и пролонгирование действия по сравнению с растворами (по эффективности терапевтического действия и скорости наступления эффекта суспензии занимают промежуточное положение между растворами и порошками);
- создание депо лекарственных
средств, т.е. получение
- менее интенсивный вкус
- возможность отпуска в виде сухих полуфабрикатов (порошков или гранул) – так называемые «сухие» суспензии;
- возможность обволакивающего
действия для ряда
- лекарственные средства в
Но существуют и недостатки данной лекарственной формы, которые связаны с ее гетерогенностью [1,3]:
- нестабильность (седиментационная,
агрегационная,
- относительная сложность
- необходимость пациенту перед
применением интенсивно
- непродолжительный срок
Таким образом, совершенствование технологии суспензий, расширение номенклатуры данной лекарственной формы является актуальным и перспективным.
Суспензии как лекарственная форма, характеристика
Суспензии является официнальной лекарственной формой. Согласно ГФ XI, суспензии – это жидкая лекарственная форма, содержащая в качестве дисперсной фазы одно или несколько измельченных порошкообразных лекарственных веществ, распределенных в жидкой дисперсионной среде. Различают суспензии для внутреннего, наружного и парентерального применения. Суспензии для парентерального применения вводят только внутримышечно. [2]
По дисперсологической характеристике, суспензии – это свободные, всесторонне дисперсные системы с твердой дисперсионной фазой и жидкой дисперсионной средой. Суспензии относят к микрогетерогенным системам. В зависимости от состава и способа приготовления различают грубые суспензии, имеющие величину частиц дисперсной фазы от 0,1 до 50, иногда до 100 мкм и тонкие суспензии, имеющие размер частиц от 0,1 до 1 мкм. [9] Частицы видимы в оптический микроскоп, могут быть различимы невооруженным глазом, задерживаются на бумажных фильтрах, практически не участвуют в броуновском движении и диффузии. [8].
Характерным свойством суспензий является их оптическая неоднородность, выражающая в большей или меньшей степени мутности. Мутность является неотъемлемым внешним признаком суспензий из-за наличия в ней нерастворимых частиц, непроницаемых для света. Степень мутности суспензий может быть различной и определяется концентрацией взвешенной фазы и степенью ее дисперсности. Для технологии это свойство важно с точки зрения внешнего вида и оценки качества лекарственной формы [9].
Как микрогетерогенные системы
суспензии характеризуются
Вследствие неустойчивости суспензий, нарушается точность дозирования, поэтому в суспензиях для внутреннего применения запрещается изготовление лекарственных препаратов, содержащих ядовитые вещества, при изготовлении суспензий, содержащих сильнодействующие вещества, масса этого вещества не должна превышать высшую разовую дозу. [8]
При изготовлении лекарственной формы, провизору-технологу следует предвидеть образование суспензии. Лекарственная форма «суспензия» будет получена в следующих случаях [3,8]:
1) при нерастворимости лекарственного вещества в дисперсионной среде, указанной в прописи (например, суспензии цинка оксида, стрептоцида, висмута нитрата основного, серы и др.);
2) при превышении предела растворимости лекарственного вещества в данной дисперсионной среде (например, для натрия гидрокарбоната в концентрации более 8%, для борной кислоты – более 4 %);
3) в результате снижения
4) в результате высаливающего,
коагулирующего действия
5) вследствие химического
6) в результате ухудшения
Технология суспензий должна включать особые технологические приемы, которые обеспечивают получение данной лекарственной формы с тонко диспергированными частицами. При изготовлении суспензии не фильтруют.
Оценку качества суспензий проводят согласно ГФ XI, при этом проверяют:
- однородность частиц дисперсной фазы (определяют при микроскопировании, не должно быть неоднородных крупных частиц; размер частиц должен соответствовать значению, приведенному в частных статьях);
- время отстаивания (по величине отстоянного слоя при хранении судят об устойчивости суспензий, чем меньше высота отстоянного слоя, тем устойчивость больше);
- ресуспендируемость (способность частиц дисперсной фазы равномерно распределятся во всем объеме суспензии при взбалтывании – после 24 часов хранения в течение 15-20 секунд, а после трех суток хранения – в течение 40-60 секунд);
- сухой остаток (определяют с целью проверки точности дозирования суспензий; для этого отмеряют необходимое количество суспензии, высушивают и устанавливают массу сухого остатка. Отклонение в содержании действующих веществ в 1 г (мл) суспензии не должно превышать ± 10%);
Суспензии отпускают во флаконах из бесцветного стекла, за исключением суспензий светочувствительных препаратов, чтобы визуально контролировать однородность и ресуспендируемость. Флаконы снабжают этикеткой «Внутреннее» или «Наружное», дополнительные этикетки «Перед употреблением взбалтывать» и «Хранить в прохладном месте» (для нестерильных водных суспензий). [3]. Срок хранения водных суспензий, изготовленных в аптеке не более трех суток, если нет других указаний в нормативных документах. [2,8]
Особенности технологии суспензий в аптеке
Общие вопросы технологии суспензий регламентирует статья «Суспензии», включенная в ГФ XI вып.2 и приказ МЗ РФ № 308 от 21.10.97 «Об утверждении инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм».
Согласно приказу МЗ РФ № 308 от 21.10.97, водные и водно-спиртовые суспензии с содержанием твердых веществ менее 3% изготавливают массо-объемным способом. Суспензии с содержанием нерастворимых твердых веществ 3% и более изготавливают по массе, при этом концентрированные растворы водорастворимых лекарственных при изготовлении суспензий не используют.
В фармацевтической технологии используют
два метода изготовления суспензий:
дисперсионный и
Дисперсионный метод изготовления суспензий
Дисперсионным методом изготавливают суспензии в том случае, если в прописи рецепта выписаны лекарственные вещества практически не растворимые в данной дисперсионной среде или с превышением предела растворимости. Метод диспергирования требует затраты энергии на преодоление сил межмолекулярного взаимодействия и накопление свободной энергии образовавшихся частиц. [8] Общий принцип дисперсионного метода заключается в том, что грубодисперсные частицы твердой фазы измельчаются до нужных размеров. Это достигается путем постепенного уменьшения размера частиц дисперсионной фазы в присутствии дисперсионной среды, реже простым смешиванием дисперсной фазы и среды (в случае изготовления суспензии из полуфабрикатов). При этом технологические приемы при изготовлении суспензий определяются физико-химическими свойствами лекарственных веществ, которые классифицируются следующим образом [3]:
1. Гидрофильные вещества, поверхность частиц которых хорошо смачивается водой: висмута нитрат основной, цинка оксид, магния оксид, крахмал, тальк, глина белая, алюминия гидроксид, магния карбонат основной, кальция карбонат и другие.
2. Гидрофобные вещества, поверхность
частиц которых плохо
2.1. Вещества, обладающие
нерезко выраженными
2.2. Вещества, обладающие
резко выраженными
Суспензии из гидрофильных лекарственных веществ
Изготовление суспензий из гидрофильных веществ, как правило, не требует введения стабилизатора. [9] Агрегативную и седиментационную устойчивость обеспечивают соответствующими технологическими приемами.
Изначально лекарственные
Изготовление суспензий должно обязательно проходить стадию образования первичной пульпы (концентрата эмульсии), когда твердая фаза измельчается в присутствии оптимального количества жидкой фазы (воды очищенной, растворов лекарственных средств или вязкой жидкости). Наивысшая степень дисперсности достигается при оптимальном соотношении дисперсной фазы и дисперсионной среды, так называемом, правилом Б.В. Дерягина. На 1,0 г измельчаемой твердой фазы необходимо добавить 0,4 – 0,6 мл смачивающей жидкости.[3] Введение жидкости способствует более тонкому измельчению в среде жидкости за счет расклинивающего действия сил поверхностного натяжения (эффект Ребиндера) (рис.1). В результате происходит многократное падение прочности, повышение хрупкости твердого тела. Это облегчает и улучшает механическое измельчение различных материалов. [1]
После изготовления вязкой и густой
пульпы, ее разбавляют в 2-3 приема водой
очищенной или раствором
В случаях, если дисперсионная среда преобладает над дисперсионной фазой в 15-30 раз (т.е. содержание твердой фазы не более 3%), то используют разновидность метода диспергирования – прием взмучивания, который заключается в следующем: полученную тончайшую пульпу разбавляют небольшим количеством (5-10-ти кратным) дисперсионной среды и оставляют на некоторое время в покое (2-3 минуты). При этом полученная полидисперсная система быстро разделяется на 2 слоя: грубо- и мелкодисперсный. Грубые, недостаточно диспергированные частицы быстро выделяются в осадок, в то время как тонкие частицы остаются во взвешенном состоянии. Тонкую суспензию сливают с осадка. Эту операцию повторяют до тех пор, пока вся дисперсная фаза не перейдет в тонкую суспензию. При правильном изготовлении весь осадок должен перейти во взвешенное состояние после добавления последней порции жидкости, указанной в рецепте.[3]
Пример1.
Rp.: Amyli
Bismuthi subnitratis ana 3,0
Aquae purificatae 200 ml
M.D.S.: протирать кожу лица.
В рецепте выписана жидкая лекарственная форма – суспензия, для наружного применения. В состав суспензии входят гидрофильные лекарственные вещества, поэтому стабилизатор не требуется. Концентрация твердых нерастворимых веществ 3%, следовательно, суспензию изготавливают по массе.
Технология: в подставку отмеривают 200,0 воды очищенной. В ступке измельчают 3,0 г висмута нитрата основного и 3,0 крахмала, затем по правилу Б.В. Дерягина отмеривают из подставки в ступку 3,0 воды очищенной, изготавливают пульпу. Далее концентрат суспензии в 3 - 4 приема разбавляют 197,0 воды очищенной и, не фильтруя, переносят через стеклянную воронку во флакон для отпуска. [1]
Суспензии из гидрофобных лекарственных веществ
Для получения устойчивых суспензий гидрофобных веществ необходимо введение стабилизатора. В качестве стабилизаторов в суспензиях гидрофобных веществ применяют природные и синтетические ПАВ: желатозу, камеди, растительные слизи, природные полисахаридные комплексы, метилцеллюлозу, твины, бентониты и т.д. Выбор стабилизатора и его количество обусловлено свойствами стабилизируемого вещества, степенью его гидрофобности. [9]
При изготовлении суспензий, содержащих трудноизмельчаемые гидрофобные вещества, для измельчения твердых лекарственных средств (камфора, ментол и т.д.) используют 95% спирт этиловый. [1]
Для изготовления пульпы жидкую фазу берут в количестве ½ от массы выписанного гидрофобного вещества и стабилизатора. Затем пульпу в 3-4 приема разбавляют дисперсионной средой и переносят во флакон для отпуска. [9]
Пример 2.
Rp.: Sol. Natrii bromidi 3% 200 ml
Camphorae 3,0
M.D.S. принимать по 1 столовой ложке 3 раза в день.
В рецепте выписана жидкая лекарственная форма – суспензия, для внутреннего применения. В состав суспензии входит гидрофобное трудноизмельчаемое вещество – камфора. Концентрация твердых нерастворимых веществ менее 3%, следовательно, изготавливаем массо-объемным методом. При изготовлении лекарственной формы можно использовать концентрированный 20% раствор натрия бромида. В качестве стабилизатора применяется желатоза в соотношении 1:1.
Технология: в подставку отмеривают 170 мл воды очищенной и 30 мл 20% раствора натрия бромида (1:5). В ступке тщательно измельчают 3,0 г камфоры с 30 каплями 95% спирта этилового (из расчета 1,0 г вещества – 10 капель спирта этилового), до полного улетучивания вспомогательной жидкости. Далее в ступку добавляют 3,0 г желатозы и 6 мл раствора натрия бромида из подставки. Смесь тщательно растирают до получение однородной пульпы. Отдельными порциями при перемешивании прибавляют остальной раствор натрия бромида и переносят суспензию из ступки во флакон для отпуска.[9]
Особого подхода требует изготовление суспензии серы. Применение для стабилизации серы общепринятых стабилизаторов нецелесообразно, т.к. они уменьшают фармакологическую активность серы. В качестве стабилизатора суспензии серы для наружного применения рекомендуют мыло медицинское в количестве 0,1 – 0,2 г на 1,0 г серы. С медицинской точки зрения добавление мыла целесообразно, т.к. оно открывает поры, являясь ПАВ, и способствует глубокому проникновению серы, которую используют при лечении чесотки и других кожных заболеваний. Однако введение этого стабилизатора возможно, если он выписан в рецепте врачом. [9]
Если в составе суспензии серы прописаны спирт и (или) глицерин, то суспензия получается достаточно устойчивой без дополнительного введения стабилизатора, т.к. спирт и глицерин гидрофилизируют поверхность частиц серы, глицерин повышает вязкость дисперсионной среды. Суспензии с серой не рекомендуется сильно взбалтывать, т.к. сера, находясь в водной среде, интенсивно адсорбируясь пузырьками воздуха, появляющимися при встряхивании суспензии, и вместе с ними всплывает на поверхность, образуя обильную пену (флотация). [3]
Пример 3.
Rp.: Sulfuris praecipitati 2,0
Glycerini 6,0
Spiriti aethylici 4 ml
Sol. Acidi borici 2% - 80 ml
M.D.S.: Протирать кожу лица.
В рецепте выписана жидкая лекарственная форма – суспензия, для наружного применения. В состав суспензии входит гидрофобное вещество – сера осажденная. Для стабилизации серы используют выписанные в рецепте спирт этиловый и глицерин. Концентрация твердых нерастворимых в дисперсионной среде не превышает 3%, следовательно, суспензию готовят масс-объемным методом. Общий объем лекарственной формы (при пересчете массы глицерина в объем, используя показателя плотности) равен 88,9 мл.
Технология: В подставке отмеряют 80 мл воды очищенной, отвешивают 1,6 г кислоты борной и готовят раствор при нагревании (Сmax = 3%/0,68 = 4,41%, Сфакт = 2%, следовательно, объем воды не уменьшают), фильтруют. В тарированный флакон для отпуска отвешивают 6,0 глицерина и отмеривают 4 мл 90% (концентрация не указана, следовательно, по приказу № 308 используют 90% спирт этиловый). В ступку отвешивают 2,0 серы. Для получения пульпы прибавляют приблизительно 1 мл смеси глицерина и этанола из флакона для отпуска, диспергируют, добавляют оставшееся количество смеси. Пульпу в несколько приемов разбавляют раствором кислоты борной из подставки, сливают суспензию во флакон, остатком раствора смывают осадок из ступки в отпускной флакон. [3,7]
Конденсационный метод изготовления суспензий
При изготовлении суспензий методами конденсации частицы твердой фазы выделяются из пересыщенных жидких растворов, которые образуются при охлаждении, изменении растворяющей способности среды (метод замены растворителя), вследствие химических реакций, приводящих к образованию малорастворимых соединений. Размер частиц кристаллизующегося вещества обусловлен соотношением скоростей – образования центров кристаллизации и роста кристаллов. Дисперсность образующихся суспензий можно так же регулировать с помощью добавления ПАВ.
Замена растворителя
По методу замены растворителя получают более тонкие суспензии, чем при механическом диспергировании. Конденсационным способом могут быть получены при замене растворителя – добавление к воде или водным растворам настоек, жидких экстрактов, спиртов (камфорного, салицилового и других). [кор] Внешне они представляют собой опалесцирующие жидкости (размер частиц 0,1 – 1 мкм), в связи с чем, за данной группой микстур закрепилось название мутных (Mixturae turbidae). [9].
Чаще мутные микстуры получаются при добавлении к водным растворам настоек, жидких экстрактов и некоторых других галеновых препаратов. В результате происходящего при этом значительного понижения концентрации спирта наблюдается выпадение из экстрактов или настоек веществ, растворимых в крепком спирте, но не растворимых в слабом спирте (концентрация менее 20%) и воде. К числу трудно растворимых или не растворимых в воде экстрактивных веществ, характерных для многих настоек и жидких экстрактов, относятся эфирные масла, смолы, стеарины, воск, жиры, хлорофилл и т.п. В зависимости от условий замены одного растворителя другим (спирта водой), количества и свойств водонерастворимых веществ их выделение происходит различно и приводит к образованию систем с различной степенью дисперсности: золей, мутей, суспензий.
Во избежание получение
Во всех случаях, когда в микстуру, содержащую спиртовые экстракционные препараты, входят сиропы, слизи или содержащие слизь препараты, которые могут стабилизировать гидрофобную суспензию, целесообразно использовать эти ингредиенты для предварительного смешения с ними спиртовых препаратов.[3]
При разбавлении спиртов (камфорного,
салицилового) для образования
Как показывает практика, осадки при смене растворителя образуются в этанольных растворах: камфоры 2% или 10% растворах при снижении крепости этанола до 26% или 47% соответственно; анестезина 5% при снижении концентрации этанола до 39%; кислоты салициловой 3% при снижении концентрации этанола до 22%; ментола 1 или 2% при снижении концентрации до 31% и 41% соответственно.[8]
Пример 4.
Rp.: Sol.Natrii bromidi 2% - 150ml
Clucosi 6,0
Tincturae Leonuri 5 ml
Adonisidi 3 ml
Misce. Da.
Signa: принимать по 1 столовой ложке 3 раза в день.
В рецепте выписана жидкая лекарственная форма – микстура. В прописи указаны спиртосодержащие ингредиенты: настойка пустырника и адонизид; при добавлении их к водному раствору, происходит смена растворителя и экстрактивные вещества выпадают в осадок. При изготовлении лекарственной формы можно использовать концентрированные растворы.
Технология: в отпускной флакон вместимостью 200 мл отмеривают 105 мл воды очищенной, 15 мл 20% раствора натрия бромида, 30 мл 20% раствора глюкозы. В последнюю очередь 3 мл адонизида и 5 мл настойки пустырника (последовательность добавления жидкостей, содержащих спирт, определяется «Инструкцией по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм»). [7]
Химическое взаимодействие лекарственных веществ
Для получения тонких суспензий могут быть использованы химические реакции (химическая конденсация). С целью получения возможно более тонкой суспензии необходимо, чтобы исходные вещества находились в состоянии сильно разбавленных растворов или тонких дисперсий. [9]
Суспензии образуются в результате химической реакции при смешивании двух веществ, порознь хорошо растворимых в дисперсионной среде, но при совместном присутствии образующие осадки. Суспензии, получаемым этим методом, встречаются крайне редко.
Пример 5.
Rp.: Nartii hydrocarbonatis 4,0
Calcii chloride 8,0
Aquae purificatae 200 ml
M.D.S.: Принимать по 1 столовой ложке 2 раза в день
В рецепте выписана жидкая лекарственная
форма – суспензия для
Технология: во флакон для отпуска отмеривают 80 мл воды очищенной, 40 мл 20% раствора кальция карбоната и 80 мл 5% раствора натрия гидрокарбоната, используя бюреточную установку. В результате, при смешении растворов солей прописанных веществ образуется тонкая суспензия кальция карбоната. [3,7]
Дисперсные системы типа суспензии
в различных лекарственных
Дисперсионные системы типа суспензии могут входить в такие лекарственные формы, как мази и суппозитории. В мазях можно выделить следующие группы, при изготовлении которых, возможно введение лекарственных веществ в виде суспензии: собственно мази, пасты и линименты.
Суспензионные мази и пасты
Мази – это мягкая лекарственная форма, предназначенная для нанесения на кожу, раны и слизистые оболочки. [2]
Мази-суспензии образуются, если твердое лекарственное вещество нерастворимо ни в основе, ни в воде, превышен предел растворимости и в других особых случаях. Примерами таких мазей являются фармакопейные прописи – мазь ксероформная, стрептоцидная, цинковая, ртути окиси желтой и др. [9]
В виде суспензий в отдельных случаях вводятся также лекарственные вещества, которые растворяются в воде, но образуют едкие, вызывающие сильно раздражение и некроз кожи растворы (резорцин, цинка сульфат – в составе дерматологических мазей, но при изготовлении глазных мазей, эти вещества вводят только в виде растворов). [1]
Так же имеется особенность при
изготовлении мазей, содержащих антибиотики.
Из-за быстрой инактивации
При изготовлении суспензионных мазей лекарственные средства предварительно измельчают и смешивают в твердом виде по правилам изготовления сложных порошков, затем диспергируют с жидкостью, обеспечивающей расклинивающее действие. [3]