Технология глазных лекарственных форм
Государственное бюджетное образовательное
учреждение высшего
Санкт-Петербургская государственная
химико-фармацевтическая академия
Кафедра промышленной технологии лекарственных
препаратов
Работу выполнила: студентка 4 курса 392
группы
Проверила: доцент кафедры ПТЛП
Глазные лекарственные средства представляет собой стерильные жидкие, мягкие или твердые препараты, предназначенные для нанесения на глазное яблоко и/или конъюнктиву или введения в конъюнктивальный мешок.
Основные группы лекарственных веществ, применяемых в глазной практике:
- антибиотики;
- Витамины;
- Антисептические вещества различной структуры
- Соли различных алкалоидов
- Гормональные препараты
Классификация глазных лекарственных средств
- Глазные примочки;
- Глазные капли;
- Глазные спреи;
- Глазные мягкие лекарственные средства;
- Глазные вставки.
Кроме того, к ним могут быть отнесены:
— офтальмологические инъекции;
— субконъюктивалъные инъекции, вводимые в конъюнктивальный мешок, при которых лекарственное вещество диффундирует через склеру в глаз;
— ретробулъбарные инъекции, вводимые за глазное яблоко;
— мази для век, которые предназначены для применения на внешнюю сторону глазного века;
— жидкости для обработки контактных линз
Глазные капли (Guttae ophthalmicae)
- Глазные капли - это жидкие лекарственные формы, представляющие собой водные или масляные растворы, тончайшие суспензии или эмульсии лекарственных веществ, дозируемые каплями.
Основные требования, которым должны соответствовать глазные капли:
- стерильность;
- отсутствие механических включений;
- комфортность (изотоничность, оптимальное значение рН);
- химическая стабильность;
- пролонгирование действия.
Способ стерилизации глазных капель зависит от устойчивости ЛВ в растворах к температурному воздействию. В связи с этим глазные капли можно разделить на три группы:
- 1. Глазные капли, которые могут быть простерилизованы паром под давлением в течение 8 - 12 мин без добавления стабилизаторов. (растворы атропина сульфата, кислоты борной, дикаина, калия йодида, кальция хлорида, натрия хлорида и др.
- 2. Глазные капли с добавлением стабилизаторов, которые могут быть простерилизованы паром под давлением или текучим паром.
- 3. Глазные капли, содержащие термолабильные вещества, которые не могут стерилизоваться термическими методами (бензилпенициллин, стрептомицина сульфат, колларгол, протаргол, резорцин и др.). Для стерилизации таких лазных капель может быть использовано фильтрование через микропористые стерильные фильтры.
Консерванты для глазных капель:
- хлорбутанола гидрат (0,5%)
- спирт бензиловый (0,9%)
- сложные эфиры параоксибензойной кислоты (нипагин и нипазол)
- соли четвертичных аммониевых оснований (бензалкония хлорид 0,1%)
- кислота сорбиновая (0,05 - 0,2%).
Обеспечение комфортности.
В норме слезная жидкость имеет осмотическое давление, такое же как плазма крови и как изотонический (0,9%) раствор натрия хлорида. Желательно, чтобы и глазные капли имели такое осмотическое давление.
- Большинство глазных капель имеет рН в пределах 4,5 - 9.
- Оптимальное значение - 7,4. При значениях рН > 9 и < 4,5 глазные капли вызывают при закапывании сильное слезотечение, чувство жжения, рези.
Обеспечение химической стабильности.
Основными способами стабилизации глазных капель являются регулирование значений рН и введение растворов, содержащих легкоокисляющиеся вещества, антиоксиданты. Для регулирования значения рН используются буферные растворители. Чаще всего в качестве буферного растворителя применяется борная кислота 1,9 - 2%. В качестве антиоксидантов: натрия
сульфит, натрия метабисульфит и трилон Б.
Обеспечение пролонгированного действия.
Подразумевает включение в состав глазных капель вязких растворителей, которые замедляют быстрое вымывание ЛВ из конъюктивального мешка.
Пролонгаторы:
- Масла (подсолнечное рафинированное, персиковое или абрикосовое)
- Синтетические гидрофильные ВМС, такие, как МЦ (0,5% - 2%), Nа - соль КМЦ (0,5 - 2%) поливинол (1,5%), микробный ПС аубазидан (0,1 - 0,3%), полиглюкин и др. Эти вещества не раздражают слизистую оболочку глаза, а также совместимы со многими ЛВ и консервантами.
Технология глазных капель.
Растворы в тюбик- капельницах готовятся в помещениях класса А чистоты в условиях асептики. Растворение проводят в реакторах с мешалками, раствор освобождают от механических включений, подвергают стерильному фильтрованию и собирают в стерилизованный аппарат для последующего наполнения тюбик - капельниц.
- Параллельно с этим изготавливают корпусы и колпачки тюбик – капельниц. Корпус получают на автомате в несколько стадий выдуванием и штамповкой из гранул полиэтилена высокого давления. Колпачки со штырем для прокалывания выливаются под давлением из расплавленных гранул ПЭ низкого давления. После изготовления их промывают водой очищенной, сушат и подвергают химической газовой стерилизации. В герметическую камеру вводят стерилизант — смесь этиленоксида и углерода диоксида в соотношении 9:1. Углекислый газ добавляют в связи, со взрывоопасностью окиси этилена. При стерилизации стерилизант поступает в аппарат под давлением до 2 кгс/см.кв (196133 Н/м.кв) при температуре 43—45 °С. Продолжительность стерилизации зависит от проницаемости упаковки, толщины слоя материала и продолжается от 4 до 20 ч. Затем этиленоксид удаляют продуванием стерильным воздухом (азотом) или путем вакуумирования.
- При химической стерилизации газами погибают все вегетативные формы микроорганизмов и плесневые грибы.
Далее в асептических условиях в агрегате с избыточным давлением стерильного воздуха происходит навинчивание колпачков на корпус, наполнение его раствором ЛВ с помощью дозирующих насосов и запайка термосвариванием. На корпус с помощью печатной машины наносят с двух сторон надпись с название лекарственного препарата,указывают его объем и концентрацию.
Наполненные тюбик – капельницы контролируют визуально на отсутствие механических включений на черном и белом фоне освещении электро- лампой в 60 Вт.
Стерилизующая фильтрация растворов
Осуществляется методом фильтрации с использованием ультрафильтров. Ультрафильтры относят к числу несжимаемых пористых перегородок:
1. Фильтры Зейтца выпускаются пяти типов, которые отличаются по степени пористости и размеру пор. Так, поры бактериальных фильтров EK, EKS, EKS1 и EKS2 соответственно равны 1,4 - 1,8 , 1,2 – 1,4, 1 – 1,2, 0,8 – 1 мкм. Фильтрацию растворов обычно начинают при давлении 0,2 – 0,5 атм, постепенно увеличивая его до 1,5 – 2 атм.
2. Мембранные фильтры толщиной 50 - 120 мм и диаметром
пор 1 – 0,002 мкм, которые изготавливают
из эфиров целлюлозы. Эти фильтры неустойчивы
к действию спиртов, кетонов,эфиров,
- Производятся также фильтрующие пластины из фоторопласта с диаметром пор 5 мкм и более.
Требования к помещениям
Помещения должны быть спроектированы таким образом, чтобы свести к минимуму накопление пыли и застой воздуха:
- Сглаживание сопряжений между стенами,
- Отсутствие ниш, выступов
- Пол должен быть из материала, неподверженного пылеобразованию – керамическая плитка с гладкими швами
Фильтрация воздуха
Воздух фильтруется при помощи удерживающих и улавливающих фильтров. Принцип действия удерживающих фильтров основан на задерживании микроорганизмов или частиц, размеры которых превышают размеры пор фильтра. Наиболее перспективно применение ядерных мембран, имеющих поры диаметром до 0,2 мкм. Принцип действия улавливающих фильтров основан на улавливании частиц волокнами материалов фильтров вследствие действия инерционных или электростатических сил, а также в результате захвата частиц волокнами. С помощью улавливающих фильтров могут быть удержаны частицы от 10 до 0,1 мкм.
- Подача стерильного воздуха в помещения производится централизованно( сразу во все помещение), локально (только к отдельным установкам) или комбинированно. В зависимости от типа подачи воздуха различают турбулетный и ламинарный потоки, предпочтение отдается второму.
Стационарные установки очистки воздуха
Включают в себя фильтр предварительной очистки воздуха, вентилятор, стерилизующий фильтр и систему воздуховодов с шибером.
Фильтры предварительной очистки устанавливают на всасывающей линии вентилятора, далее воздух поступает к стерилизующему фильтру, а затем - в производственное помещение. Такая схема монтажа исключает попадание в помещение пыли из воздуховодов. Регулирование расхода стерильного воздуха происходит с помощью шибера, установленного на воздуховоде перед стерилизующим фильтром. Окончательная очистка осуществляется обычно с помощью фильтра ЛАИК, фильтрующим материалом в котором служит ультраволокнистая ткань ФПП-15-3 из перхлорвиниловой смолы, отличающая гидрофобностью, устойчивостью к химически агрессивным средам и способностью нормально функционировать при температуре до 60 градусов Цельсия и любой относительной влажности воздуха
Передвижные установки очистки воздуха
- К их числу относится отечественный воздухоочиститель ВОПР (воздухоочиститель передвижной рециркулярный),состоящий из фильтров первой (модифицированный поропласт ) и второй (материал марки ФПП-70-,05) ступеней.
- За рубежом выпускаются установки для одновременного кондиционирования и стерилизации воздуха, позволяющие создавать в производственном помещении,заданные режимы по температуре и относительной влажности.
Локальная стерилизация воздуха
Используются ламинарные потоки стерильного воздуха в ограниченном пространстве, перемещающиеся с равномерной скоростью вдоль параллельных линий. Скорость воздуха в таком потоке 0,35- 0,55 м/с. Для создания ламинарных потоков выпускаются специальные камеры, боксы или кабины горизонтального и вертикального типов. Камеры с горизонтальным ламинарным потоком имеют стенку подачи воздуха, выполненную из фильтров,а противоположную стенку – в виде заборной решетки. Камеры вертикального типа имеют фильтры в потолке, а пол или нижняя часть стенки служат приемником.
Контроль запыленности
- Один из наиболее быстрых – фильтрационный способ с применением аэрозольных фильтров (АФА и АФА-ДП), где в качестве фильтрующего элемента используется ткань Петрянова. Контроль запыленности может быть также осуществлен методом оседания. Оба метода предусматривают использование микроскопа для подсчета частиц. По полученным результатам оценивают степень запыленности воздуха.
- В последнее время запыленность контролируют с помощью фотоэлектрических счетчиков, работа которых основана на регистрации изменений интенсивности светового потока при прокачивании воздуха через счетчик. (АЗ-4, АЗ-2М). Результат готов через 50 с,при этом на наличие частиц анализируется не менее 1 л воздуха.
- Наряду с этим осуществляется постоянный контроль за температурой, давлением, вязкостью, плотностью, концентрацией растворов и т.д
Глазные мази (Unguenta ophthalmicae).
- Характеризуются как лекарственная форма мягкой консистенции, способная образовывать при нанесении на конъюнктиву глаза ровную сплошную пленку. Они состоят из основы и лекарственных веществ, равномерно в ней распределенных.
- Глазные мази применяются путем закладывания под веко в конъюнктивальный мешок при помощи специальных глазных шпателей (лопаточек). Состав мазей разнообразен – с а/б, сульфаниламидами, с ртути оксидом и др. Цель применения может быть различной (дезинфекция, обезболивание, расширение или сужение зрачка, понижение внутриглазного давления).
- В качестве основы глазной мази раньше использовали смесь, состоящую из 10 частей ланолина и 90 частей вазелина (сорт для глазных мазей).
Требования к глазным мазям:
- - мазевая основа не должна содержать каких-либо посторонних примесей, должна быть нейтральной, стерильной, равномерно распределяться по слизистой оболочке глаза;
- - глазные мази необходимо готовить с соблюдением условий асептики;
- - ЛВ в глазных мазях должны находится в максимально дисперсном состоянии во избежание повреждения слизистой оболочки.
Технология глазных мазей
Линия для производства стерильных мазей
Линия состоит из:
1. Плавильного котла (смесителя)
2. Гомогенизатора
3. Стерилизатора.
Плавильный котел (смеситель) многослойный, с паровой рубашкой, с многолопастной мешалкой, с фторопластовыми скребками, крышка котла подъёмная, сдвигающаяся с люком на эксцентрике, мешалка и скребки быстросъемные, выгрузка снизу, с преобразователем частоты вращения обеспечивающем скорость вращения от 10 до 200 об/мин, пульт управления. Зачистка швов по GMP.
Стерилизатор для приготовления готовой мази многослойный, с термоизоляцией, с рубашкой нагрева паром , с многолопастной мешалкой, с фторопластовыми скребками, крышка котла с сальниковым уплотнением, скребки быстросъемные, с механизмом подъема, выгрузка снизу, с преобразователем частоты вращения обеспечивающем скорость вращения от 10 до 200 об/мин, манометр, термометр, термопара, штуцера №1,2 со стеклом, штуцера для сброса давления, аварийный штуцер для сброса давления, штуцер с фильтром, для воздуха, для подачи воды, пульт управления. Зачистка швов по GMP, а также фильтр, гомогенизатор, насос.
Принцип работы
В плавильный котел загружаются (через крышку) компоненты для приготовления мазевой основы. В нем масса нагревается и тщательно перемешивается. Готовая смесь гомогенизируется и через фильтр, который задерживает все механические включения и другие включения, поступает в стерилизатор. В этом аппарате под давлением, при заданной температуре и постоянном перемешивании в течение определенного количества времени происходит стерилизация мази. Готовая масса насосом перекачивается в тубонаполнительную машину.
Глазные пленки (Membranulae ophthalmicae).
- Лекарственная форма, представляющая собой стерильные полимерные пленки овальной формы с ровными краями (длиной 6 – 9 мм , шириной 3 – 4,5мм, толщиной 0,35 мм , масса 0,015 г), содержащие лекарственные вещества в определённых дозах, растворимые в слезной жидкости.
- При помещении на конъюнктиву плёнка быстро смачивается слёзной жидкостью и происходит постепенное растворение полимера (при этом раздражение конъюнктивы не происходит и зрение не нарушается, так как коэффициенты рефракции раствора полимера и слёзной жидкости одинаковы).
- Терапевтическая концентрация лекарственных веществ в конъюнктивальном мешке при применении глазных плёнок сохраняется в течение 24 часов и более.
- В качестве пленкообразователя – полиакриламид или его сополимеры с мономерами акрилового и винилового ряда, спирт поливиниловый, Nа- карбоксиметилцеллюлоза. Предложена основа для глазных пленок: 60 частей сополимера акриламид, 20 частей винилпирролидона, 20 частей этилакрилата и 50 частей пластификатора – полиэтиленгликольсукцината.
Технология глазных пленок
В реакторе получают 16 – 18% раствор полимера, смешивают с 96% этанолом для разрыхления компонентов, добавляют воду, смесь нагревают до 50ºС и перемешивают до полного растворения, охлаждают до 30ºС и фильтруют. Отдельно готовят раствор ЛВ и вводят в раствор полимера. Полученный состав перемешивают в течение 1 часа и центрифугируют 2 часа для удаления пузырьков воздуха. Полученный раствор наносят на поверхность металлической ленты и сушат в камере при температуре 40 - 48ºС, затем охлаждают до 38ºС и снимают с ленты пленку в виде рулона. Оставляют на 6 – 8 часов для снятия деформационных напряжений Упаковывают полученные с помощью штампа ГЛП в контурно-ячейковую упаковку по 10 штук и укладывают в картонные коробки. Стерилизация – смесью этиленоксида с СО2.
Упаковка глазных лекарственных форм
Глазные капли.
Упаковка для глазных капель должна соответствовать следующим требованиям: обеспечивать стерильность и стабильность при хранении и употреблении, иметь устройство для инстилляции. Также она должна быть прозрачной для облегчения контроля механических включений.
Тюбик-капельницы
- Тюбик-капельница представляет собой полиэтиленовый контейнер емкостью 1,5±0,15 мл .Она состоит из корпуса, свариваемого в асептических условиях после заполнения стерильным раствором, и защитного колпачка с прокалывающим устройством.
- Корпус тюбик-капельницы изготавливается из полиэтилена высокого давления, не содержащего стабилизаторов и красителей. Защитный колпачок вырабатывают из нестабилизированного полиэтилена низкого давления. Полиэтилены высокого и низкого давления характеризуются оптимальным сочетанием полезных свойств и сравнительно высокой химической индифферентностью в отношении лекарственных веществ самого разнообразного химического строения.
- Ценные качества полиэтилена высокого давления — надежное экранирование содержимого упаковки от возможной инвазии микроорганизмов, механическая прочность, хорошие диэлектрические свойства, легкость, безвредность.
Глазные мази
Виды упаковки:
- 1. Металлические тубы с навинчивающейся крышкой и внутренней поверхностью, покрытой лаком. Тубы могут быть снабжены навинчивающимися наконечниками, позволяющими вводить мазь за веко.
- 2. Полимерные одноразовые упаковки
Туба
Гибкий цилиндр, один конец
которого герметично закрыт,другой имеет
резьбу и закрывается / открывается крышкой
(или колпачком). Туба является разовой
потребительской тарой. Колпачок тубы
– укупорочное средство, плотно надеваемое
или навинчиваемое на наружную поверхность
узкой горловины тубы.
Тубы различают по видам материалов:
1. Алюминиевые
2. Полимерные
3. Ламинатные.
Алюминиевые тубы
Достоинства:
- Хорошие барьерные свойства
- Отсутствием всасывающего эффекта
Недостатки:
- Возможности печати по алюминию сильно ограничены
- Заломы и трещины при использовании
Полимерные тубы
Достоинства:
- Большие возможности по внешнему оформлению
- Не деформируются при использовании.
Недостатки:
- Низкие барьерные свойства
Ламинатные тубы
Состоят из 3х слоев:
- Верхний – полиэтиленовый
- Средний – барьерный (алюминий, или пластик)
- Нижний – полиэтиленовый
- Сегодня на рынке представлены тубы из ламината двух видов- ABL и PBL (Aluminium Barrier Layer - алюминиевый барьерный слой; Plastic Barrier Layer- пластиковый барьерный слой.)
Барьерный слой ABL-ламината представляет собой тонкую (12-40 микро-мм) алюминиевую фольгу.
Достоинства:
- Высокая защита содержимого (пропускает в сотни раз меньше воды и кислорода, чем любой другой вид ламината)
- Не пропускает свет.
Барьерный слой PBL-ламината представляет собой химическое соединение на основе пластика.
Достоинства:
- Прозрачность
- Лучше держат форму в ходе использования и транспортировки по сравнению с ABL-ламинатом
Недостатки:
- Защитные свойства PBL-ламината значительно уступают свойствам ABL.
Спасибо за внимание!
1