Азотосодеожащие гетероциклы

1. ПИПЕРИДИН

Давно известно, что пиперидин, подобно циклогексану, существует в форме кресла. Однако следует еще знать, как ориентирован атом водорода NH-группы — экваториально или аксиально. По этому вопросу было опубликовано довольно много работ, в которых приходили к выводу о предпочтительности то одной, то другой конформации. К настоящему времени вопрос можно считать решенным: водород предпочтительно занимает экваториальное положение, но G≠ всего 1,5 кДж/моль. Становится ясным, почему при использовании разных методов, при разных температурах, в разных растворителях получали разные результаты: слишком невелик энергетический барьер, разделяющий обе формы.

У N-замещенных пиперидинов предпочтительность экваториальной ориентации заместителя существенно больше. Так, например, для N-хлорпиперидина разность энтальпий обоих конформеров составляет 6,2 ±1 кДж/моль.

Главная конформационная особенность, отличающая пиперидин от циклогексана, возможность осуществления в первом из них не только обычной инверсии кресла, но и второго, независимого стереохимического процесса — изменения ориентации заместителя у атома азота. Поэтому у производных пиперидина, имеющих два заместителя — один у азота, один у углерода, возможны четыре конформера. Примером могут служить N-алкил-4-хлорпиперидины, для которых методом ЯМР были найдены приводимые в схеме (1) доли конформеров в конформационном равновесии. Как и следовало ожидать, конформации с аксиальной ориентацией трет-бутильной группы слишком невыгодны и в конформационном равновесии не участвуют.

 

Подробно изучены [1] конформации различных моно- и диметил- пиперидинов; конформационные энергии их метильных групп, определенные методом ЯМР 13С, приведены ниже:

 

Из приведенных данных видно, что конформационные энергии ме- тильной группы в положениях 3 и 4 пиперидина примерно соответствуют тому, что наблюдается в циклогексане, в положении же 2 энергия заметно повышена. Это объясняют ростом 1,3-диаксиальных взаимодействий: в пиперидине из-за меньшей длины С—N-связи аксиально ориентированная метильная группа в положении С-2 приближена к аксиальному атому водорода при С-6. Для метильной группы рядом с атомом азота (в положении 2) конформационная энергия зависит от того, находится ли эта группа в монометилпиперидине или в его N-метильном производном. Наблюдаемый «2-алкильный» эффект заключается в том, что у 1,2-диметилпиперидина конформационная энергия Me-группы в положении 2 меньше, чем у NH-аналога. Чтобы понять причины этого, рассмотрим соответствующие конформеры (1а) — (1в).

Наиболее выгодна конформация (1а), в которой обе метильные группы экваториальны, однако и в ней соседство метильных групп повышает энергию по сравнению с NH-аналогом. Энергии же аксиальных конформаций NH- и NMe-соедииений практически одинаковы. Поскольку конформациониая энергия представляет собой разность энергий обеих конформаций, ясно, что у N-метилированиого соединения она меньше.

В случае бипиперидилов необходимо рассматривать три процесса, которые приводят к изменению конформации: инверсию атома азота и инверсию кольца, рассмотренные выше, а также вращение вокруг N—N-связи. При изучении соединений типа (2) было показано, что барьер взаимопревращения конформеров сильно зависит от природы заместителя и составляет 52,4 (R = H), 17,7 (R = Me) и 79,6 (R = трет- Bu) кДж/моль. При R = H взаимопревращение конформеров осуществляется путем инверсии азота, в двух других случаях — вращением вокруг N—N-связи.

 

 

 

Есть в области коиформационного анализа соединений ряда пиперидина и некоторые наблюдения, которые пока не находят объяснения. Так, 4с-трет --бутил-1-фенил-г-циклогексилпиперидин в кристаллическом виде по данным рентгеноструктурного анализа существует в конформации (3) с аксиальными трет-бутильной и фенильной группами.

Определяя конформации алкилпиперидинов методом ЯМР,' не следует употреблять в качестве растворителя сероуглерод, так как легко образующиеся в растворе дитиокарбаматные производные могут иметь иную конформацию, чем сами алкилпиперидины (схема 2).

При определении конформации N-бензил-З,4 - диалкилпиперидииов (4) было использовано то обстоятельство, что магнитная неэквивалентность диастереотопных бензильиых протонов проявляется в спектрах ЯМР лишь в том случае, если заместитель в положении 3 аксиален, т. е. соединение находится в конформации (46).

 

Экваториальная ориентация заместителя при атоме азота в общем более выгодна, однако при превращении N-замещенных пиперидинов в соли пиперидиния у атома азота все же возникают обе возможные конфигурации (схема 3).

 

 

В некоторых случаях у шестичленных гетероциклов фиксирована и форма ванны, например в соединении (5). О такой конформации свидетельствует проявляющаяся в ИК-спектрах сильная внутримолекулярная водородная связь.

 

Пиперидиновый цикл является структурным фрагментом ряда природных оптически активных веществ — алкалоидов. Для лучшего понимания их хирально-оптических свойств необходимо изучение более простых моделей, например 3-этилпиперидина, N-метил-2-фенилпиперидина и других. Наблюдаемые закономерности позволяют увидеть сходство этих соединений с соответствующими производными циклогексана. Так, исследование (—)-2,2-диметил-6-фенилпиперидона-4 показало, что на кривой ДОВ этого соединения имеется впадина в области 310—320 нм, сохраняющаяся также для гидрохлорида и ацетата этого вещества. При добавлении в метанольный раствор соединения капли концентрированной НСl эффект Коттона исчезает (в результате образования полуацеталя). Все это свидетельствует о том, что эффект Коттона обусловлен оптически активной полосой поглощения карбонильной группы, как и в соответствующих циклогексанонах.

Такое сходство позволяет поставить вопрос: можно ли распространять на соединения ряда пиперидина правило октантов, действующее в ряду циклогексанона? Ответ на этот вопрос можно было бы дать, изучив дисперсию оптического вращения пиперидонов с известной абсолютной конфигурацией. Для этого был осуществлен синтез 2-фенил- пиперидона-4 из оптически активного вещества известной конфигурации (схема 4). Конфигурацию образующегося пиперидона определяет конфигурация исходного вещества, а конформацию — необходимость экваториальной ориентации фенильной группы. Полученный пиперидон оказался левовращающим, что соответствует положению заместителя в дальнем верхнем правом октанте.

Для получения оптически активных соединений ряда пиперидона предложены также несколько вариантов асимметрического синтеза. В одном из них для этой цели использовали реакцию переаминирования пиперидонов-4, впервые проведенную Э. А. Мистрюковым на примере рацемических соединений. Если для переаминирования четвертичной соли 2-метилпиперидона-4 воспользоваться оптически активным α-фенилэтиламином (R*NH2), то в результате образуются диастереомеры в соотношении 3:1 (схема 5), что отвечает оптическому выходу 50%. Диастереомеры разделяют хроматографированием на силикагеле; спектры ЯМР 1Н и 13С показывают, что они существуют в конформациях с аксиальной метильной группой. После восстановления карбонильной группы и снятия α-фенилэтильного остатка гидрогенолизом над палладием были получены соответствующие энантиомерные пиперидолы-4.

 

Рентгеноструктурным методом была определена конфигурация продукта переаминирования, полученного из 2,5-диметилпиперидона-4 [формула (6)]. На основании полученных данных можно с равной вероятностью изобразить обе зеркальные структуры. Однако только одна из них имеет правильную, известную заранее конфигурацию (S)-α-фенилэтильного остатка. Таким образом, опираясь на известную конфигурацию одного из хиральных центров молекулы, можно по данным рентгеноструктурного анализа установить конфигурацию остальных. Подчеркнем, что речь идет об обычном, а не специальном, сложном методе, используемом для определения абсолютной конфигурации.

 

 

 

Полученные путем переаминирования ( +) -2(S) ,5(R) - и (— )- 2(R),5(S)-1,2,5-триметилпиперидоны-4 при конденсации с ацетиленом в условиях реакции Фаворского образуют ацетиленовые спирты, которые при окислительной димеризации превращаются в ацетиленовые гликоли (схема 6). Стереоизомеры этих гликолей представляют интерес в связи с изучением зависимости их ростостимулирующего действия от пространственного строения.

 

 

Другой путь к оптически активным пиперидонам-4 — алкилирование их хиральных азометиновых производных. Диастереомеры образуются в соотношении 3:2, т. е. оптический выход невысок, всего лишь порядка 20% (схема 7).

 

 

 

При реакции енаминовых производных 1-[( —)-α-фенилэтил] пипери- дона-4 с метилакрилатом или акрилонитрилом диастереомеры образуются в равных количествах, однако могут быть разделены (схема 8).

 

 

 

 

Своеобразны причины оптической активности оксима N-метчл-цис- 2,6-дифенилпиперидона-4. Исходный пиперидон (7) имеет плоскость симметрии, проходящую через атом азота и карбонильную группу, поэтому он не может быть оптически активным. У его оксима (7а) гидроксильная группа, не лежащая в указанной плоскости, делает всю структуру асимметричной и создает условия для появления оптически активных форм.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. ГИДРИРОВАННЫЕ ХИНОЛИНЫ

Если рассмотренный в предыдущем разделе пиперидин является аналогом циклогексана, то декагидрохинолин представляет собой аналог декалина. Здесь тоже существуют две σ-диастереоизомерные формы — транс- (8) и цис- (9), причем последняя — «стереохимически нежесткая» и может принимать две конформации (9а) и (96). Конформации цис-формы отличаются друг от друга тем, что в конформации (9а) связь N—С-9 экваториальна, а в (96) — аксиальна. Конформации переходят друг в друга в результате инверсии колец, при этом дополнительный стереохимический процесс — инверсия азота — обеспечивает сохранение экваториальной ориентации N—Н-связи.

 

 

 

Незамещенный цис-декагидрохинолин на 94 % существует в конформации (96), разница в энтальпиях обеих конформаций составляет 11,3 кДж/моль; у N-метильного производного доля этой конформации равна 70 %, в то время как N-этильного преобладает конформация (9а) (86%).

Конформации (9а) и (96) по аналогии с декалином  можно изобразить также в виде тройных проекций Ньюмена [формулы (10а) и (106) соответственно], а также проекциями Ньюмена по связи N—С-9 [формулы (11а) и (116)]. Проекции по связи N—С-9 четко показывают предпочтительность конформации (116), поскольку в ней одно скошенное взаимодействие, а в конформации (11а)—два.

 

Стереоизомеры 8-гидроксидекагидрохинолина служат хорошим примером влияния пространственной формы цикла на химические превращения. При цис-сочленении циклов достаточно одной молекулы формальдегида, чтобы образовать новый цикл с участием атомов N и О (схема 9); при транс-сочленении, когда эти атомы находятся дальше друг от друга, необходима дополнительно еще одна молекула формальдегида (схема 10).

В отличие от пиперидина у транс-декагидрохинолина невозможна инверсия кресла (как и для декалина). Однако остается возможность

другого стереохимического процесса — инверсии азота, приводящей к изменению ориентации заместителя у атома азота (схема 11). У незамещенного транс-декагидрохинолина (схема 11; R = H) в конформационном равновесии находятся 70 % формы с e-N—Н и 30 % — с α-N—Н. Введение метильной группы в аксиальное положение при С-8 мало изменяет соотношение конформеров; трет-бутильная группа в том же положении сдвигает равновесие (20 % е; 80 % а). В случае N-метилдекагидрохинолина (R = Me), не содержащего иных заместителей или имеющего их в аксиальных положениях при С-3, С-4 или С-8, N-метильная группа находится в экваториальной конформации; если при С-8 имеется экваториальный заместитель, то N-метильная группа становится аксиальной.

В предыдущем разделе упоминалось о неожиданном преобладании конформации с аксиальной трет-бутильной группой в одном из производных пиперидина. Такую же конформацию, по рентгеноструктурным данным, имеет кристаллический 8-трет-бутил-транс-декагидрохинолин (12) .

При асимметрическом синтезе, осуществляемом восстановлением

1-[(S)-α-фенилэтил]-Δ9,10-октагидрохинолона-4 (13) с последующим снятием вспомогательного хирального остатка гидрогенолизом (схема 12), на стадии гидридного восстановления в принципе возможно образование четырех диастереомеров (14а) — (14г). Диастереомеры (14a) и (146) представляют собой производные цис-декагидрохинолина, они конформационно подвижныч; у диастереомеров (14в) и (14г) конформация закреплена. В ходе асимметрического синтеза преимущественно возникает диастереомер (14а). Это было установлено методом ЯМР 13С.

 

 

 

Если же в качестве вспомогательных хиральных остатков присутствуют (S)-втор-бутильный или (S)-α-бензилэтильный заместитель, то при гидридном восстановлении образуется преимущественно диастереомер (14г), т. е. производное транс-декагидрохинолина. Это следует из сравнения спектров КД транс-1(S)-втор-бутилдекагидрохинолона-4 с транс-декагидрохинолоном-4 известной [9(S), 10(5)] конфигурации (рис. 9.1). Этот декагидрохинолон-4 образуется при гидрогенолизе как из транс-, так и из цис-изомеров 1 (S)-α-фенилэтил- декагидрохинолона-4, причем в последнем случае процесс сопровождается изомеризацией по С-10 (в результате енолизации карбонильной группы). Сравнение трех кривых, приведенных на рис. 9.1, показывает, что спектры КД этих соединений определяются конфигурацией циклической системы, заместитель при атоме азота существенной роли не играет.

В дальнейшем тот же путь синтеза был применен для получения других оптически активных конденсированных гетероциклов.

РИС. 9.1.

Спектры КД транс-1 (З)-втор-бутилдекагидрохи- tЧолона-4 (1), транс-1 (S)-( а-фенилзтил ) декагид рохинолона-4 (2), TpaHC-9(S),10(S)-deKaaud- рохинолона-4 (3)

 

Оптически активный октагидрохинолон (13) можно подвергнуть асимметрическому алкилированию (схема 13), которое в зависимости от условий направляется в положение 3 или 8 и протекает с высокой диастереоселективностью.

 

 

Октагидрохинолон представляет собой по существу циклический енаминокетон с характерным для такого хромофора УФ-спектром поглощения (интенсивная полоса в области 310 нм). Введение объемистых заместителей в положение 8 вызывает невыгодные пространственные взаимодействия, выводит свободную электронную пару атома азота из сопряжения; в результате поглощение сдвигается в коротковолновую область (рис. 9.2).

В оптически активных формах получены также 3- и 4-метил-3,4-ди- гидрохинолоны-2. Для синтеза первого из них была использована внутримолекулярная циклизация (R) -2-метил-З-фенилпропановой кислоты через стадию соответствующей гидроксамовой кислоты (схема 14). Определение оптической чистоты полученного продукта методом ПМР в присутствии хирального сдвигающего реагента показало, что в ходе синтеза происходит значительная рацемизация и продукт реакции имеет оптическую чистоту лишь 38 %. Знание оптической чистоты позволило пересчитать спектры КД на 100 % оптическую чистоту и сравнить их со спектрами 4-метил-изомера (рис. 9.3), который получали по аналогичной схеме из 3-фенилбутановой кислоты; рацемизации при этом не наблюдали.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

РИС. 9.2.

УФ-Спектры Ы-6ензилоктагидрохинолона-4 (1) и Ы-6ензил-8-изопропилоктагидрохино- лона-4 (2)

РИС. 9.3.

Спектры КД 3-метил-3,4-дигидрохинолона-2 (!) и 4-метил-3,4-дигидрохинолона-2  (2)

 

 

 

 

 

 

Простым путем к оптически активным хинолонам-2 и их аналогам оказалась фотохимическая циклизация амидов α,β-непредельных кислот в присутствии ди-n-толуилвинной кислоты(схемы 15, 16).

 

В спектре ЯМР 15N сигнал рацемического 8-бензил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (15) при солеобразовании с оптически активными кислотами расщепляется на два сигнала, соответствующие диастерео- мерным солям [(R)-(15) • (R)-кислота] и [ (S) - (15) • (R)-кислота]. Это наблюдение открывает путь для определения оптической чистоты пиридиновых оснований и других азотсодержащих соединений.

3. ГИДРИРОВАННЫЕ ИЗОХИНОЛИНЫ

У декагидроизохинолина, как и у декагидрохинолина, существуют два σ-диастереомера — конформационно жесткий транс-изомер (16) и подвижный цис-изомер (17). У цис-изомера предпочтительна конформация (17а) (70%). Замена водорода у атома азота на этильную группу снижает долю этой конформации до 46%.

 

РИС. 9.4.

Спектры КД 1-метил-6,7,8-триметокси-1,2,314- тетрагидроизохинолина (I) и 1-метил-б-м.етокси- 7,8-метилендиокси-1,2,3,4-1етрагидроизохинолина (2)

 

 

Производные изохинолина с частично или полностью гидрированным гетероциклическим кольцом лежат в основе большой группы алкалоидов. Как простейшие модели подобных структур изучали разнообразные оптически активные 1,2,3,4-тетрагидро- и 3,4-дигидроизохинолины и соответствующие изохинолоны. Хирально-оптические свойства их сравнивали со свойствами аналогичных структур, содержащих пяти- и семичленные азотсодержащие кольца, а также с нециклическими аналогами.

Хроматографическое расщепление на хиральной стационарной фазе позволило получить большую серию оптически активных пиперидинов, тетрагидрохинолинов, тетрагидроизохинолинов, октагидроизохйнолинов и более сложных азотсодержащих гетероциклов.

На примере N-ацил-1-метилтетрагидроизохинолинов (18) изучена конформация по связи N—ацил: оказалось, что природа ацильного радикала мало влияет на соотношение (Z)- и (Е)-конформеров, которое составляет примерно 2:1. Лишь в случае трет-бутирильного производного доля (Z)-формы возрастает до 72—78 %. Изучение соответствующих оптически активных соединений позволило сделать вывод, что для (Z)-формы характерен отрицательный эффект Коттона в области 230—240 нм.

 

 

 

 

    Разный знак полосы КД в области поглощения ароматического

хромофора у 1-метил-6,7,8-триметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (19) и 1-метил-6-метокси-7,8-метилендиокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина связывают с изменением конфирмации гетероциклического кольца (рис. 9.4), которое в этих соединениях имеет форму полкресла [в формулах (19) и (20) черным прямоугольником условно изображено бензельное кольцо].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4. ДРУГИЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ

Соединения, основой которых служит четырехчленный азотсодержащий гетероцикл — азетидин (32), существуют в неплоской конформации (подобно циклобутану); угол складчатости 30°. Замещенные азетидины могут быть плоскими или неплоскими в зависимости от природы заместителей и их ориентации относительно кольца. Так, транс-изомер метилового эфира 4-метил-1-циклогексилазетидинкарбоновой-2 кислоты (33а) существует в плоской конформации, цис-изомер (336) изогнут, угол складчатости 20—40°.

 

 

 

Пирролидиновый цикл лежит в основе важных аминокислот — про- лина (34) и гидроксипролина (35), входящих в состав белков. Эти аминокислоты, являясь довольно доступными природными оптически активными веществами, служат исходными веществами для различных синтезов. Так, например, на основе пролина получают хиральные реагенты для асимметрического синтеза; гидрокси- пролин может быть использован для синтеза оптически активных пирролизидинов (схема 17).

 

 

 

 

Из рацемического N-метилпирролидона был синтезирован N-метил- 2-фенилпирролидин, который был превращен в оптически активную форму расщеплением с помощью дибензоилвинной кислоты.

Во многих случаях для синтеза оптически активных соединений ряда пирролидина служит другое природное вещество — L-глутаминовая кислота. При нагревании она легко превращается в пироглутаминовую кислоту, которая может служить для синтеза других соединений с пирролидиновым циклом (схема 18). В качестве исходных веществ используют и оптически активные алкилянтарные кислоты (схема 19). Полученные производные пирролидина были изучены хироптическими методами в сопоставлении с родственными производными пиперидина и морфолина. При этом оказалось, что при (S)-конфигурации знак эффекта Коттона в области 340 нм отрицателен для производных пирролидина, но положителен для указанных шестичленных циклов.

 

 

 

Значительный интерес представляют лактамные структуры, поскольку они входят в состав биологически активных веществ. Для получения их в оптически активных формах предложено реакцией с (R)-1- (α-нафтил)этилизоцианатом переводить их в диастереомеры, легко разделяемые хроматографированием на силикагеле (схема 20). Спектры ПМР полученных диастереомеров позволяют затем определить их конфигурацию, а также оптическую чистоту.

 

 

При изучении σ-диастереомеров соединения (36), являющегося производным пирролидона, было показано, что конфигурации, определяемые с помощью констант спин-спинового взаимодействия J(Н3,4) не совпадают с конфигурациями, установленными на основе данных рентгеноструктурного анализа; в связи с этим необходима осторожность при использовании констант спин-спинового взаимодействия в спектрах ПМР для определения конфигурации.

Изучение серии бициклических структур (37), включающей пяти- - восьмичленные гетероциклы, было предпринято для проверки зависимости основности от двугранного угла φ между π-системой ароматического ядра и свободной электронной парой атома азота. По мере вывода электронной пары атома азота из сопряжения основность закономерно возрастает [в качестве стандарта использовали бензохинукли- дин (38) с фиксированным углом ф (90°); р/Са 6,75]:

 

Изучена стереоселективность окисления никотина и его производных с образованием УN-оксида по атому азота пирролидинового кольца (схема 21). Так, соединение (39) при действии пероксида водорода дает цис- и транс-оксиды в соотношении 1:3. В присутствии солей молибдена (VI) или вольфрама (VI) это соотношение равно 1:15, т. е. стереоселективность сильно возрастает.

 

Из числа более сложных азотсодержащих гетероциклов заслуживают внимания структуры с двумя атомами азота — производные бензо- диаэепина. У оптически активной формы одного из таких соединений обнаружена мутаротация в результате сдвига конформационного равновесия из-за инверсии находящегося в форме ванны азотсодержащего кольца (схема 22).

 

 

РИС. 9.5.

Спектры КД бенаолактамов с пяти- (I), шести- (2) и семичленным (3) Циклами

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Бензодиазепин (40) изучен методом ПМР с использованием лантанидного сдвигающего реагента; был сделан вывод, что он имеет конформацию ванны.

В случае соединения (41), содержащего пиразольный и пиримидиновый циклы с неплоским расположением обоих ядер, наблюдалась своеобразная атропоизомерия.

Сопоставление хирально-оптических свойств пяти-, шести- и семичленных бензолактамов (42) наглядно показывает, что увеличение размеров гетероциклического кольца, позволяющее создать хиральные конформации, приводит к росту наблюдаемых эффектов Коттона (рис. 9.5). Изучены и семичленные бензолактамы, имеющие асимметрический центр в положениях 3 и 4.

 

 

 

План

 

1. ПИПЕРИДИН                                                                      1-7

2. ГИДРИРОВАННЫЕ ХИНОЛИНЫ                                                       7-12

3. ГИДРИРОВАННЫЕ ИЗОХИНОЛИНЫ                                               12-14

4. ДРУГИЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ                            14-17