Биологическое действие тилозина

1. Биологическое  действие тилозина

    Одно  из основных мест по объему производства, широте показаний и эффективности  применения занимает антибиотик тилозин, разработанный фармацевтической фирмой "Эли-Лилли" США (Hamill K.L., Haney М.Е., 1961).Тилозин является антибиотиком сугубо ветеринарного назначения и находит широкое применение во многих странах мира в целях улучшения эффективности животноводства. Он обладает хорошим лечебно-профилактическим средством при различных заболеваниях, стимулирует рост животных, повышает усвоение корма.

    Тилозин является макролидным антибиотиком с эмпирической формулой С45Н77О17. В химическом отношении он представляет собой тиланолидное кольцо с сахарами микаминозой, микарозой и мицинозсй (Hamill K.L. Haney M.E., 1961, Morin K.B., Gorman M., 1964). Точка его плавления - 128-132°С. Антибиотик получен из актиномицета Стрептомицео фрадие, выделенного в 1955 году из почвенного образца в Таиланде (Stekar Y., 1981).

    Тилозин - устойчивое однокислотное основание  в форме бесцветно кристаллических пластинок, слаборастворимых в воде и хорошо - в большинстве органических растворителей (спирт, бензол, эфир). Ею растворимость в воде обратно пропорциональна температуре (при 25°С - 5 мг/л). Он реагирует с органическими кислотами, образуя кристаллические соли, хорошо растворимые в воде ( тилозина-тартрат - 600 мг/мл). В слабокислой среде (рН 4,5) тилозин гидролизуется до десмикозииэ-антибиотика, обладающего сходными с ним микробиологическими и токсикологическими свойствами (Hamill K.L. Haney M.E., 1961) и нейтральных сахаров-микарозы и микаминозы.

Тилозин является антибиотиком с высокой  антимикробной активностью   широкого   спектра   действия   (Whaley   H.A.,   Patterson   E.L. Dombush A.C., 1964, Guire М.,1961, Синивирский Г, 1971). Наиболее высокое антимикробное действие тилозин проявляет в отношении микоплазм (Goodwin R.F., 1972, Limmermann В., Ross R,, 1975, Oszoz A., 1963, El. Nasri M, Vet. Rec, 1964, Hudson J.R., 1965, Hernandez F., 1972-73), пастерелл, лептоспир (Wood G.E., Alexander A.D., 1961), вибрио коли (Gosset F.O., Myat J.A., 1964), клостридий, кокков (Williams - Smith H., 1965), эризопелотрикс (Hartwigk H. Trimas P., 1968), в культуре ткани предотвращает рост хламидий (Pollard M, Tanami G., 1961).

    Тилозин малоактивен против группы бактерий, относящихся к кишечной микрофлоре, таких как эшерихий, сальмонеллы из-за их клеточной непроницаемости (Guire M., 1961, Bowen R.E., Suzuki M., 1970).

   Установлено, что чем старше культура микроорганизмов, тем менее чувствительна она к антибиотику (Muir L., Barreto A., 1979). Максимальная антибактериальная активность тилозина наблюдается при рН 8,0 (Berkman R.N., Richards E.A., 1960).

    Наибольшее  потенцирование его бактерицидного действия получено в комбинациях тилозин - эритромицин (17%, тилозин-тетрациклин (22%), тилозин - хлорамфеникол (30%), тилозин -олеандомицин (32%) (Шишков Н., ДрумевД., 1975).

    Сущность  механизма действия антибиотика  заключается в угнетении синтеза  белка бактерий в результате воздействия  аминоацил-т-РНК и яептидил-т-РНК, связывающихся с рибосомами (Мао С.Н., 1968, Pestka S,, 1971, Мао С.Н., 1971).

    К антибиотику вырабатывается множественная  резистентность патогенных микроорганизмов (Pig Farmer, 1976).

    Тилозин является малотоксичным антибиотиком и считается в высокой степени безопасным для человека (Radabangh D., 1979). Риск токсикоза при его использовании для животных незначителен (Worth H.M.,1971).

При введении внутрь белым крысам и мышам солей  тилозина или основания животные переносят дозу 5000 мг/кг. При его введении ЛД50 составляет: внутривенном - 475-550, подкожном -1000-2500 и внутрибрюшинном* - 600-2000 мг/кг. После внутривенного введения наступают угнетение общего состояния и судороги, оздоровление происходит в течение 48 часов. Введение его собакам в дозе 800 мг/кг вызывает рвоту, но гибели животных не бывает.

    Установлено, что ЛД₅₀ 10%-ного раствора тилозина тартрата для 28-32-дневных цыплят при подкожном применении равняется 620, для 42-45 дневных - 740 мг/кг. При введении внутрь эти величины составляют соответственно -5100 и 5400 мг/кг (Друмев Д., 1975). Смерть после применения летальных доз наступает через длительное время.

    Химиотерапевтический  индекс препарата при подкожном  введении выше 20, а при назначении внутрь - свыше 100, что предполагает высокую безопасность при его применении.

   Результаты  исследований подострой токсичности  тилозина показали, что в дозе 90-150 мг/кг массы он подавляет аппетит и рост цыплят, вызывает уменьшение гемоглобина и гематокритного числа, структурные изменения и нарастание удельной массы некоторых внутренних органов. Применение его в дозе 25-30 мг/кг в течение 3-5 дней не ухудшает их здоровья (Друмев Д., 1975).

   При ежедневном назначении тилозина крысам и собакам в течение 2 лет не отмечено отклонений от нормы в картине крови, физическил свойствах мочи и патоморфологии внутренних органов. В дозе 100 мг/кг он был безвреден для собак при 30-дневном введении (Worth H.M., 1971).

   Отмечается  полная безвредность тилозина тартрата для бройлеров при назначении с 1-го по 98 дни жизни внутрь в дозах, превышающих в 2-4 раза терапевтические (Друмев Д., 1975).

При назначении внутрь водного раствора виннокислого тилозика поросятам в концентрации 1000 мг/кг массы в течение 21 дня наблюдается диарея и выпадение прямой кишки. При парентеральном использовании Поросятам по 400 мг/ кг массы неблагоприятных явлений не зарегестрировано.

При назначении в течении 10 дней тилозина основания  крупному рогатому скоту в дозе 20, телятам – 30 и мелкому рогатому скоту – 60 мг/ кгнеблагоприятных  клинически выраженных изменений у  них не наблюдали (Worth H.M., 1971, Друмев Д., 1975).

   Тилозин обладает слабым аллергенным действием  и во многом зависит от возраста и физиологического состояния. У  свиней оно характеризуется воспалительной реакцией кожи живота и наружных половых органов, а также отеком слизистой толстой кишки, диареей, эритемой и зудом, которые после специфического лечения исчезают (Ковалев В.Ф., 1978, Wege V., 1969, Farm Store, 1977, Грезин В.Ф., Гулин В.М., Аксенов В.И., Ковалев В.Ф., 1973).

   Исследованиями  на крысах и собаках показано, что тилозин резорбируется из пищеварительного канала главным образом в кишечнике(Worth H.M.,1971). При внутримышечном введении он быстро резорбируется и достигает максимального уровня в сыворотке крови коров, овец, свиней через 1 час, у птиц к 15-й и ЗО-й минуте с момента инъекции (Друмев Д., 1975, Соколов В.Д., 1974).

    Наиболее  продолжительное время антибиотик задерживается в почках и легких. Мышцы, миокард и селезенка освобождаются  от препарата к 48 часам, почки - 24 часам после применения (Друмев Д., 1975). Из молока при применении его в дозе 5-10 мг/кг он исчезает в течение 60-72 часов, а при введении в каждую долю вымени по 300-600 мг антибиотик не обнаруживается в секрете вымени через 5 суток (Ziv G., 1973). Молоко можно использовать в пищу через 3 дня после его применения.

У птиц тилозин быстро выделяется из организма  с желтком и белком яиц. Например, спустя 24 ч после введения виннокислого тилозина в мышцах кур не обнаруживали остатков даже при удвоенной дозе - 0,5 г/л питьевой воды (Worth H.M., 1971). С увеличением числа обработок нарастает его концентрация в белке, достигая максимума к 8 дню. После прекращения применения тилозина его остатки в белке яиц исчезли через 72 часа (Иванова И., Жечева Г., 1977). Период полураспада антибиотика в организме цыплят составляет в среднем 0,6 дня (Joshida M., 1973), причем на скорость выведения антибиотика из организма влияет способ его введения (Loadhot K.J, 1975, Соколов В.Д., 1974).

   Животных  разрешается убивать через 5 дней после применения тилозина внутрь. Продукты, полученные в более ранние сроки, использовать для пищевых целей запрещается. Мясо обработанного скота и птицы можно считать свободным от тилозина через 4 дня после прекращения его применения. Это относится и к молоку, полученному от таких коров. Не рекомендуется использовать тилозин для птиц, производящих товарные яйца, так как с яйцами антибиотик выделяется от 3 до 15 дней после окончания его использования (Друмев Д., 1975).

 
2. Применение  тилозина в свиноводстве

    Наиболее  широкое использование препараты тилозина нашли в свиноводстве. Показаниями к их применению являются, в основном, дизентерия (Geriaugh Р., 1949, Griffin R., Hutchings D., 1980, Hornich M., 1980, James F., 1979, Mazurczak G., 1977, Pechac O., 1977, Stark W.M.,Daily W.A., 1961, Wilhelm A., 1976, Williams J., Shively J., 1978), энзоотическая бронхопневмония (Glawischnig В., Schuller W., 1972, James F., 1979, Kingston D.J., 1970, Martinean G., 1980, Pairo J., 1977, Informatore agrario, 1980, Stirkovits J.L., 1979, Сотянов В., Петров Т., 1971, Taillandier J.J., 1973), атрофический ринит (Reichel J., 1975), рожа свиней (Hartwigk H., Trimas P., 1968), лептоспироз (Wood G.E., Alexander A.D., 1961), медикация до и в период стрессового воздействия и бактериальные инфекции, осложняющие вирусные заболевания (Poiro J.,1977., Veter. Rec, 1971) и т.д.

   Тилозин обладает выраженным губительный действием  против возбудителей дизентерии свиней, что обусловливает его высокий лечебно-профилактический эффект при этом заболевании. Препарат назначают с питьевой водой из расчета I г на 4-6 литров воды или в форме инъекции в дозе 8 мг/кг, после чего с кормом вводят смесь тилозина с сульфаниламидами или нитрофуранами из расчета ЮОг на 1 т корма в течение, по крайней мере,3 недель (Gerlaugh P., Burroughs W., Edgington B.H., 1949, Isar M., Ciurel, Andreescu I., Isar O., 1979, Mazurczak G., 1977, Namas J., 1978). Заметное улучшение общего состояния наступает через 24 часа после дачи препарата с водой. Рецидивов заболевания не отмечается. Назначение тилозина фосфата с кормом без дачи его с водой и дополнительных инъекций больным животным эффекта не дает (Gerlaugh P., Burroughs W., Edgington В.Н., 1949). Виннокислый тилозин в дозе 1г на литр при введении в течение 5 дней также эффективен для борьбы с дизентерией у поросят (Mazurczak G., 1977).

    В ФРГ в опытах для профилактики и лечения дизентерии свиней (1675 животных) в течение 2 дней тилозина тартрат задавали с питьевой водой в дозе 1г на 4-5л. При массе животных свыше 40кг дозу уменьшали до 1г на 8л воды. Клинически больным животным с признаками угнетения дополнительно вводили внутримышечно 20%-ный раствор тилозина в дозе 1 мл/20 кг массы. Кроме этого, все животные в течение 10-14 дней получали тилозина фосфат с кормом в дозе 100г/1т. Через 24 часа после дачи препарата с питьем наблюдали заметное улучшение общего состояния животных, понос у подавляющего большинства прекращался (Andrews J., (981).

  Хорошим лечебным эффектом при дизентерии тилозин  обладает при парэнтеральном введении в дозе 10 мг/кг (Мао С.Н., 1971, Farm Store, 1977). При применении его в дозе 50 мг/кг корма два раза в день в течение 3 дней на 2-й день кровавый понос прекращался, аппетит улучшался. На 3 сутки животные выздоровели (Janetschke P., Kielstein P., 1976, Wilhelm A., 1976).  

Лечение можно проводить и путем перорального и парэнтерального введения антибиотика в дозе 2 мг/кг. При этом проводят два курса лечения по 5-7 дней подряд с 5-6 недельным интервалом. Внутримышечное введение препарата целесообразно при лечении свиней, отказывающихся от корма (Janetschke P., Kielstein P., 1976). Тилозин в дозе 100-1 Юг/млн оказывает высокое профилактическое действие при дизентерии, вызываемой трепанемой (Williams J., Shively J., 1978). Однако, однократным парэнтеральным использованием тилозина в дозе 10 мг/кг (Wilhelm A., 1976) и 6,24-25 м кг/мл (Szynkikwez L., 1980) полностью купировать вспышку дезентерии и предупредить ее рецидивы не удается (Olson L., Rodabaugh D., 1976).

   У свиней с признаками диареи антибиотик ежедневно вводимый с питьевой водой (ЮОг на 60-80л), через 3-4 дня излечивал всех животных (Тгус J., 1975). Однако, несмотря на выздоровление, из их фекалий выделяли эшерихии (Pig Farmer, 1976). Профилактирующее действие тилозина в дозе 4,4 мг/кг при диареях выражено слабо (Olson L., Rodabaugh D., 1976).

   При лечении и профилактике геморрагического энтерита эффективным было совместное оральное введение тилозина с мышьяковистыми препаратами. Тяжело больным лекарства вводили сначала парэнтерально, затем - орально (Taylor J., 1976).

    Препараты тилозина часто рекомендуются в борьбе с пневмониями различной этиологии и, особенно, микоплазменного происхождения. Острое течение энзоотической пневмонии лечат из расчета 100-200 ч/млн в течение 2-3 недель при даче его с кормом (Eikmeier H., Mager H., 1967, Ose E., 1973, Sampson G., Gregory R., 1974, Taillandier J.J., 1973) или внутримышечном введением в дозе 10-20 мг/кг веса двукратно в течение 12 дней (Eikmeier Н., Mager H., 1967, Glawischnig В., Schuller W., 1972). Эффективность лечения достигает 98-99% (Informatore agrario, 1980). Можно использовать один тилозин или в комплексе с другими антибиотиками (International des epizooties, 1974).  

    С профилактической целью тилан в  дозе 20 мг/кг поросятам применяли  два раза в сутки в течение 12 дней. Через 8-14 дней их убивали для исследования легких. Ни у одного поросенка клинических признаков энзоотической пневмонии не отметили. Только в легких двух животных из 128 обнаружили очаги воспалительного инфильтрата (Wood G.E., Alexander A.D., 1961, Glawischnig В., Schuller W., 1972). При пероральном введении поросятам антибиотика из расчета 100г на 1т корма и внутримышечном -10 мг/кг массы в возрасте 1-3 дня, 3-4 недели и за 1-2 дня до отъема из 306 пало только 8 животных, причем причина падежа была обусловлена пневмонией (EikmeierH., MagerH., 1967).

    Хороший эффект был при даче тилозина поросятам  и свиньям для профилактики атрофического ринита в дозе 5-10кг на 1000кг корма (Loncarevic A., 1978, Veter. Spofa, 1975). Для успешного предупреждения возникновения атрофического ринита у поросят рекомендуется сочетание тилозина с сульфадимезином свиноматкам в последний месяц супоросности (Feed International, 1981).

    Отмечена  хорошая эффективность тилана и  при артрите у свиней. Для этих целей тилан-200 и тилан-50 вводят в  суточной дозе соответственно 1,1-4,4 и 4,4-17,6 мл/100 кг массы тела внутримышечно (Farm Store, 1977). Для профилактики синдрома метрит-мастит-агалактия у свиноматок тилозина тартрат назначают парэнтерально по 1г за 48-24 часа до опороса (Мотовски А, 1979).

Наиболее  широко используют тилозин в качестве стимулятора роста для свиней. Его рекомендуют давать по 5-40 мг/кг до 4-х месяцев и по 5-20 мг/кг до 6 месяцев (Burckhardt I., 1981, Schweinezucht und Schweinemast, 1982). Так, при включении тилозина в дозе 20 мг/кг их среднесуточный прирост составил 678-711г (Huber H., Gruber J., 1977). Препарат рекомендуется давать с кормом как в чистом виде, так в комбинации с витаминно-минеральными препаратами (Кеса J., Jovanovic В., 1980) и антибиотиками (Brennam P., Joyck Е., 1979, Canad J., 1979, Veter, 1979). При этом комбинации антибиотиков в рационе поросят (по 40 млн) снижают заболеваемость их энтеритом (Japan Chimical Week, 1979). В Югославии для промышленного откорма тилан вводят в корм в 1-й период в 0,1%, а во 2-ой -0,5% концентрации (Zivkovec S., Kovlin О., 1980).

    При назначении антибиотиков необходимо строго соблюдать установленные дозы добавок и период их применения (Biol. chetm. zivocisne vyroby-veter., 1979, Briiggemann S., 1973, JoshidaM., 1950,LangnerH.,1973)

 
3. Применение тилозина в птицеводстве

    В птицеводстве препараты тилозина рекомендуются  для лечения и профилактики целого ряда заболеваний: спирохетоза, гемофильного ринита, колисептицемии, миколазмоза,сальмонеллеза, инфекционных синуситов, а также для удерживающей медикации до и в период стресса (Тгус J., 1975, Стоянова Л., Зайкова Л., 1978, Стоянова Л., 1978, Соколов В.Д., 1974, Mattick A., Hersch A., 1947). Наиболее экономически оправдано применение тилозина для профилактики различных заболеваний. Для этого его вводят в форме водного раствора (из расчета 0,5г на литр питьевой воды) в течение 2-5-ти дней в зависимости от тяжести заболеваний (Riha J., Hovezakova F., 1969, Veterinaria Spofa, 1973).

Лечение спирохетоза кур тилозином эффективно в дозе 25 мг/кг массы птицы или 350 мг/мл при назначении с питьевой водой (Veterinaria Spofa, 1973). Эффективность лечения спирохетоза у кур таланом в дозе 0,5 г/л воды составила 94% (Стоименов К., 1973). Тилозин особенно эффективен против микоплазм, вызывающих хронические респираторные заболевания у цыплят и инфекционный синусит у индюков (Патент ПНР № 73538 от 15.06.71). При назначении его с кормом рационы обогащают витамином В2 (Kunijoski, Патент Великобритании №365544 от 16.09.71). Положительное лечебное действие получено при лечении кур, больных сальмонеллезом и микоплазмозом(ТгусJ.,1975), «тилавит-сульфа растворимым» (содержащего 10% тилозина, 40% сульфаметазина и 2,5 млн ЕД витамина А в 100 г препарата), в дозе 100г препарата на 40л воды в течение 10 дней.

 
 
4. Применение тилозина в животноводстве.

   Показаниями к применению препаратов тилозина крупному и мелкому рогатому скоту служат пневмонии различного характера (Jones P., 1974, Matsuoka Т., 1980, Stmotan К., 1981), бронхиты (Belluzzi G., Feraabini L., 1977, Lekcux P., Martinean G., 1981), маститы (Brglez I, 1977, Gingerich D.A., Baggot ID., Kowalski JJ.,1977..Huber W. 1977, Launay M., Dintrans P .,1977, Scatozza E.1980, .Lonelic C.1978), хирургические заболевания (Nowosci Weter.,1977) и откорм(Ног1оп G.M.,1980).. Его назначают внутримышечно в дозе 10-12,5 мг/кг с 12-ти часовыми интервалами (Farm Store, 1977, Gingerich D.A., Baggot J.D., Kowalski J.J., 1977). Тилозина тартрат в дозе 1,2-4г на животное двукратно в день добавляют - заменитель молока телятам при спонтанной пневмонии. При введении его в дозе 2г в день, смертность новорожденных телят уменьшается до 12,6% (Matsuoka N., 1980). При лечении телят, больных острой энзоотической пневмонией, в дозе 1г на 100кг массы выздоровление наступало в 54-55% случаев (Belluzzi G., Ftraabini L., 1977). При внутримышечном введении тилозина в дозе 10-20 мг/кг существенное улучшение состояния животного в этих случаях отмечали в 92% случаев, а полное клиническое выздоровление - в 81% случаев (Jones P., 1974). Рецидивов заболевания не отмечалось (Tryc J., 1975). Хорошим лечебным действием обладает тилан-200 при терапии синдрома пневмония-артрит. Препарат вводили в течение 3-5 дней по 300мг на теленка (RomvariJ., 1979).

Имеются данные, указывающие на высокую эффективность  тилозина при диареях телят (Tryc J., 1975). 8 телят 2-4-х недельного возраста с признаками диареи, которым 3 раза в день в дозе 8-10г на животное внутрь вводили «тилавит-сульфа растворимый», полностью выздоровели в течение 4-5 дней.

    Смесь тилозина с неомицином применяли  для лечения инфекционного кератоконъюктивита крупного рогатого скота. Препарат применяли в форме присыпок на пораженный глаз одно-двукратно в день в течение 1-3 дней в легких случаях, в хронических и тяжелых - 5 дней. Из 184 лечебных животных выздоровело 175 голов. (Sampson G., Gregory R., 1974).

    Исследованиями  показана высокая эффективность  тилозина при маститах (Boughton Е., 1981, Gingerich D.A., Baggot J.D., Kowalski J.J., 1977, Huber W., Launay M., Dintrans P., 1977, Loncarevic A., 1978, Informatore zootehnico, 1980). Тилозин назначают внутримышечно в дозе 12,5мг/кг с 12-ти часовым интервалами (Gingerich D.A., Baggot J.D., Kowalski J.J., 1977), а в форме тилана-200 (фармазин-200) - в дозе 1,1-2,2 и тилан-50 - 4,4-8,8мл/100кг (Farm Store, 1977). В этой дозе тилан эффективен при копытной гнили и эндометрите у крупного рогатого скота при введении в течение 3-5 дней подряд (Донев Б., 1978, Farm Store, 1977).

    При этом он способствует регенерации ткани, сокращая сроки лечения ран (Kotajczak К., Silmbieda S., 1977), снижает пораженность печени абсцессами (Horton G.M., Nicholson H.H., 1980, Koenig S.S., 1981).

 
5. Применение  тилозина другим животным.

Тилан-50 и тилан-200 эффективны при заболеваниях дыхательных путей у лошадей, мелкого рогатого скота, кроликов, собак и кошек: ринитах, ларингитах, тонзилитах, бронхитах, трахеобронхитах, воспалении легких, а также вибриозном аборте овец. Они рекомендуются только внутримышечно: тилан-200 для лошадей по 0,025 мл (5 мг) на кг массы однократно в сутки и тилан-50 для мелкого рогатого скота по 0,1-0,12 мл (5-6мг/кг) двукратно или 0,2-0,24 мл (10-12 мг/кг) однократно в сутки, для собак и кошек по 0,04-0,3 мл (12-16 мг/к)г массы и для кроликов - 0,24-0,3 мл (12-16 мг/к)г массы однократно в сутки (Материалы по тилозину фирмы «Эланко»). При возникновении пневмонии в период ягнения маткам в течение 3-5 дней вводят внутримышечно 4 мл тилана-50 и перорально 20 мл раствора альбона на 45кг массы. Эффективно применение тилана в сочетании с трибриссеном (Savage D.C., Dubas R., 1968). Для ягнят, больных пневмонией, рекомендуется внутримышечное введение тилозина в дозе 8 мг/кг (Alley M., Clarke J., 1980).

    Собакам и кошкам тилозин рекомендуется  в дозе 2-10 мг/кг при пневмонии, воспалении подкожной клетчатки, воспалении уха, метритах, тонзилитах, лептоспирозе, вторичных бактериальных инфекциях, связанных с вирусными заболеваниями, при образовании межпалыдевых кист у собак. Инъекции тилана с другими парэнтеральными растворами не рекомендуются (Материалы по тилозину фирмы «Эланко»).

   Таким образом, тилозин обладает высокой антимикробной и химиотерапевтической активностью в отношении целого ряда возбудителей болезней животных и высокой лечебно-профилактической эффективностью при заболеваниях животных.

 
6. Эффективность  отечественных препаратов тилозина

В последнее  время для профилактики и терапии гастроэнтеритов и пневмоний молодняка сельскохозяйственных животных широкое применение нашли препараты тилозина (В.И. Бобровский, 1977; DJ. Kingston et.al., 1970; В. Glawischig et.al, 1972; J. Tailandier,1973 и др.). Тилозин обладает высокой лечебно-профилактической активностью при гастроэнтерите и пневмонии поросят, он успешно применяется для борьбы с дизентерией свиней (P. Gerlangh et.al., 1949; R. Griffin et.al., 1980; M. Hornich et.al., 1980), лептоспирозом (G.E. Wood et.al., 1961), атрофическим ринитом (J. Reichel et.al., 1975), рожей свиней(Н. Hartwigh et.a!., 1968), постстрессовыми желудочно-кишечными и респираторными заболеваниями свиней (А.Г. Шахов с соавт., 1981, 19826), артритом (Farm Store, 1977), для медикации до, и в период стрессового воздействия (Veter. Rets., 1971), для стимуляции роста свиней (J. Burckhardt, 1981). Показаниями к применению тилозина в скотоводстве служат пневмонии различного характера (Т. Matsuoka et.al., 1980; К. Semotan et.al., 1981), бронхиты (G. Beluzzi et.al., 1977), маститы (I. Brgler, 1977), откорм (G.M.J. Horton et.al., 1968).

   Учитывая  вышеизложенное, и принимая во внимание то, что при разработке методов лечения больных дизентерией свиней многие исследователи, не имея возможности определить чувствительность брахиспир к антибактериальным препаратам, дозы и кратность применения химиотерапевтических средств устанавливают эмпирически.

   В птицеводстве препараты тилозина применяют  для профилактики и терапии спирохетоза, гемофильного ринита, колисептицемии, микоплазмоза, сальмонеллеза, инфекционных синуситов, а также для поддерживающей медикации до и в период стресса (Л. Стоянова, 1978; Л. Стоянова и соавт., 1978).

   Считается что, при применении препаратов тилозина целесообразно проводить также  патогенетическую и симптоматическую терапию (В.М. Данилевский, 1965, 1968; В.М, Подкопаев, 1974), так как следствием стресса, инфекции, а в ряде случаев и интенсивной химиотерапии являются отклонения от норм физиологических, биохимических, иммунологических показателей гомеостаза (Г.В. Батрак с соавт., 1967 К.Т. Мамедова и соавт., 1975; В.ГТ. Сильвестров и соавт., 1987), которые необходимо нормализовать.

   Положительное действие препарата на макроорганизм  обусловлено стимуляцией различных  видов обмена и повышением общей неспецифической резистентности животных. В результате улучшения процессов пищеварения он стимулирует обмен белков, что выражается увеличением содержания в сыворотке крови бета- и гамма-глобулиновых фракций, активизирует энергетический обмен за счет углеводного и жирового, положительно влияет на витаминный, особенно группы В и минеральный обмены (В.А. Антипов, 1985, 1986). Причем при применении больших доз липидный обмен протекает более интенсивно в начале, а в дальнейшем сменяется слабым угнетением и восстанавливается в основном в течение 1,5-2 месяцев (В.А. Антипов, 1982). Под влиянием дозы до 5000 ед/кг в крови и печени свиней происходит увеличение содержания ретинола, цианкобаламина и аскорбиновой кислоты, с увеличением дозы этот процесс приобретает противоположную направленность (В.М Субботин с соавт., 1984). Широкое применение для лечения и профилактики гастроэнтеритов и пневмоний свиней получили препараты тилозина.

   А.Г. Шахов с соавт. (1982), назначая тилан  и фармазин в форме водных растворов в дозе 5 мг тилозина на 1 кг массы тела, во всех сериях опытов получили результаты, свидетельствующие о высокой лечебной эффективности препаратов тилозина при бронхопневмонии свиней.

По нашим  данным применение фрадизина-50 (0,1 г/кг массы тела) клинически здоровым поросятам (после воздействия на них технологических стресс-факторов) предупреждало возникновение пневмоний в 95-100 % случаях. Назначение фрадизина-50 (0,2 г/кг массы тела) при пневмониях поросят, вызванных ассоциацией микоплазм и бактерий, обеспечивало выздоровление больных животных в 73,3-90,5% случаях. Фрадизин-10 с успехом применяется для профилактики стресса поросят (В.А. Антипов с соавт., 1983, 1987), профилактики и лечения бронхопневмоний свиней (А.Г. Шахов с соавт., 1986), желудочно-кишечных болезней (В.А. Антипов, 1982, 1985), микоплазмоза птиц (О.А. Гаврилова с соавт., 1981). Недостатками препарата являются низкая активность в отношении грамотрицательной микрофлоры и продуктивность ферментируемого штамма, ограниченный срок хранения, большие  экономические издержки  при транспортировке и некоторые неудобства в применении. Перспективным является комбинированное 
применение тилозинсодержащих препаратов. При выделении патогенных и 
условно-патогенных микроорганизмов возникают сложности подбора 
средств антимикробной терапии даже при использовании самых 
современных антибиотиков, фторхинолонов, нит-рофуранов, сульфаниламидов и других препаратов из-за широкого появления антибиотикоустойчивых и даже антибиотикозависимых популяций микроорганизмов, обладающих разной чувствительностью. Зачастую выделенные штаммы микроорганизмов полирезистентны и проявляют устойчивость к нескольким антибактериальным препаратам (В.А. Фортушный, Л.Г. Тупица, 1973; Н.А. Игнатенко с соавт., 1974; Б.А. Шендеров, 1978; В.М, Петров с соавт.,1978; Н.В. Душенин, Л.Д. Таткина,1981; И.О. Серегин, 1982; И.И. Фельдман, 1983; Н.В. Филиппов с соавт., 1974; Л.В. Лаппо,1986; Е.Т. Тришкина, Л.Х. Галушко, Н.П. Жернова, 1987; В.Ф. Ковалев, 1987,1988; С.В . Шабунин, 1999; А.Ш. Есенов, 2000; А.Г. Шахов с соавт., 2000). Устойчивость микрофлоры к антибактериальным средствам может быть естественной, связанной со спектром действия, а также приобретенной вследствие выработки ею защитных свойств, перестройки ферментной системы. Она может вырабатываться в течение суток и даже часов. Необоснованное применение антибиотиков создает проблему образования L-форм бактерий, в том числе и у представителей семейства Enterobacteriacae. Этот феномен способствует возникновению длительного бактерионосительства (И.А. Бакулов, Т.Л. Зе-ленцова, 1980). Развитие устойчивости микробов профилактируется увеличением дозы антибиотика, его заменой и рациональным комбинированием с другими антимикробными препаратами (И.Н. Терешин,1977; В.Ф. Ковалев с соавт., 1988; М.С. Якубова, 1989; А.Г. Шахов с соавт., 2000).

   Исходя  из полимикробной этиологии пневмоний  свиней, сотрудниками ВНИИНБЖ разработан комплексный препарат роватезин на основе фумаровой кислоты (85%), тилозинсодержащего антибиотика (7,5%) и терпингидрата (7,5%). Назначение роватезина в дозе 100 мг/кг

массы тела в течение 10 дней в смеси  с кормом групповым способом обеспечивало выздоровление 75 - 86,8% поросят, больных пневмониями, вызванными микоплазмами и бактериями. Применение роватезина в той же дозе в период комплектования групп доращивания в' хозяйствах с законченным циклом производства, а также после транспортировки их в межхозяйственные предприятия предупреждало возникновение пневмоний у 86,7-97,9% животных (А.Г. Шахов, 1986; Ю.Н. Бригадиров, 1988). Другие авторы с успехом использовали сочетания дибиомицина и стрептомицина (В.А. Афанасьев, 1970); тилозина и сульфометазина; окситетрациклина, неомицина и норсульфазола; окситетрациклина, сульфадимезина и фуразола; эритромицина, колистина и диметридазола (А.Я. Миланко с соавт.,1978).

   Исходя  из вышеизложенных требований, перспективными для создания комбинированных антимикробных средств являются тилозинсодержащие препараты, тем более, что в итоге модификации технологии ферментации Str fradiae получены производные тилозина, обладающие более высокой антимикробной активностью как в отношении к грамположительной, так и к грамотрицательной микрофлоры, и в особенности коринебактерий, а также способного ингибировать рост устойчивых к этому антибиотику культур золотистого стафилококка (Takeuchi Tomio et.al., 1987; Kiyoshima kohki et.al., 1987).

   Противобактериальное  действие его потенцируется эритромицином  (17%), тетрациклином (22%), хлорамфениколом (30%), неомицином (32%) (G.H. Мао etal., 1968, 1971; S. Pestha, 1971).

   Вместе  с тем, перспективным является и изучение возможности усиления бактериостатического действия тилозинсодержащих препаратов за счет синергидного или потенцирующего влияния других лекарственных средств и разработка на этой основе новых лекарственных композиций (G.H. Мао etal., 1968, 1971; S. Pestha, 1971).

    Так бактериостатическое действие фрадизина-50 в пересчете на активнодействующее вещество, тилозина тартрат, на представителей семейства Enterobacteriaceae составляет 15-150 мкг/мл, а в отношении грамположительных микроорганизмов - St.aureus, M. hiorhinis от 0,5 до 12

мкг/мл.

Во     ВНИИ     биотехнологии     Министерства   медицинской и микробиологической промышленности СССР совместно с ВНИИ незаразных болезней животных и ВГНКИ ветеринарных препаратов разраб-фрадизинаотаны новые препараты тилозина — фрадизии и тилозина тартрат. Фрадизин представляет собой техническую форму антибиотика тилозина, а тилозина тартрат его виннокислую соль.