Бесплодие

Актуальность  проблемы. Успехи в области молекулярной медицины последних десятилетий позволили по-новому оценить многие факты, связанные с патологией гемостаза, включая наследственную предрасположенность к кровотечениям и тромбозам.       Тромбофилические нарушения системы гемостаза являются одним из инициальных моментов развития таких осложнении беременности, как невынашивание, синдром потери плода, неудачи экстракорпорального оплодотворения, задержка внутриутробного развития плода, гестоз, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (Макацария А. Д., 2004; Preston F. Е„ 1999; Brenner В., 1999).

     Тромбофилии до сих пор остаются одной из актуальных проблем в акушерской практике.Последнее десятилетие ХХ в. ознаменовалось открытием большого количества генетически обусловленных и приобретенных тромбофилий, которые многократно повышают риск развития тромбозов и тромбоэмболий во время беременности.

Понятие тромбофилии.

К тромбофилиям относят нарушения гемостаза и гемореологии, которые характеризуются повышенной наклонностью к развитию тромбозов кровеносных сосудов и ишемией органов, в основе которых лежат нарушения в различных звеньях системы гемостаза и гемореологии. В настоящее время выделено большое число первичных (генетически обусловленных) и вторичных (приобретенных, симптоматических) тромбофилий, отличающихся друг от друга по этиологии, характеру нарушений в системе гемостаза, осложнениям и прогнозу. 
Дифференциация этих форм патологии принципиально важна, поскольку разные виды тромбофилий, несмотря на подчас очень сходные клинические проявления, требуют применения совершенно разных методов профилактики и лечения, а в последние годы и разных способов полной эрадикации пациентов.  
Последние годы ознаменовались существенным методическим перевооружением клинической гемостазиологии и расшифровкой механизмов многих тромбофилий, в том числе и недавно выявленных. В свою очередь, опыт клинического обследования подобных больных указывает на необходимость разграничения простых и комбинированных вариантов этих видов патологии. Первые из них характеризуются одним маркерным нарушением в системе гемостаза, тогда как вторые - комбинацией нескольких первичных нарушений, в связи с чем именно такие комбинированные формы характеризуются в большинстве случаев наибольшей тромбоопасностью. Наличие таких форм делает необходимым во всех случаях проводить развернутое выявление всех возможных тромбофилических сдвигов, а не довольствоваться констатацией лишь одного выявленного сдвига.

Принципы диагностики  тромбофилий

Изложенное позволяет  рекомендовать двухэтапную диагностику  тромбофилий: выполнение на первом этапе  простых скрининговых и глобальных тестов, позволяющих обнаруживать патологию  в том или ином звене системы  гемостаза, а затем, на втором этапе - проводить дополнительные уточняющие, дифференцирующие и конкретизирующие определения. 
Совершенно очевидно, что диагностика тромбофилий должна базироваться на этиопатогенетической их классификации. С этой целью может быть использована ранее предложенная одним из нас и одобренная Президиумом РАМН в 1996 г. номенклатура этих видов патологии (Пробл. гематол. и перел. крови, 1996, № 3, с. 5-15), которая в настоящее время должна быть дополнена рядом вновь открытых видов этой патологии, а их распознавание новыми скрининговыми и подтверждающими методиками. Вместе с тем следует особо подчеркнуть, что термин "тромбофилия" не должен заменяться, как это еще часто делается, термином "гиперкоагуляционное состояние", поскольку многие виды тромбофилии характеризуются не повышением свертываемости крови, а ее снижением (при дисфибриногенемиях, дефиците фактора XII, антифосфолипидном синдроме и др.), либо нарушениями не в гемокоагуляции, а в других звеньях системы гемостаза.

Диагностика разных форм тромбофилий 

Первый этап диагностики  тромбофилий должен включать, на наш  взгляд, выделение следующих ведущих  тромбогенных нарушений и видов  этой патологии: 
 
1. Гемореологические формы, характеризующиеся полиглобулией, повышением гематокритного показателя, повышением вязкости крови и/или плазмы (в сочетании с гипертромбоцитозом или без него);  
Первый этап распознавания (cкрининг): измерение вязкости крови и плазмы, определение количества клеток крови и гематокрита.  
 
2. Формы обусловленные нарушениями тромбоцитарного гемостаза, связанные с гипертромбоцитозом, повышением агрегационной функции тромбоцитов (спонтанной и под воздействием основных агонистов), уровнем и мультимерностью фактора Виллебранда;  
Первый этап распознавания (cкрининг): подсчет количества тромбоцитов, измерение их агрегации под воздействием малых доз АДФ и ристомицина.  
 
3. Формы, связанные с дефицитом и/или аномалиями первичных физиологических антикоагулянтов - протеинов С и S, антитромбина III, TFPI;  
Первый этап распознавания (cкрининг): определение активности антитромбина III, скрининг нарушений в системе протеина С.  
 
4. Формы, связанные с дефицитом или аномалиями плазменных факторов свертывания крови - аномалией фактора Vа и резистентностью его к активированному протеину С, аномалией фактора II, тромбогенными дисфибриногенемиями;  
Первый этап распознавания (cкрининг): скрининг нарушений в системе протеина С; тромбиновое и анцистроновое (рептилазовое) время свертывания, определение времени лизиса фибрина 
 
5. Формы, связанные с нарушениями фибринолиза - дефицитом или аномалией тканевого активатора плазминогена (ТПА) и самого плазминогена, избытком их ингибиторов;  
Первый этап распознавания (cкрининг): определение времени спонтанного и индуцированного стрептокиназой лизиса эуглобулинов, XIIа-калликреин зависимого фибринолиза, манжеточная проба;  
 
6. Формы, связанные с повышением активности и недостаточной инактивацией фактора VII.

Наряду с указанными выше "примитивными" тромбофилиями  имеется большое число форм, преимущественно  приобретенных, характеризующихся  сложными нарушениями в разных звеньях  системы гемостаза. К ним относятся  следующие группы тромбофилий:  
 
7. Аутоиммунные и инфекционно-иммунные, в том числе так называемый антифосфолипидный синдром;  
Первый этап распознавания (cкрининг): определение волчаночного антикоагулянта.  
 
8. Паранеопластические формы (синдром Труссо и др.);  
 
9. Метаболические формы - диабетические ангиопатии, гиперлипидемические формы, тромбофилия при гипергомоцистеинемии и др.;  
 
10. Ятрогенные (в т.ч. медикаментозные) формы - при приеме гормональных контрацептивов, гепариновой тромбоцитопении, фибринолитической терапии, при лечении L-аспарагиназой и др.  
 
При всех формах - определение количества в плазме растворимого фибрина (РФМК) как показатель интенсивности внутрисосудистого свертывания крови.

Тромбофилии при  беременности.

Акушерские осложнения, обусловленные  нарушениями в системе гемостаза, связаны с дисфункцией эндотелия  и с артериальной гипертензией (АГ). У беременных с АГ во всех триместрах беременности достоверно чаще выявляют тромбогенные сдвиги (гиперагрегация, гиперкоагуляция, замедление фибринолиза), а также признаки дисфункции эндотелия (снижение уровня нитритов и нитратов, повышение количественной активности фактора фон Виллебранда) во ІІ триместре беременности.

В настоящее время не возникает  сомнений, что тромбозы являются одной  из основных причин смертельных исходов  в мире. Многие исследователи указывают, что на каждые 1000 родов приходится 2-5 случаев тромботических осложнений. До 50% венозных тромбозов возникают у пациенток до 40 лет, и, как правило, они ассоциируются с беременностью. Некоторые авторы отмечают, что риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у беременных в 4-10 раз выше, нежели у небеременных женщин того же возраста. При этом риск повышается с началом беременности и становится максимальным в послеродовом периоде .

   Возможно, это связано с тем, что все классические компоненты триады Вирхова присутствуют даже при не осложненном течении беременности и родов. Скорость кровотока в сосудах нижних конечностей снижается практически на 50%, происходят изменения в системе гемостаза (которые прежде всего проявляются в склонности к гиперкоагуляции), а также повреждение эндотелия сосудистой стенки .

Исследования  ученных по выявлению причины  нарушений гемостаза у беременных.

Факторами, оказывающими независимое  влияние на совокупный неблагоприятный  исход, являются: наличие АГ, преждевременные  роды в анамнезе и повышенный уровень  фибриногена во II триместре беременности . Ряд авторов считает, что в 35-42% случаев антифосфолипидный синдром (АФС) является причиной не только таких акушерских осложнений, как привычное невынашивание беременности, антенатальная гибель плода, синдром задержки внутриутробного развития плода, преэклампсия, но и рецидивирующих тромбозов различной локализации .

   Однако АФС является далеко не единственной причиной нарушений гемостаза, провоцирующих акушерские осложнения. Многие исследователи отмечают, что в связи с открытием ряда генетически обусловленных дефектов гемостаза (мутации G1691A фактора V Лейдена в гене фактора V свертывающей системы крови и G20210A в гене протромбина) стало возможным объяснение ранее непонятных случаев тромботических осложнений.

   Н.В. Путилова в своей публикации останавливается на том, что наличие у пациента мутаций генов системы гемостаза приводит к формированию наследственной тромбофилии и обусловливает предрасположенность к развитию тромбозов .             Подобное состояние может долгое время (иногда в течение всей жизни) не осложняться тромботическими проявлениями. Вместе с тем в результате воздействия «провоцирующих» факторов, одним из которых является беременность, риск развития тромбоза у этой категории пациенток существенно возрастает. На сегодняшний день хорошо изучены адаптивные изменения гемостаза при физиологическом течении беременности, обеспечивающие предотвращение избыточной кровопотери в родах, которые наиболее выражены в ІІІ триместре беременности. В этот период времени происходит повышение содержания VII, X, VIII, V факторов, фибриногена, фактора Виллебранда. A.M. Cumming et al. сообщают, что наряду с активацией коагулятивного потенциала характерно ингибирование антикоагулянтной системы крови. Это проявляется в повышении резистентности к активированному протеину С и снижении активности протеина S . В результате этого во ІІ и ІІІ триместрах беременности наблюдается незначительная активация внутрисосудистого свертывания крови.

     Результаты научных исследований подтверждают наличие генетической предрасположенности к тромбообразованию – наследственной тромбофилии, что объясняет развитие тромбозов, в т.ч. и тромбообразование в сосудах маточно-плацентарного кровеносного русла. Однако в то же время, как указывают Э.К. Айламазян, М.С. Зайнулина, полиморфизм генов, детерминирующих тромбофилии, обнаруживают и у здоровых пациенток, соматический и акушерский анамнез которых не отягощен . Это подтверждается данными P. Clarc et al., которые провели исследование с участием 4000 беременных и не обнаружили связи между наличием мутации гена фактора V Лейдена и неблагоприятными исходами и осложнениями беременности, такими как гестоз и задержка внутриутробного развития плода .  F.E. Preston et al. в ретроспективном исследовании случай-контроль, в которое были включены пациентки из семей с наследственной тромбофилией и тромбозами, установили значительное повышение риска мертворождения у носительниц наиболее тяжелых форм тромбофилии (мутации таких генов, как фактора V Лейдена, протромбина , MTHFR 677C/T, наличие комбинированных дефектов или дефицита антитромбина ІІІ) [11]. E. Pey et al. в своем метаанализе также указывают на связь двух и более эпизодов потери беременности с фактом носительства мутации гена фактора V Лейдена. Гомозиготность по полиморфизму гена MTHFR 677Т не рассматривается в качестве фактора риска.      В то же время R.P. Murphy et al., которые провели исследование с участием 3020 пациенток, не выявили повышения частоты невынашивания беременности во ІІ триместре, гестоза и задержки внутриутробного развития плода у носителей мутации гена фактора V Лейдена .

Как указывают L.A. Creer et al., неоднозначность  результатов наводит на мысль: чтобы оценить степень риска развития осложнений беременности при тромбофилии, информации только о генетических особенностях пробанда недостаточно. Риск, по всей видимости, может быть адекватно оценен только с учетом фенотипических проявлений генетических дефектов, которые проявляются клиническими симптомами тромбофилии и могут быть выявлены при коагулогическом исследовании .

Это также подтверждается и результатами работы R. Rai et al., которые  при исследовании 1000 пациенток выявили  более выраженную связь привычного невынашивания беременности с приобретенной  резистентностью к протеину С, нежели с наличием мутации гена фактора V Лейдена.

    Огромный опыт в этом вопросе имеют российские ученые ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта, которые занимаются проблемами тромбофилии более 12 лет. Ежегодно проводится 1500 исследований тромбофилических полиморфизмов, более 20 000 гемостазиологических исследований. Впервые в России именно в этом институте для изучения тромбофилических полиморфизмов применен метод биочипирования. Результаты исследований показывают высокий риск развития тромбогеморрагических и акушерских осложнений, что требует проведения скрининга для определения наследственной тромбофилии .

Факторы риска  тромбоэмболических осложнений (ТЭО) в акушерстве и гинекологии P.G. Lindqvist et al. подразделяют на четыре уровня:

• 1-й уровень (5-кратное повышение риска) – гетерозиготная мутация гена фактора V Лейдена; гетерозиготная мутация гена протромбина; избыточная масса тела; кесарево сечение; тромбозы у родственников в возрасте до 60 лет; возраст женщины старше 40 лет; преэклампсия/гестоз; отслойка плаценты;
• 2-й уровень (25-кратное повышение риска) – дефицит протеинов S и С; длительная иммобилизация (постельный режим); синдром гиперстимуляции яичников; волчаночный антикоагулянт; кардиолипиновые антитела;
• 3-й уровень (125-кратное повышение риска) – гомозиготная мутация гена протромбина;
• 4-й уровень:
• высокий риск (10% абсолютный риск ТЭО во время беременности) – наличие эпизода ТЭО в анамнезе; АФС без наличия ТЭО в анамнезе;
• очень высокий риск (15% абсолютный риск ТЭО) – механические протезы клапанов сердца; длительный прием варфарина; дефицит антитромбина III, повторные тромбозы; АФС и ТЭО в анамнезе.

Длительная общая анестезия  и иммобилизация могут привести к тромбообразованию в глубоких венах нижних конечностей . По данным L.A. Creer, вероятность возникновения ТЭО после кесарева сечения примерно в три раза выше, чем после естественных родов. А.В. Мурашко считает, что именно оперативное родоразрешение путем кесарева сечения представляет наибольшую угрозу в отношении возникновения ТЭО.

Степень вовлеченности венозной системы зависит от других факторов триады Вирхова: повреждения венозной стенки, изменения нормального тока крови и гиперкоагуляции. Венозный стаз может являться последствием иммобилизации, тогда как гиперкоагуляция –  результатом повреждения тканей, воспаления или наличия злокачественного новообразования, а также беременности.

 Было проведено обследование на тромбофилию тех пациенток, у которых в анамнезе отмечались акушерские осложнения, привычное невынашивание беременности, гестозы, плацентарная недостаточность, антенатальная смерть плода, ранняя неонатальная смерть плода в первые 7 сут после родов, а также наличие отягощенного анамнеза, ТЭО в родословной (особенно в период беременности) у тех женщин, которые только планируют беременность. В исследование не включали пациенток с сахарным диабетом и заболеваниями печени.

Всего было обследовано 139 женщин в возрасте от 19 до 40 лет. В группу с привычным невынашиванием беременности вошли 79 участниц, в группу с тромбофилическими  осложнениями в анамнезе – 60.

Число репродуктивных потерь составило от 3 до 9. Согласно данным анамнеза, одна потеря плода на сроке 6-7 нед и более имелась у 71 (89,8%) пациентки. По результатам гистологического иследования, антенатальная гибель плода отмечалась в пяти случаях  на сроках 31; 35; 37 нед, в двух случаях  на 39-й неделе и была обусловлена  декомпенсацией хронической плацентарной недостаточности. Преэклампсия в анамнезе (согласно медицинской документации) наблюдалась у 11 (13,9%) пациенток, преждевременная  отслойка нормально расположенной  плаценты – у 7 (8,8%), синдром задержки роста плода – у 9 (11,3%).

 Ранняя неонатальная смерть отмечалась в 6 (7,5%) случаях. У 9 женщин в родословной наблюдались тромботические осложнения. Характерно, что в одном случае двоюродный брат пациентки по материнской линии скоропостижно скончался в возрасте 43 лет. Со слов женщины, причиной смерти явился тромбоз. У двоюродной сестры по материнской линии еще одной из пациенток внезапная смерть наступила в возрасте 32 лет. К сожалению, женщина не помнила посмертного диагноза, но утверждает о сердечной патологии у умершей родственницы. Внезапная смерть от тромбоэмболии имела место также у двоюродного брата (по материнской линии). У пациентки П., 27 лет, обратившейся в наш центр по поводу бесплодного брака, родная сестра умерла во время операции кесарева сечения от ТЭО. В оставшихся 6 случаях среди родственников второй и третьей степени родства также наблюдалась скоропостижная смерть от сердечных заболеваний.

  Гинекологическая характеристика в обеих группах (у всех 139 пациенток) была следующей. Менархе варьировало в возрасте от 12 до 16 лет. В основном наблюдался нормальный менструальный цикл, за исключением 9 пациенток, у которых имелись олигоменорея и альгоменорея. Синдром поликистозных яичников диагностировали у 8 (5,7%) женщин, хронический сальпингоофорит в стадии ремиссии – у 17 (12,2%), седловидную матку – у 3 (2,1%) пациенток.

Отмечалось большое число  лиц с избыточной массой тела и  ожирением – 19 (13,6%). Варикозное расширение вен нижних конечностей наблюдалось  у 29 (20,8%) женщин. Отягощенная наследственность по АГ у родственников первой и  второй степени родства обнаружена у 22 (15,8%) пациенток.

Комбинированные оральные контрацептивы, которые могут являться фактором тромботического риска, использовали 37 (26,6%) женщин.

Из экстрагенитальных  заболеваний наиболее часто отмечалась патология системы кровообращения – у 52 (42,4%) пациенток, при этом хроническая  АГ имелась у 17 (12,2%). На втором месте  по встречаемости были патология  эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ  – у 47 (33,8%) женщин. Заболевания мочевыделительной  системы наблюдались у 16 (11,5%) обследуемых. С минимальной частотой отмечались заболевания органов пищеварения  – у 9 (6,4%) женщин.

Молекулярно-генетическое тестирование осуществляли методом аллель-специфической  полимеразной цепной реакции (АР-РСR) с  помощью наборов GenePak Factor Leiden PCR test и GenePak Prothrombin PCR test (Россия) с последующей  электрофоретической детекцией. Оно  заключалось в определении полиморфизмов  генов F2 (по мутации G20210А) и F5 (по мутации G1691А) системы свертывания крови. В первой группе из 79 женщин наличие  мутаций в генах F2 или F5 было выявлено у 11 (13,9%) пациенток: у 8,2% – точечная замена в гене F2 и у 5,7% – в гене F5. Во второй группе у 5,7% женщин обнаружены мутации гена F5. Учитывая, что средняя  популяционная частота этих мутаций  составляет 2-3%, выявленные результаты свидетельствуют о значимости мультигенной этиологии тромбофилии в реализации осложнений во время беременности.

Тромбофилические причины невынашивания  беременности

Тромбофилия - это повышенная склонность организма человека к образованию тромбов. Может быть приобретенная и наследственная (врожденная). Проявление заболевания у носителей генетических тромбофилических мутаций в большой степени зависит от возраста, пола, факторов окружающей среды и других иных мутаций. Носители аллеля болезни могут не иметь никакой клинической симптоматики заболевания до появления внешних факторов. К последним относятся: беременность, послеродовый период, иммобилизация, хирургическое вмешательство, травма, опухоли, прием гормональных препаратов с целью контрацепции или заместительной терапии.

Тромбофилические  состояния в акушерстве являются одной из важных причин невынашивания беременности и фетоплацентарной недостаточности. К тому же гипергомоцистеинемия и гомозиготное состояние по МТНFR являются факторами риска развития некоторых врожденных пороков развития (дефекты нервной трубки плода, расщелины губы и неба, некоторые виды врожденных пороков сердца, почек и др.).

К тромбофилическим состояниям во время беременности, приводящим к привычному невынашиванию, относят следующие формы генетически  обусловленных тромбофилий:

• Дефицит антитромбина III
• Дефицит протеина С
• Дефицит протеина S
• Мутация фактора V (лейденовская мутация) G1691A (синонимы: Arg506Glu, R506Q)
• Мутация гена протромбина G20210А
• Мутации гена МТНFR C677T (гипергомоцистеинемия)

Обследование  для выявления редких причин тромбофилий  необходимо в случаях, если были:

• в семейном анамнезе — тромбоэмболии в возрасте до 40 лет у родственников;
• достоверные эпизоды венозных и/или артериальных тромбозов в возрасте до 40 лет;
• рецидивирующие тромбозы у больной и ближайших родственников;
• тромбоэмболические осложнения при беременности и после родов при использовании гормональной контрацепции;
• повторные потери беременности, мертворождения, задержка внутриутробного развития плода, отслойки плаценты;
• раннее начало преэклампсии, НЕLLР-синдром

Дефицит антитромбина III

Антитромбин III - естественный антикоагулянт, на долю которого приходится 75% всей антикоагулянтной активности плазмы, гликопротеин с молекулярной массой 58 200 и содержанием в плазме 125-150 мг/мл. Первичная структура антитромбина III состоит из 432 аминокислот. Он блокирует протромбиназу - инактивирует факторы ХПа, ХIа, Ха, IХа, VIIIа, калликреин и тромбин. В присутствии гепарина активность антитромбина III увеличивается более чем в 2000 раз. Дефицит антитромбина III наследуется аутосомно-доминантно. Большинство носителей этой патологии гетерозиготы, гомозиготы погибают очень рано от тромбоэмболических осложнений. В настоящее время описано до 80 мутаций гена, расположенного на длинном плече хромосомы 1. Встречаемость этой патологии сильно варьирует у разных этнических групп.

Эпидемиология  
У европейского населения частота дефицита антитромбина III составляет 1:2000-1:5000. По некоторым данным - 0,3% в популяции. Среди больных с тромбоэмболическими осложнениями частота дефицита антитромбина III составляет 3-8%.

Наследственный  дефицит антитромбина III может быть 2 типов:

1. I тип — снижение синтеза антитромбина III как следствие мутации гена;
2. II тип — снижение функциональной активности антитромбина III при его нормальной продукции

Клинические проявления наследственного дефицита антитромбина III:

• тромбозы глубоких вен ног, илеофеморальные тромбозы (артериальные тромбозы не характерны для этой патологии);
• привычное невынашивание беременности;
• антенатальная гибель плода;
• тромбофилические осложнения после приема оральных контрацептивов

Функциональную активность антитромбина III определяют по способности  образца плазмы ингибировать известное  количество тромбина или фактора  Ха, добавленного к образцу в присутствии  или отсутствие гепарина. При низкой активности антитромбина III основные тесты  коагуляции не изменены, тесты на фибринолиз и время кровотечения нормальные, агрегация тромбоцитов в пределах нормы. При гепаринотерапии нет  характерного адекватного увеличения АЧТВ.

Лечение  
В норме уровень антитромбина составляет 85-110%. При беременности он несколько снижен и составляет 75-100%. Нижняя граница концентрации антитромбина III изменчива, поэтому необходимо учитывать не только уровень, но и клиническую ситуацию. Однако при снижении уровня антитромбина III ниже 30% пациенток погибают от тромбозов.

Основу лечения  дефицита антитромбина III составляют противотромботические  средства. При наличии симптомов тромбофилии лечение проводить необходимо, и это не дискутируется. Для этих целей используют свежезамороженную плазму (как источник антитромбина III), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин натрия, надропарин кальция, далтепарин натрия). При низком уровне антитромбина III гепарин натрия не применяют, так как возможны гепаринорезистентность и гепарининдуцированные тромбозы.

При беременности препаратами выбора служат низкомолекулярные  гепарины, дозы их подбирают индивидуально под контролем гемостазиограммы. Критическими признают II и III триместры беременности, когда растет коагуляционный потенциал крови, а уровень антитромбина III снижается.

Вне беременности пациенткам может быть рекомендован длительный прием антагонистов витамина К (варфарин).

Дефицит протеина С

Протеин С - естественный антикоагулянт, зависимый от витамина К гликопротеин, синтезируется в печени в неактивной форме. Активированный протеин С - сериновая протеаза, функция которой направлена на инактивацию факторов Vа и VIIIа, важный регулятор активности тромбина на поверхности эндотелия. Протеин С активируется при взаимодействии тромбина с тромбомодулином. Эта связь ускоряет образование тромбина в форму активированного протеина С. Активность протеина С усиливается его кофактором - протеином S. Активированный протеин С протеолитически инактивирует факторы Vа и VIIIа в присутствии протеина S, фосфолипида (поверхность эндотелия) и кальция, ингибируя дальнейшую активацию тромбина.

В норме уровень протеина С составляет 65-145%. При беременности он несколько повышается и составляет 70-150%, еще больше он повышается в  послеродовом периоде.

Врожденный дефицит протеина С обусловлен мутацией гена. Ген  протеина С расположен на хромосоме 2. Известно более 150 мутаций гена. Очень  часто дефицит протеина С сочетается с мутацией фактора V. Дефицит протеина С встречают несколько чаще, чем  дефицит антитромбина III, среди больных  с тромбозами и тромбоэмболиями  эту патологию отмечают примерно у 10% больных. Дефицит протеина С  наследуется аутосомно-доминантно. Уровень протеина С у гетерозиготных носителей равен 30-60% от нормы, гомозиготные практически не имеют протеина С  и погибают внутриутробно или  сразу после рождения.

Наследственный  дефицит протеина С может быть 2 типов:

1. I тип — снижение количества протеина С;
2. II тип — снижение активности протеина С при его нормальном уровне

Клинические проявления дефицита протеина С:

• привычная потеря беременности, мертворождения, плодовые потери (до 27,9%);
• венозные тромбозы и тромбоэмболии в возрасте 20-30 лет любых локализаций;
• некрозы кожи, подкожной клетчатки (особенно при лечении непрямыми антикоагулянтами);
• повышение риска тромбозов при применении оральных контрацептивов;
• практическое отсутствие артериальных тромбозов

Дефицит протеина S

Протеин S - неэнзиматический кофактор протеина С в инактивации факторов Vа и VIIIа, обладает своей независимой от протеина С антикоагулянтной активностью.

Протеин S, так же, как и  протеин С, зависим от витамина К  и синтезируется в печени. В  кровообращении он существует в 2 формах - свободного протеина S и связанного с С4-компонентом комплемента. В  норме 60-70% протеина S связано с С4-компонентом  комплемента - регулятором классического  пути системы комплемента. Уровень  связывания протеина S с С4-компонентом  комплемента определяет содержание свободного протеина S. Только свободная  форма протеина S служит кофактором активированного протеина С (АРС).

В норме уровень протеина S в плазме составляет 80-120%. При беременности уровень и свободного, и связанного протеина S снижен и составляет 60-80% и ниже в послеоперационном периоде. Дефицит протеина S наследуется аутосомно-доминантно. Носители мутации гена чаще гетерозиготны, носителей-гомозигот встречают редко. Обнаружено, что ген протеина S расположен на хромосоме 3. В настоящее время  известно до 70 мутаций гена протеина S.

Наследственный  дефицит протеина S может быть 2 типов:

1. I тип — снижение уровня свободного протеина S, связанного с С4-компонентом комплемента, в пределах нормы;
2. II тип — снижение уровня свободного и связанного протеина S

По данным исследователей, частота потери беременности составляет 16,5%. Чаще наблюдают мертворождения, чем ранние потери беременности.

Лечение  
Пациенты с дефицитом протеина С и S рефрактерны к гепарину натрия и антиагрегантам. Однако при острых тромботических осложнениях обосновано применение гепарина натрия и затем низкомолекулярных гепаринов. Как источник протеинов С и S используют свежезамороженную плазму в сочетании с гепарином натрием. Вне беременности при тромбофилии длительное время применяют варфарин.

Мутация фактора V (лейденовская мутация, резистентность к протеину С)

Мутация фактора V стала наиболее частой генетической причиной тромбофилии у европейского населения. Впервые она была выявлена и описана группой ученых, работавших в городе Лейден (Нидерланды). Отсюда она и получила свое название - "мутация Лейден".