НОУ ВПО

Московский  Психолого-Социальный Институт

факультет логопедии 
 

Генетика  эпилептических синдромов 
 

Выполнила

студентка группы ЛЗВД-2

Шишко Екатерина 

Проверила

к. мед. н.

Османбекова Замира Зарифовна   
 

Москва

2011 

Содержание

Краткий экскурс  в историю

Современные представления об эпилепсии

Генетические  факторы в развитии эпилепсии

Медико-генетическое консультирование семей с больными эпилепсией

Основные  этиологические факторы эпилепсий

3

3 

4 

7 

8 

ПРИЛОЖЕНИЕ  1 Причины эпилепсий

ПРИЛОЖЕНИЕ 2 Генетика эпилепсий /Genetics of Epilepsies/

ПРИЛОЖЕНИЕ  3 Психические расстройства больных эпилепсией

ПРИЛОЖЕНИЕ  4 Разновидности эпилепсий 

Краткий экскурс  в историю

     Эпилепсия известна с древнейших времен. В  древней Греции и Риме эпилепсию  связывали с волшебством и магией и называли “священной болезнью”. Считалось, что Боги насылали эту болезнь на человека, ведущего неправедную жизнь. Уже в 400 г. до н. э. Гиппократ написал первый трактат, посвященный эпилепсии “О священной болезни”. Величайший врач древности полагал, что природа заболевания может быть наследственной, и обусловлена патологией мозга, а приступы провоцируются солнцем, ветрами, холодом, изменяющими консистенцию мозга. В эпоху средневековья эпилепсии боялись, как неизлечимой болезни, передающейся через дыхание больного во время приступа. С другой стороны, перед нею преклонялись, так как многие великие люди, святые и пророки, болели эпилепсией. 

Современные представления об эпилепсии

  По  современным представлениям эпилепсии  – это неоднородная группа заболеваний, клиника которых характеризуется судорожными повторными приступами, в основе патогенеза этого заболевания лежат пароксизмальные разряды в нейронах головного мозга.

  Анализ  членов семей больных с эпилепсией показал, что в этих семьях чаще отмечались случаи шизофрении, маниакально-депрессивного психоза, недержание мочи, феномены леворукости, заикания, также лица с аффективной возбудимостью, страдающие алкоголизмом. Кроме того, описаны случаи, когда в одной семье родственники 1-ой степени родства имеют разные формы эпилепсии. Такая многоликость заболевания в значительной степени осложняла исследования по генетической детерминированности эпилепсии.

  Развитие  фундаментальных медицинских наук, нейробиологии, нейрогенетики, цитогенетики позволили в первую очередь провести грань между эпилепсией как отдельно взятой болезнью и судорожными синдромами, которые являются важнейшим клиническим проявлением многих наследственных заболеваний и имеют другие причины развития. Описаны и изучены судорожные синдромы при хромосомных патологиях (синдроме Вольфа– Хиршхорна, синдроме Ангельмана, синдроме Х-фрагильной хромосомы и т.д.).

  Современные методы исследования позволили объяснить  судорожные приступы, которые развиваются  при наследственных болезнях обмена веществ, например:

• фенилкетонурии
• болезни Тея-Сакса
• болезни Сандхоффа
• цероидном липофусцинозе
• сиалидозе 1 и 2 типов и т.д., т. д.

  Медицинская генетика может диагностировать  эти болезни, чем вносит неоценимый вклад в диагностику и коррекцию  проводимого лечения. Но наиболее важной задачей медицинской генетики является прогноз потомства и разработка методов, способных предотвратить рождение тяжело больного неизлечимой болезнью ребенка.

Генетические  факторы в развитии эпилепсии

     Зарегистрировано  множество генных дефектов (преимущественно компонентов ионных каналов, также субъединиц никотиновых рецепторов ацетилхолина), фенотипически реализуемых в виде судорожных припадков.

Генетические  механизмы эпилепсии

 
"Выдающейся  болезнью", "падучей"  или, как назвали  ее греки, эпилепсией страдали Александр Македонский и Цезарь, Петр I и Наполеон. Как известно, помимо психотерапевтического метода для лечения этого заболевания врачи используют медикаментозный и даже нейрохирургический, но вместе с тем приходится признать, что надежных средств против этого недуга нет. Патогенез таких состояний, как говорят генетики, полиморфичен.

     С подобным положением дел современная  медицина сталкивается постоянно. Довольно быстро выяснилось, что генетика инсулин-независимого диабета коренным образом отличается от диабета I типа, к возникновению опухолей могут вести мутации около тысячи генов, которые уже известны сегодня, но никто не сможет дать гарантии, что в конце концов речь не будет идти о десятке тысяч.

     К этому необходимо прибавить "многоликость" самого гена. В эмбриональном состоянии какой-то ген может выполнять морфогенетическую функцию, определяя развитие позвоночника или органа, а во взрослом состоянии тот же ген выступает как ген-протектор, защищая клетки от опухолевой трансформации и организм от рака. Вот почему сегодня так затруднено исследование и понимание истинных причин развития того или иного заболевания, или истинного патогенеза: патологию мы видим, а генов в ее основе не знаем. И вряд ли истинный патогенез станет ясным до завершения программы полного прочтения генома человека, которое ожидается в начале XXI века. Но что-то мы все же знаем и сегодня.

     Нервная клетка, как и любая другая, не в состоянии поддерживать жизнедеятельность  без белковых ферментов, молекулы которых  могут располагаться в мембранной оболочке и цитоплазме, соединяя между собой различные части клеточной структуры. Особое внимание в настоящее время уделяется мембранным рецепторам и подмембранным ферментным комплексам.

     Подавление  активности "болевых" нейронов осуществляется через блокирование поступления ионов кальция в клетку и калия из клетки. Это достигается посредством ионных каналов - белков мембраны, имеющих отверстие - "пору", через которое осуществляется проведение ионов. Между рецептором и каналом имеется связь в виде так называемых G-белков.

     Они называются так потому, что получают энергию за счет расщепления гуанозин-трифосфата (ГТФ), благодаря чему могут регулировать ферментные системы, ответственные  за работу тех же каналов, а следовательно, и возбуждение нейронов. Одним из таких ферментов является фосфолипаза С - PLC. Корейским ученым из Пусанского университета удалось выключить у мыши ген бета-субъединицы PLC, в результате чего нарушились связь рецепторов с их клеточными "мишенями" и нормальная передача сигналов в нейроне.

     Решение выключить именно бета-субъединицу  было связано с тем, что нейрохимики  давно обратили внимание на ее активность в коре головного мозга и особенно в гиппокампе, или извилине морского конька на основании полушария, который  довольно часто затрагивается морфологически и функционально при эпилепсии различного генеза. В гиппокампе бета-субъединица связана с рецепторами такого активного передатчика, как ацетилхолин, а в мозжечке - с рецепторами глютамата (глютаминовой аминокислоты), также мощного активатора нейронов.

     У мышей с выключенным геном PLC отмечается гибель мотонейронов, что ведет к  атаксии. Мыши отстают в росте, умирают  на 3-й неделе после рождения на фоне эпилептического статуса: гипервозбуждение в гиппокампе за счет гибели "сдерживающих" нейронов, содержащих соматостатин (нейрогормон, регулирующий процессы роста); повторяющиеся судороги всего тела (тоно-клонические). Данная картина очень напоминает экспериментальные судороги, вызванные эпилептогенами.

     Таким образом, выключение гена фермента, ответственного в нейронах за расщепление жиров, что крайне необходимо для обеспечения нервных клеток энергией, приводит к самым плачевным результатам вследствие прерывания стимулирующего ацетилхолинового сигнала. Заканчивается это летальным исходом.

     Велика  роль и рецептора серотонина - "вещества хорошего настроения" в нашем  мозгу (считается, что депрессивные и навязчивые состояния вызываются именно его недостатком). Он также  связан с G-белком и PLC, стимулируя через  них нейрон. Ранее было показано, что мутанты по рецептору серотонина страдают от эпилепсии. Но подобные исследования по своей точности не идут ни в какое сравнение с опытами, в которых удается выключить интересующий ген.

     Оказалось, что ген рецептора серотонина по-разному отдает команды на синтез данного белка. Ученые университета Вандербилта в Нэшвиле (штат Теннеси, США) выделили из подкорковых ядер крыс, управляющих движением, ДНК рецептора. В одной из внутриклеточных петель рецепторного белка имеется тройка аминокислот валин-серинвалин, наличие которых очень важно для функционирования рецептора.

     Если  аминокислоты в этом месте заменяются на другие, например в результате мутаций, то эффективность взаимодействия рецептора  с его G-белком может уменьшаться  в 10-15 раз, что приводит к развитию эпилептогенного статуса. Причем замена данных аминокислот может происходить на уровне не гена (ДНК), а его РНК-овой копии. Это новый механизм возникновения эпилепсии на генетическом уровне. Данный результат подтверждается гибелью мышей с выключенным геном рецептора серотонина, а также действием антагонистов данного рецептора.

     В 1991 г. было сделано открытие совершенно нового механизма возникновения  генетических заболеваний. Речь идет об "экспансии" трехбуквенных повторов нуклеотидов в ДНК, о наследственной умственной отсталости, связанной с так называемой фрагментарной Х-хромосомой. Это женская "половая" хромосома, на конце которой по не совсем ясным причинам начинает увеличиваться число повторов "букв" ген-кода: CAG, CTG, CGG и CCG. В норме таких троек не должно быть больше 30-35, но в ряде случаев их число "зашкаливает" за сотню, а то и полторы. И тогда кончик Х-хромосомы отламывается, то есть она фрагментируется.

     Сейчас  уже насчитывается более десятка  генетических заболеваний, связанных  с этим удивительным явлением. В 1996 г. было открыто, что при атаксии Фридриха увеличивается число троек GAA. Атаксию можно считать более близким "родственником" эпилепсии, что и оказалось на самом деле, поскольку сходный механизм был открыт и при миоклонической эпилепсии (по типу Унферрихта - Лундборга). Это редкое аутосомальное заболевание, его ген расположен не в половой хромосоме. Интересно, что он локализуется в знаменитой 21-й хромосоме, там же, где и ген синдрома Дауна и болезни Альцгеймера. Ген эпилепсии в данном случае кодирует ингибитор фермента протеиназы - цистатин В, который снижен и в лимфобластоидных клетках при "неполадках" белой крови.

     Более детальный анализ гена у пациентов  выявил огромную инсерцию (вставку) в 600-900 "букв" генетического кода - нуклеотидов, которая представляла собой многочисленные повторы, но не троек, а додекамеров, или 12-членов CCCCGCCCCGCG! Эти повторы блокировали не синтез белка, а регуляторную часть гена.

     Это открытие было сделано в лаборатории  генетики человека Женевского университета. Преимуществом работы швейцарских ученых является то, что новый механизм возникновения эпилепсии открыт не в эксперименте на лабораторных животных, а в двух семьях пациентов.

     Конечно, врачам чаще всего приходится сталкиваться с посттравматической эпилепсией, а также заболеваниями, вызванными органическим поражением того или иного участка мозга. Тут уж не до относительно редко встречающихся генетических нарушений.

     Но  можно взглянуть на проблему и  с другой стороны. Ведь значительно  большее число людей перенесли черепно-мозговые травмы, однако лишь у небольшого числа пострадавших развилась после этого эпилепсия. Когда приходится сталкиваться с разной реакцией на одно и то же внешнее воздействие, то речь может идти только о генетическом полиморфизме популяции и "синдрома", что мы и имеем в случае эпилепсии.

     На  сегодня выявлено лишь несколько  генетических механизмов патогенеза этого  состояния. Но и этот краткий перечень показывает, что против эпилепсии  не может быть какого-то единого  лекарства, поскольку "задействованы" не только разные гены, но и их разные части - кодирующие белок и регуляторные, к синтезу белка отношения не имеющие. 

Медико-генетическое консультирование семей с больными эпилепсией

  Целью медико-генетического  консультирования семей с больными эпилепсией является определение генетического риска эпилепсии для сибсов (братьев и сестер) и потомства пробанда. Для этого необходимо собрать наиболее полную информацию о родословной с уточнением возраста начала заболевания и характеристики приступов, если в семье были уже больные с эпилепсией, всесторонне обследовать больного, так как различные формы эпилепсии имеют различные генетические риски. Особенно важно проведение консультирования в следующих случаях: 

• Эпилептические  приступы дебютируют в раннем возрасте. Требуется дополнительное генетическое обследование для исключения наследственных причин данного состояния.
• Беременность у женщин, страдающих, эпилепсией является серьезным фактором риска, поэтому второй важной задачей медико-генетического консультирования является консультирование женщин, у которых диагностирована эпилепсия, о возможности беременности и рождении ребенка, о влиянии противоэпилептических препаратов на плод.

  В настоящее  время священная болезнь открыла  много своих тайн, но многое остается неизведанным для исследователей, над этим будут работать ученые в новом столетии – столетии биологии и генетики. 
 

Основные  этиологические факторы эпилепсий

ПРИЛОЖЕНИЕ  1

Причины эпилепсии. Наследственная предрасположенность к эпилепсии

Этиология заболевания — одна из актуальных и недостаточно изученных проблем. В понятие причины болезни входит совокупность неблагоприятных условий, среди которых имеют значение наследственная отягощенность, интра-, пери- и постнатальные вредности, образ жизни и другие моменты. Выделение ведущего фактора из той огромной массы вредных влияний, которым подвергается человек с момента внутриутробного развития до начала заболевания — довольно трудная задача, нередко решаемая субъективно.  
Поэтому более правильно говорить о предполагаемой, но не об окончательно установленной этиологии.

Вопрос о роли наследственной отягощенности в возникновении эпилепсии остается дискутабельным. Одни исследователи придают ведущее значение наследственной отягощенности, другие стоят на диаметрально противоположной точке зрения и отдают предпочтение экзогенным вредностям.

Концепция наследственной обусловленности эпилепсии своими истоками уходит в далекое прошлое и отражается в установлении различных евгенических законов, сохранившихся в некоторых странах до сих пор. В упрочении догмата эндогенного происхождения эпилепсии огромное влияние оказало возникшее на Западе антропологическое направление в медицине. Наследственность понимается очень широко. До сих пор отсутствует единое мнение о том, какие признаки считать патологически наследственными. К ним причисляют близкие, но далеко не всегда эпилептические симптомы.

Сюда относят  левшество и амбидекстрию, мигрень и упорные головные боли, энурез и дефекты речи, конвульсии детского возраста и лунатизм, задержки развития, эксплозивность и другие черты «эпилептоидного характера». A. Touraine (1955) в список аномалий, встречающихся в семьях больных эпилепсией, включает также головокружение, галлюцинации и приступы мутизма. Как выяснилось впоследствии, хотя в отдельных случаях эти признаки и имеют генетическое родство, они наблюдаются не только при эпилепсии, но и при других заболеваниях.

Специальное изучение наследственности, проведенное В. Harvald (1954), показало, что риск заболевания ближайших родственников от страдающих эпилепсией составляет около 4%. Почти такой же низкий процент (4,2) наследственной отягощенности при эпилепсии приводит P. Branzei (1964).

В последние  годы в связи с тем, что больше внимания стали уделять генетике, некоторые авторы делают поспешные выводы о наследственной обусловленности эпилепсии, ее располагая при этом достоверным фактическим материалом. Ошибки исследователей в определении ведущих этиологических факторов заключаются прежде всего в том, что, выборочно изучая какой-либо контингент больных, например так называемые семейные формы эпилепсии, они переносят свои данные на всех больных эпилепсией.

Авторы, допускающие  существование какой-то «предуготовности» не только к самому заболеванию (более обобщенному понятию), но и к «судорожной готовности», вынуждены признать: «Большим затруднением является здесь то, что это представление о «судорожной готовности» до сих пор лишено еще своего конкретного содержания».

Накопленные в  настоящее время данные Московского научно-исследовательского института психиатрии, Ленинградского психоневрологического института им. В. М. Бехтерева и Ленинградского института нейрохирургии им. А. Л. Поленова МЗ РСФСР, а также ряда других клиник — фактический материал, охватывающий несколько тысяч наблюдений, свидетельствуют о ведущем значении различных нейроинфекций (гриппозной, отогенной, тонзиллогенной, ревматической и др.) и черепно-мозговых травм в происхождении эпилепсии.

Более чем в 90% наблюдений контрастные методы исследования обнаруживают у заболевших эпилепсией явления перенесенного церебрального арахноидита или арахноэнцефалита. И если еще можно подвергнуть дискуссии вопрос о прямой этиологической связи эпилепсии с ними, то не подлежит сомнению, что воспалительные поражения головного мозга являются той благоприятной почвой, на которой в большинстве случаев развивается эпилепсия. Поэтому профилактика эпилепсии должна быть направлена в первую очередь на предупреждение нейроинфекций и вообще инфекций, а также черепно-мозговой травмы.

Некоторые зарубежные авторы воспалительным поражениям мозга в происхождении эпилепсии отводят незначительную роль. Правда, A. Kreindler, R. Brosteano, G. Gaitan (1962) выявили высокий процент (26) менингоэнцефалитов, которые, по их мнению, занимают первое место в генезе эпилепсии.

Они, как и  многие другие исследователи, к числу этиологических факторов относят не перенесенные, а активно текущие воспалительные заболевания. Роль церебральных арахноидитов в происхождении эпилепсии многими авторами недооценивается. Например, Sh. Sheehan (1958) из 1000 обследованных ею больных не указывает ни на один случай развития эпилепсии на почве арахноидита, в то время как С. П. Воробьев (1962, 1967) считает, что арахноидиты являются главной причиной возникновения эпилепсии.

ПРИЛОЖЕНИЕ 2 

Генетика эпилепсий /Genetics of Epilepsies/

Джунко НАКАЯМА, Okayma University Medical School, Япония

Эпилепсия —  одно из самых распространенных неврологических  заболеваний. В ее многофакторном патогенезе участвуют как наследственные, так и приобретенные факторы. Генетическая предрасположенность играет большую роль в этиологии обычных идиопатических эпилепсий. С момента открытия в 1995 году первой генной мутации, лежащей в основе идиопатической эпилепсии, в идиопатических эпилепсиях человека уже идентифицировано 13 генов.

Целью данной работы является представить обзор успехов  генетических исследований в этой области. Сначала мы обсудим идиопатические эпилепсии, затем дадим обзор  фебрильных припадков, включая и  наши последние данные.  

Идиопатические  эпилепсии 

Идиопатическая  эпилепсия, классически определяемая как отсутствие взаимодействующих  неврологических признаков, предположительно имеет генетическую основу. Если рассмотреть  все типы эпилепсии вместе, станет понятно, что риск развития эпилепсии явно увеличивается у родственников больных людей по сравнению с населением в целом. Риск идиопатической эпилепсии был в 2,5 раза выше у сибсов и в 6,7 - у отпрысков (Аннерегерс и кол., 1982). Семейная агрегация не обязательно указывает на генетическую этиологию, вместо этого она может стать результатом воздействия окружающей среды, которое совместно испытывают члены одной семьи. Однако исследования близнецов продемонстрировали намного более высокую конкордантность у монозиготных пар, чем у дизиготных (70% против 6%), что указывает на участие генетических факторов в семейной агрегации эпилепсии (Леннокс, 1960).

В последние  годы распознавание семей с фенотипами эпилепсии, сравнимых с теми, что  наблюдаются при обычных идиопатических эпилепсиях, но сегрегированных по Менделю, привело к исследованиям генетических связей и выявлению ряда локусов. Гены, ответственные за болезнь, были также выявлены и для ряда таких состояний (рис.1). В основном, идиопатические эпилепсии вызывают мутации в генах, которые кодируют ионные каналы или их вспомогательные подразделения. Вовлеченные в этот процесс каналы принадлежат или к классу потенциал-зависимых ионных каналов, важных для генерации действия — потенциала и контроля, или к классу лиганд-зависимых ионных каналов, в основном участвующих в передаче возбуждения по синапсам. Недавно в идиопатических эпилепсиях человека были выявлены мутации в 3-4 генах, которые не кодируют ионные каналы, и продемонстрировано, что не все эпилепсии вызываются ионными каналами.

Хотя на долю одногенных эпилепсий приходится только около 1% всех больных эпилепсией, они стали полезными для понимания молекулярных генетических механизмов эпилептогенеза, который также может действовать в более обычных идиопатических эпилепсиях со сложной наследственностью.

Фебрильные  припадки

Фебрильные припадки (FS) относительно широко распространены и представляют большинство припадков  детского возраста. В Северной Америке  и Европе распространенность FS составляет примерно 2-5%, но, по оценкам специалистов, в Японии и на островах Тихого океана она достигает 7-14%. Их не считают истинным эпилептическим заболеванием, а рассматривают как особый синдром, характеризующийся своим провоцирующим фактором (жаром) и типичным диапазоном от 6-ти месяцев до 6-ти лет. Хотя прогноз обычно очень хороший, люди, которые имели FS, подвергаются высокому риску развития спонтанных афебрильных припадков, которые определяют эпилепсию, когда они повторяются. Это заболевание сложное и гетерогенное. Известно, что генетические факторы играют важную роль в предрасположенности к FS. К настоящему времени локусы предрасположенности к семейным FS были выявлены на хромосомах 8ql3-q21 (FEB1), 19h (FEB2), 2q23-q24 (FEB3), 5ql4 и (FEB4) 6q22-q24. Была описана клиническая форма, названная генерализованной эпилепсией с фебрильными припадками плюс (GEFS+), при которой многие члены семьи имеют припадки с высокой температурой, которая может держаться до возраста свыше 6-ти лет или быть связанной с афебрильными генерализованными припадками (Шеффер и Беркович, 1997). В семьях с GEFS+ были выявлены мутации в генах подъединицы β1 потенциал-зависимого натриевого канала (SCN1B) и в генах подъединицы α (SCN1A и SCN2A), и в гене подъединицы γ2 GABAA-рецептора (GABRG2) (табл.1). Однако гены, ответственные за болезнь, не были выявлены у большинства больных с FS или GEFS+.

Ранее мы сообщали о значительном количестве данных о  связи FS с FEB4 в японских семьях. Однако отныне формы FS следуют скорее генетически  сложному способу наследования, чем  простому менделевскому, который контрастирует с моногенной формой GEFS+. Поэтому мы предположили, что в популяции японцев присутствуют не FEB4, а другие локусы FS. Чтобы выявить новые локусы и гены, связанные с предрасположенностью к FS, мы провели скрининг связи по всему геному 48-ми японских нуклеарных семей, по крайней мере, с 2-мя детьми, которые перенесли FS, и получили данные о сцеплении с хромосомой 18р11.2. Эта область включает ген IMPA2, который кодирует мио-инозитол монофосфатазу (IМР-аза) 2. В фосфатидилинозитол-сигнальном пути IMP-аза ингибируется литием, который оказывает проконвульсантное действие и стимулируется антиконвульсантом карбамазепином. При анализе гамплотипа была выявлена связь обычного гаплотипа в IMPA2 с FS. Результаты этой работы указывают на наличие нового локуса на хромосоме 18р11.2 для FS и говорят о том, что IMPA2, вероятно, является геном предрасположенности к FS.

Вывод

Хотя количество данных о важном генетическом влиянии  на предрасположенность к эпилепсии  все время увеличивается, для  большинства больных специфическое генетическое влияние еще только предстоит выявить. Определение генов, влияющих на предрасположенность к эпилепсии, очень перспективно для будущих исследований. Оно может помочь раннему выявлению предрасположенных к болезни людей, раннему началу лечения и, возможно, профилактике этого недуга у некоторых лиц. Это еще и первый шаг в исследовании действия генов предрасположенности, ведущий к лучшему пониманию патогенеза и разработке новых стратегий лечения и профилактики. 

ПРИЛОЖЕНИЕ 3

Психические расстройства больных эпилепсией определяются:

• органическим поражением головного мозга, лежащим в основе заболевания эпилепсии;
• эпилептизацией, то есть результатом деятельности эпилептического очага,
• зависят от локализации очага;
• психогенными, стрессовыми факторами;
• побочным действием антиэпилептических препаратов - фармакогенные изменения;
• формой эпилепсии (при отдельных формах отсутствуют).

структура психических расстройств  при эпилепсии