Трансдермальная терапевтическая система

Содержание

Введение

Интерес специалистов здравоохранения и населения к такой лекарственной форме, как трансдермальные терапевтические системы (ТТС), обусловлен многими причинами, важнейшая из них – удобство применения для пациентов любой возрастной группы, что вполне укладывается в русло требований рациональной фармакотерапии.

Развитие технологии пластырей как лекарственной формы связано с разработкой трансдермальных систем (ТТС). Они созданы на основе исследований всасывания лекарственных веществ (ЛВ) через кожу, а также работ в области химии полимеров и фармацевтической технологии.[1]

Трансдермальные терапевтические системы представляют собой альтернативный способ назначения тех лекарств, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь назначения является менее эффективным. Кожа обладает превосходным барьерным свойством, что ограничивает типы молекул, которые могут быть через нее введены. Тем не менее, для лекарств, обладающих этими свойствами, способ трансдермальной доставки препарата обеспечивает непрерывное дозирование на протяжении продолжительного периода времени. Физические и химические свойства трансдермалъных систем доставки позволяют назначать лекарства с большими размерами молекул, такие как протеины и другие биотехнологические продукты, которые на сегодняшний день могут вводиться в организм только с помощью болезненных и неудобных инъекций.

1. История появления трансдермальных систем

Из истории фармации известно, что на первых этапах ее развития, вплоть до XX века, ЛФ придавалось отнюдь не первостепенное значение при поиске новых препаратов. Главным было ЛВ – действующее начало, от которого и зависела активность препарата. Постепенно выяснялось, что это не так. Некоторые ЛВ, активные в форме ингаляций, не действуют при пероральном приеме. Другие ЛВ, активные парэнтерально, в значительной мере разрушаются в кислой среде желудка. ЛФ должны использоваться в первую очередь для создания оптимальных условий действия ЛВ. Принципиальные изменения произошли в последней трети XX века, когда А. Дзаффарони была разработана концепция технологии контролируемого высвобождения действующего начала из ЛФ. Наиболее удачными и популярными ЛФ с ТКВ оказались трансдермальные терапевтические системы.

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) – это дозированная мягкая лекарственная форма для наружного применения в виде пластырей или плёнок. ТТС – это системы с контролируемым высвобождением, которые способны непрерывно подавать в организм ЛС, со скоростью, создающей в кровотоке постоянный уровень концентрации ЛС, близкий к минимальному терапевтическому уровню.[2] По своей структуре трансдермальная терапевтическая система представляет собой пластырь. Поэтому достаточно часто в литературе можно встретить «перекрещивание» понятий ТТС и трансдермальный пластырь, который является основной моделью современных ТТС. Несмотря на все преимущества трансдермальных пластырей, обеспечивающих необходимый эффект путем проникновения действующего вещества через неповрежденную кожу, в России таких лекарственных форм очень мало, в основном, их производят во Франции, Германии, Японии, Швеции. Для некоторых лекарств трансдермальная доставка является единственным способом введения. Для других – альтернативой парентеральному и пероральному введению.

2. Принцип действия и процесс трансдермальной доставки лекарств

Принцип действия ТТС заключается в том, что за счет градиента концентраций ЛВ диффундирует из матрицы и проникает в организм человека благодаря пассивной диффузии через кожу. Мембранные ТТС состоят из резервуара (депо), содержащего ЛВ в постоянной концентрации, и полупроницаемой полимерной мембраны. Снаружи на поверхности мембраны нанесен слой полимерного адгезива, который прилипает к коже.

Кожа защищает тело от неблагоприятного внешнего воздействия. Это обеспечивается за счет труднопреодолимого барьера, который удерживает чужеродные молекулы от проникновения в организм. Также кожа является вместилищем для тканей и органов, регулирует температуру тела и первичную сенсорную чувствительность. Крайний слой кожи (роговой слой – stratum corneum) – основной компонент барьера для проникающих веществ. На рис. 1 представлена гистологическая структура кожи.

Механизм проникновения ЛВ через кожу является сложным многообразным процессом, который связан со строением кожи. Кожа, кроме других функций, служит барьером против проникновения микроорганизмов, вирусов и токсических веществ, а также препятствием для потери жизненно важных жидкостей. Изучение механизмов чрескожного всасывания привело к появлению новых подходов к использованию этого пути систематического применения ЛВ.

Рис. 1. Структура кожи

Огромное количество фармацевтических продуктов наносится на кожу. Такие препараты называют топическими, или дерматологическими, средствами. Несмотря на это, молекулы с соответствующими физико-химическими свойствами могут в небольшом количестве проникать через роговой слой, вызывая системный эффект. Эти продукты могут быть использованы в трансдермалъных системах доставки лекарств, или трансдермальных терапевтических системах.

Трансдермальные терапевтические системы (ТТС) обеспечивают альтернативный способ назначения препаратов, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь введения менее эффективен из-за их нестабильности в ЖКТ, узкого терапевтического коридора или короткого периода полувыведения. В ТТС лекарственная молекула диффундирует из медикамента в поверхность кожи, затем препарат проходит сквозь роговой слой и достигает эпидермиса, а потом и дермы, где васкулярная сеть переносит его молекулы к органам.

3. Виды трансдермальных систем

ТТС в основном выпускаются в форме пластырей, соответственно они должны отвечать параметрам, характерным для пластырей. Они должны обладать хорошей липкостью, плотно прилегать к коже и не раздражать ее. В составе трансдермальных терапевтических систем есть основа и ЛВ.

Количество поступившего через кожу в организм ЛВ регулируется площадью ТТС. Для решения проблемы пролонгации действия использованы 2 подхода.[4] Первый заключается в том, что уменьшение диффузии низкомолекулярного ЛВ достигается путем химического связывания его с молекулой носителя. В этом случае увеличение лечебного воздействия на организм ЛВ определяется медленной диффузией макромолекулы и связанных с ней молекул ЛВ. Второй подход – регулирование диффузии активного вещества путем включения в полимерную полупроницаемую оболочку, который широко принят в области создания препаратов продленного действия. Регулируемое высвобождение биологически активных веществ из лекарственных пленок достигается путем использования различного соотношения основ – носителей, либо введением ДМСО , либо включением в состав пленки адреналина гидрохлорида.

Согласно характеристике данной в зарубежных фармакопеях, ТТС, как правило, состоят из наружного покрытия (барьера), резервуара с ЛВ, который может иметь мембрану, контролирующую ЛВ, контактное адгезивное покрытие в некоторых или во всех частях системы. Активность таких систем определяется регулируемой способностью длительного высвобождения путем диффузии через мембрану ЛВ из резервуара в адгезивный слой, а затем через кожу в общий кровоток. Особенностью ТТС является поддержание концентрации ЛВ на определенном уровне в течение длительного времени путем высвобождения определенных доз, которые зависят от консистенции и фармакокинетики ЛВ.

Таким образом, все ТТС работают по принципу пассивной диффузии. Биологически активные соединения проникают через кожу или слизистую оболочку благодаря градиенту концентрации по обе стороны полупроницаемой мембраны, в качестве которой, в данном случае, выступает кожа или слизистая.

Самая простая форма ТТС состоит из следующих компонентов:

• Основная мембрана, предотвращающая высвобождение лекарства в окружающую среду и попадание влаги извне;
• Лекарственный резервуар для растворения, хранения и высвобождения препарата;
• Мембрана, обеспечивающая оптимальную скорость высвобождения лекарства;
• Клей, склеивающийся при надавливании, используемый для удержания системы в адекватном контакте с кожей;
• Защитная пленка для хранения системы.

Рис. 2. Трансдермальные терапевтические системы

В моделях ТТС первого поколения каждая функция обеспечивалась отдельно одним из компонентов (рис. 2). Эти системы, известные как "равиолли" (raviolli systems), изготавливаются путем введения раствора или геля с лекарством в пространство между основной мембраной и резервуаром с лекарством, затем термоспособом их сваривают с мембраной, контролирующей уровень высвобождения лекарства, по периметру покрывают клеем, склеивающимся при надавливании, и защитной пленкой. Процесс изготовления неудобен, а сам пластырь довольно громоздкий.

В ТТС второго поколения, так называемых матриксных системах (matrix systems), клей, склеивающий при надавливании, выполняет различные функции: прилипание, хранение, высвобождение лекарства и контроль за уровнем высвобождения препарата (см. рис. 2). Процесс изготовления матриксной системы сравнительно прост, а пластырь очень тонкий. Однако иногда сложно найти клей, который на протяжении времени действия ТТС может растворить лекарство и высвободить его без кристаллизации или фазы сепарации. Более того, растворение и высвобождение препарата могут снизить силу склеивания и сцепления с кожей.

ТТС делят на две группы: матричные и мембранные.

Мембранные ТТС состоят из непроницаемой подложки, резервуара с ЛВ, мембраны, регулирующей высвобождение ЛС и адгезивного( клейкого) слоя. ЛВ находится в резервуаре в виде суспензии в жидкости или геле. Резервуар располагается между непроницаемой подложкой и мембраной из пористой полимерной фольги, которая определяет скорость высвобождения ЛВ.

1.  Системы, ограниченные мембраной.

В системах этого типа резервуар лекарственного вещества заключен в плоскую камеру, произведенную из непроницаемой для вещества подложки и полимерной мембраны, ограничивающей скорость высвобождения. Молекулы вещества могут проникать только через эту полимерную мембрану, которая может быть микропористой или сплошной. На внешней поверхности мембраны может быть нанесен тонкий слой гипоаллергенного адгезивного полимера, совместимого с лекарственным веществом (например, силиконовый или полиакриловый клей), для обеспечения плотного контакта системы с кожей. Скорость высвобождения лекарственного вещества из подобной системы может быть подстроена путем изменения состава полимера, коэффициента проницаемости и толщины ограничивающей скорость высвобождения мембраны и адгезива. Примерами трансдермальных терапевтических систем служат нитроглицерин содержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Transderm-Nitro (Ciba), скополамин содержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как

Transderm-Scop (Ciba), клонидинсодержащие трансдермальные u1090 терапевтические системы, такие как Catapres (Boehringer Ingelheim).

Матричные ТТС

В них ЛВ помещается в матрицу, состоящую из геля или полимерной пленки. Высвобождение ЛВ из такой системы определяется его диффузией из материала матрицы.

2. Адгезивные системы, контролируемые диффузией.

В этом случае резервуар лекарственного вещества формируется путем прямого диспергирования лекарственного вещества в адгезивном полимере и его последующего распределения путем отливки по плоскому листу непроницаемой для лекарственного вещества подложки. Для производства адгезивной системы высвобождения лекарственного вещества, контролируемой диффузией, на поверхность подложки наносятся слои не содержащего лекарственного вещества, ограничивающего скорость высвобождения адгезивного полимера постоянной толщины. Примерами трансдермальных терапевтических систем такого типа служат нитроглицеринсодержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Deponit (Pharma-Shwartz) и содержащие изосорбида динитрат трансдермальные терапевтические системы, такие как лента Frandol (Toaeiyo).

ТТС Deponit, матричная система, выполненная в виде полимерной пленки из полиизобутилена и смолистого вещества, которая нанесена на фольгу-подложку. Матрица состоит из 7-ми слоев. Каждый слой содержит различную концентрацию нитроглицерина, адсорбированного на лактозе, что позволяет поддерживать активную концентрацию в крови длительное время.

3. Системы дисперсионного типа с наполнителем.

В системах такого типа резервуар лекарственного вещества формируется путем приготовления гомогенной взвеси лекарственных веществ в гидрофильном или липофильном полимерном наполнителе. После этого полимер, содержащий лекарственное вещество, выплавляют в форме диска с определенной площадью поверхности и толщиной, который затем наклеивается на закупоривающую пластину в камере, сделанной из непроницаемого для лекарственного вещества материала. Адгезивный полимер распределяется по окружности, образуя клейкую полосу на диске с медикаментом. Примерами таких трансдермальных терапевтических систем служат нитроглицеринсодержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Nitro-Dur (KeyPharmaceuticals ).

В системе Nitro-Dur нитроглицерин адсорбирован на лактозе и диспергировн в гидрогеле, состоящем из воды, глицерина, ПВС и ПВП.

4. Микрорезервуарные системы.

В системах такого типа резервуар лекарственного вещества формируется путем приготовления суспензии частиц лекарственного вещества в растворе водорастворимого полимера, а затем приготовления гомогенной взвеси в липофильном полимере с использованием высокой силы механического перемешивания, в результате чего формируется большое количество не подверженных выщелачиванию микроскопических сферических резервуаров лекарственного вещества. Термодинамически нестабильная взвесь быстро стабилизируется путем немедленного сшивания полимера на месте, в результате чего формируется полимерный диск с лекарственным веществом, который имеет постоянную площадь поверхности и фиксированную толщину. В полученной трансдермальной терапевтической системе диск с медикаментом находится в центре и окружен клейкой полосой. Примерами таких трансдермальных терапевтических систем служат нитроглицеринсодержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Nitrodisc (Searle). ТТС Nitrodisc характеризуется большим количеством микровключений из смеси нитроглицерина и лактозы в водном растворе ПЭГ-400. Размер включений составляет от 10 до 200 мкм. Они запрессованы в матрицу из полимерного кремнийорганического соединения.

В состав ТТС могут быть введены вещества, которые отвечают следующим требованиям:

1. Хорошая проницаемость через кожу (т.е. молекула вещества должна иметь сродство и к гидрофобному роговому слою и к гидрофильной дерме)
2. Нейтральность молекулы ( т.к. заряд будет препятствовать ее прохождению через гидрофобную среду)
3. Достаточная растворимость в гидрофобной и гидрофильной среде
4. Молекулярная масса не должна превышать 500 Дальтон
5. Высокая эффективность в небольших дозах
6. Хорошая совместимость с кожей
7. Пригодность для профилактического, длительного терапевтического применения или заместительной терапии
4. Отбор молекул лекарств для трансдермальной доставки

Несколько факторов определяют, какое из лекарственных средств пригодно для ТТС. Допуская, что лекарство является достаточно мощным и отвечает требованиям дозирования, исследователи изучают его физико-химические свойства для определения возможности проникновения лекарства через кожу в терапевтически эффективном количестве, медицинскую необходимость, возможность технологического осуществления и практического применения.[3]

Физико-химические свойства лекарства стоят на первом месте, т.к. молекула препарата должна пройти через несколько слоев кожи, каждый из которых имеет свои отличительные особенности. Для эффективной трансдермальной доставки требуется молекула лекарства, которая обладает сродством и к гидрофобному роговому слою, и к гидрофильной дерме. Молекула лекарства должна быть нейтральной, так как позитивный или негативный заряд молекулы может затормозить ее продвижение через гидрофобную среду. К тому же она должна обладать достаточной растворимостью в гидрофобной и гидрофильной среде. Наконец, лекарственная молекула должна быть небольшой (молекулярный вес не должен превышать 500 Дальтон), для того чтобы обеспечить необходимую скорость ее продвижения.

5.  Достоинства и  недостатки трансдермального пути  введения ЛП.

Преимущества трансдермального введения ЛП:

1)  В сравнении с пероральным  приемом трансдермальное введение обеспечивает более быстрое действие препарата, избежание эффекта первой проходимости печени и желудочного метаболизма.

2)  Поддержание постоянной концентрации  препарата в крови.

3)  Возможность снижения частоты  введения назначенного лекарства  в связи с пролонгированным действием ТТС.

4)  Возможность уменьшения необходимой  дозы ЛП:

а. Сведение к минимуму или полное устранение местных побочных эффектов

б. Сведение к минимуму или полное устранение системных побочных эффектов

в. Получение меньшего эффекта потенцирования или ослабления фармакологического действия препарата при длительном применении

г. Сведение к минимуму кумулятивного  эффекта при длительном применении

5)  Возможность немедленно прекратить  лечение.

6)  Удобство и простота применения.

7)  Экономичность.

Ограничения трансдермального введения ЛП:

1)  Возможно раздражение кожи  из-за аллергической реакции.

2)  Оказывают эффект достаточно  быстро, но не сразу, как иңекционные  ЛФ.

3)  Таким способом можно доставлять  лишь сильнодействующие лекарственные вещества, обладающие определенными физико-химическими свойствами.

6. Лекарственные средства, используемые в трансдермальных системах

ТТС являются популярными во всем мире. В табл. 1 перечислены трасндермальные препараты, зарегистрированные в России, а в табл. 2 и 3 -зарегистрированные в других странах или находящиеся на разных стадиях разработки.[6]

6.1. Сердечно-сосудистые препараты

Терапия стенокардии и гипертонии обычно длится в течение многих лет. При лечении этих заболеваний очень важна комплаентность пациентов, поэтому трансдермальные формы лекарств столь необходимы. Нитроглицерин используется уже более века, но его короткий период полувыведения требует частого назначения. Трансдермальное назначение позволяет поддерживать необходимую системную концентрацию в крови в течение 12-14 ч.

Другим сердечно-сосудистым препаратом в форме ТТС является клонидин (клофелин), который используется для терапии мягкой/умеренной гипертонии. Оральное назначение клонидина требует 2-3-разового приема, а его трансдермальная форма позволяет назначать один пластырь на 7 дней. Также ТТС позволяет поддерживать равномерную дозировку в плазме крови в течение 7 дней, в то время как при оральном приеме концентрация меняется "пилообразно". В России клонидин в форме ТТС пока не применяется.

Таблица 1.

Трасндермальные терапевтические системы, зарегистрированные в России (Реестр лекарственных средств, 2001)

Таблица 2.

Трасндермальные терапевтические системы, зарегистрированные в других странах

6.2. Заместительная гормональная терапия

Для заместительной гормональной терапии используются два лекарственных препарата – эстрадиол и тестостерон. Эстрадиол используется для терапии симптомов, связанных с менопаузой. При оральном назначении эстрадиола большая его часть превращается в печени в малоактивный метаболит – эстрон. Трансдермальная доставка эстрадиола поддерживает желательный физиологический уровень баланса эстрадиола/эстрона. К тому же при использовании этой формы препарата концентрация его в крови составляет 1/6 часть от введенной дозы, в отличие от 1/20 концентрации при оральном приеме. ТТС с эстрадиолом может высвобождать эстрадиол до 7 дней.

Другой препарат – тестостерон – используется в заместительной гормональной терапии мужского гипогонадизма. В России ТТС для заместительной гормональной терапии пока не применяются.

Таблица 3.

Трансдермальные терапевтические системы, находящиеся на различных стадиях разработки

6.3. Заместительная терапия никотиновой зависимости

Эффективная помощь при прекращении курения – замещение никотина – требует использования медицинских препаратов, содержащих никотин. Жевательные резинки с никотином существуют уже более 20 лет. Однако жевательные резинки обеспечивают неравномерную доставку никотина и ассоциируются с окрашиванием зубов, неприятным вкусом, зубной болью, стоматологическими проблемами и желудочно-кишечными расстройствами. Трансдермальная доставка никотина обходит эти потенциальные проблемы и обеспечивает легкость применения. К тому же одна аппликация поддерживает постоянный уровень никотина в крови в течение 24 ч.

6.4. Анальгетики

Трансдермальная доставка анальгетиков для терапии хронической боли является важной альтернативой для перорального и внутривенного назначения. Например, длительное 3-дневное действие трансдер-мальной формы фентанила. Эта форма обеспечивает купирование хронической боли у онкологических пациентов, а также позволяет избежать затрат на 3-4-разовое введение инъекций морфина, на вызов медицинской сестры, бригады скорой помощи, назначения противо-рвотных средств, на расходные материалы, а также другие материальные и нематериальные затраты родственников, и ликвидации некоторых неблагоприятных реакций морфина.

7. Применение трансдермальных систем в лечении хронического болевого синдрома у онкологических больных

Выраженный болевой синдром на фоне прогрессирования злокачественной опухоли больные испытывают в 60–80% случаев, в связи с чем требуется регулярное назначение анальгетиков. Начиная с 70–80–х годов прошлого столетия, для широкого использования при лечении хронической боли у онкологических больных была предложена методика, разработанная Всемирной Организацией Здравоохранения и получившая название «трехступенчатая лестница обезболивания ВОЗ».[5] Суть этой методики заключается в последовательном применении анальгетиков, начиная с ненаркотических, а затем, при их неэффективности – слабых и сильных опиоидов. В те годы в каждой из групп предлагалось использовать один–два анальгетика из числа имеющихся в фармакологическом арсенале. Однако за последние два десятилетия появилось значительное число новых анальгетиков как ненаркотического ряда, так и опиоидов. Еще одним достижением современной фармакотерапии является создание анальгетиков в новых лекарственных формах – ретард–таблетки, трансдермальные терапевтические системы.

В настоящее время одним из длительнодействующих препаратов является морфин в виде таблеток пролонгированного действия. Однако морфин, имеющий активные метаболиты, достаточно часто вызывает классические опиоидные побочные эффекты, а в случае его пероральных форм ЖКТ–ассоциированные побочные явления особенно выражены. Кроме того, многие больные не могут принимать препараты морфина per os из–за опухоли, располагающейся в области головы и шеи, в желудочно-кишечном тракте, и непроходимости кишечника или в связи c болезненными поражениями ротовой полости, периодическими тошнотой и рвотой (при этом не всегда достигается адекватное обезболивание даже в больших дозировках препарата).

В этих случаях трансдермальная доставка лекарств является наиболее приемлемым, а подчас и единственным способом введения. Препаратами выбора являются инновационные анальгетики, представленные в новой лекарственной форме – в виде трансдермальной терапевтической системы (ТТС). ТТС представляет собой пластырь, содержащий лекарственный препарат. Длительность действия одного пластыря составляет 72 часа. При нанесении пластыря на кожу молекула лекарственного вещества диффундирует через роговой слой, проникает в эпидермис, дерму, затем через сосудистую сеть поступает в кровоток и доносится к соответствующим органам и системам. Данный путь введения лекарственного препарата имеет целый ряд преимуществ:

• прежде всего – повышение качества жизни пациентов с хронической болью, требующей длительного лечения: неинвазивность лекарственной формы, удобный режим приема лекарственного препарата (1 раз в 3 суток);
• концентрация препарата в крови нарастает постепенно и сохраняется постоянной, без колебаний при постоянном применении. Отсутствие пиков концентраций опиоида в крови обеспечивает препарату наибольшую наркологическую безопасность и снижает риск депрессии дыхательного центра, характерных для опиоидных анальгетиков короткого действия (особенно инъекционных);
• доза, необходимая для адекватного проявления действия лекарственного препарата уменьшается за счет снижения потерь препарата, связанных с эффектом «первого прохождения через печень». Препарат лучше переносится, снижается частота ЖКТ–ассоциированных побочных эффектов;
• обеспечение стабильного контроля боли с помощью трансдермальных пролонгированных форм снижает нагрузку на медицинский персонал поликлиники, бригады скорой помощи и т.д. 
  Тем не менее имеются и некоторые ограничения при использовании и изготовлении ТТС. Это – возможные аллергические реакции кожи на лекарственное начало или неактивные компоненты системы. Промежуток времени от момента размещения ТТС до достижения максимума действия длиннее, чем при использовании других способов введения лекарств, поэтому в первые сутки применения пациент должен получать предыдущую обезболивающую терапию.

Трансдермальный путь введения возможен не для всех лекарственных субстанций. Прежде всего они должны обладать определенными физико–химическими свойствами, позволяющими способствовать проникновению их в кожу в терапевтически эффективном количестве. Молекула препарата должна по электрическим свойствам быть нейтральной, т.к. положительный или отрицательный заряд может затруднять ее продвижение по гидрофобному роговому слою; молекулярная масса лекарства должна быть не более 500 Дальтон.