Гипертоническая болезнь. 5

Артериальная  гипертензия – синдром, который заключается в повышении АД (систолическое давление выше 140 мм. рт. ст. или диастолическое выше 90 мм. рт. ст.)

В зависимости от причины  повышения АД, различают два вида артериальной гипертензии:

Гипертоническая болезнь (эссенциальная  гипертензия, первичная артериальная гипертензия) – состояние, при котором повышенное АД является основным симптомом заболевания.

Симптоматическая  артериальная гипертензия (вторичная артериальная гипертензия), которая является одним из симптомов, возникшим на фоне других заболеваний.

Гипертоническая болезнь (ГБ)

Этиология и патогенез:

• считается, что определенную роль в развитии гипертензии могут играть генетические нарушения, связанные с дефектом клеточных мембран, что при действии провоцирующих факторов приводит к изменению транспорта ионов через мембрану.
• курение - повышает активность симпатического отдела нервной системы, является фактором риска развития ишемической болезни сердца.
• избыточное потребление поваренной соли: избыток натрия увеличивает объём циркулирующей крови, вызывает набухание стенок артериол, повышает чувствительность сосудистой стенки к сосудосуживающим факторам.
• психо-эмоциональные стрессовые ситуации
• ожирение, избыточная масса тела
• злоупотребление алкоголем
• появление артериальной гипертензии зависит от возраста человека. В молодом возрасте, в основном, - из-за курения, алкоголизации, наркотиков, вертебробазилярной недостаточности, врожденных аномалий сосудов, почек, надпочечников, гипофиза . В среднем возрасте - за счет избыточной массы тела, нервно-психических нагрузок или перенесенных заболеваний с поражением сердца, сосудов, почек. А в возрасте после 40 лет — это почти всегда результат склеротического поражения сосудов.

В патогенезе АГ ведущая  роль отводится двум основным прессорным системам организма – симпатической нервной системе и ренин-ангиотензин-альдостероновой системе.

Факторы риска:

Основные:

• Пожилой возраст: мужчины старше 55 лет и женщины старше 65 лет
• Курение
• Дислипидемия: общий холестерин крови ОХС > 6,5 ммоль/л (250 мг/дл) или ХС ЛПНП > 4,0 ммоль/л (155 мг/дл) или ХС ЛПВП < 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) для мужчин и <1,2 ммоль/л (48 мг/дл) для женщин.
• Генетическая предрасположенность: семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний
• Абдоминальное ожирение: объём талии >102 см для мужчин и > 88 см для женщин.

Поражение органов-мишеней:

• Гипертрофия левого желудочка
• Протеинурия (>300 мг/сут) и/или небольшое повышение концентрации креатинина в плазме (1,2—2 мг/дл)
• Признаки атеросклеротического поражения.

Сопутствующие клинические  состояния:

• Инсульт
• Транзиторная ишемия головного мозга
• Заболевания сердца
• Диабетическая нефропатия
• Почечная недостаточность
• Заболевания переферических артерий.

Клинические симптомы:

Проявления гипертонической болезни не имеет специфической симптоматики. Пациенты многие годы могут не знать о своей болезни, не предъявлять жалоб, иметь высокую жизненную активность, хотя иногда могут случаться приступы «дурноты», выраженной слабости и головокружения.

Возникновение у пациента головокружения, головных болей, шума в голове, снижение памяти и работоспособности указывают  на начальные изменения мозгового  кровообращения. Это потом присоединяются двоение в глазах, мелькание мушек, слабость, онемение конечностей, затруднение  речи, но на начальном этапе изменения  кровообращения носят приходящий характер. Далеко зашедшая стадия артериальной гипертонии может осложниться инфаркт  ом мозга или кровоизлияние  в  мозг. Наиболее ранним и постоянным признаком постоянно повышенного  артериального давления является увеличение, или гипертрофия левого желудочка  сердца, с ростом его массы за счет утолщения клеток сердца, кардиомиоцитов. Сначала увеличивается толщина стенки левого желудочка, а в дальнейшем наступает и расширение этой камеры сердца.

Диагностика: Диагноз ставится на основании повышенного АД.

Классификация степпени повышения АД у больных АГ.

Лечение:

Основная цель лечения  больных АГ состоит в максимальном снижении риска развития сердечно-сосудистых и др. осложнений и смерти от них. Для достижения этой цели требуется не только снижения АД до нормального уровня, но и коррекция всех факторов риска: курения, дислипидемии, гипергликемии, ожирения, и лечение сопутствующих заболеваний — сахарного диабета и др. Исчезновение неприятных ощущений не даёт оснований прекращать лечение!

Мероприятия по изменению образа жизни

• снижение потребления алкогольных напитков
• отказ от курения
• нормализация массы тела
• увеличение физических нагрузок
• нормализация сна, режима труда и отдыха
• снижение потребления поваренной соли, включая соль хлебобулочных и пищевых продуктов, до 5 г/сут
• увеличение потребления растительной пищи, уменьшение потребления животных жиров, увеличение в рационе содержащихся в молочных продуктах, овощах, фруктах, зерновых калия, кальция, причём кальций должен поступать вместе с витамином D, и магния, содержащегося, как и кальций, в жёсткой воде, в минеральных магниевых водах, являющегося основным компонентом хлорофилла зелени, зелёных водорослей и т. д. ;

Медикаментозная терапия

В настоящее время для терапии  АГ рекомендованы:

• диуретики (мочегонные средства),
• α и β-адреноблокаторы,
• антагонисты кальция
• средства снижающие активность РААС
• гипотензивные средства центрального действия.

Начинают лечение одним  ЛС в минимальной суточной дозе. В дальнейшем одновременно следует  назначать не более одного нового ЛС. Применение новых препаратов следует  начинать с низких доз. Если Ад не снижается  до желаемого уровня, дальнейшее лечение  осуществляется путем постепенного увеличения доз или присоединения  новых ЛС.

У больных с тяжёлой  формой АГ и при неэффективности  лечения одним препаратом применяют  комбинации ЛС.

Средства снижающие активность РААС

1) Ингибиторы АПФ

2) Блокаторы рецепторов  ангиотензина II

Ингибиторы  АПФ

Ингибиторы АПФ угнетают действие ангиотензин-превращающего фермента, который превращает биологически неактивный ангиотензин I в гормон ангиотензин II, обладающий сосудосуживающим действием. Ангиотензин II увеличивает секрецию альдостерона, который способствует задержке в организме натрия и воды. В результате воздействия на ренин-ангиотензиновую систему, а также усиления эффектов калликреин-кининовой системы ингибиторы АПФ обладают понижающим давление эффектом.

Также ингибиторы АПФ стабилизируют  уровень брадикинина. Брадикинин стимулируя В₂-кининовые рецепторы эндотелия сосудов, приводит к высвобождению простациклина из эндотелия и вызывает расширение сосудов.

Классификация:

Активные препараты –  каптоприли и лизиноприл.

Пролекарства - периндоприл,  эналаприл, рамиприл, фозиноприл и др.

Клиническая польза ингибиторов АПФ

Ингибиторы АПФ уменьшают протеинурию, поэтому особенно важны для терапии пациентов с хроническими болезнями почек. Этот эффект также важен у пациентов с диагнозом сахарный диабет, поэтому эти препараты имеют статус препаратов выбора для лечения артериальной гипертензии у пациентов с диабетом. Эти эффекты, по-видимому, связаны с улучшением ренальной гемодинамики, снижением резистентности эфферентных артериол, что снижает давление в капиллярах клубочков. Также эти препараты снижают смертность от инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Польза иАПФ была продемонстрирована для всех степеней тяжести СН, а также у пациентов с асимптомной формой дисфункции левого желудочка; также польза была продемонстрирована у пациентов с перенесённым инфарктом миокарда. В целом было отмечено значительное снижение количества случаев инфаркта миокарда и госпитализаций с СН.

Побочные эффекты:

Ингибиторы АПФ хорошо переносятся, так как они вызывают меньше идиосинкразических реакций и не имеют побочных метаболических эффектов по сравнению с бета-блокаторами и диуретиками.

Спектр побочных эффектов: гипотония, сухой кашель, гиперкалиемия, острая почечная недостаточность (у пациентов с билатеральным стенозом почечных артерий), фетопатический потенциал (противопоказаны при беременности), высыпания, дизгезия, ангиоотёк, нейтропения, гепатотоксичность

Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Образование АТII может осуществляться помимо основного пути, в котором  ключевую роль играет АПФ, и другими  способами, в которых участвуют  химазы, катепсин G, тканевой активатор плазминогена, тонин и т.д. Альтернативное, независимое от АПФ образование АТII происходит главным образом в тканях. В связи с этим при лечении ИАПФ снижение активности АТII в крови не исключает отсутствия выраженных изменений его содержания в тканях. Именно активность тканевого АТII определяет степень его повреждающего действия на органы-мишени.

Классификация:

Побочные эффекты:

Отличительная особенность  блокаторов рецепторов ангиотензина II заключается в хорошей, сравнимой с плацебо, переносимости. Побочные эффекты при их приеме наблюдаются значительно реже, чем при использовании ингибиторов АПФ. В отличие от последних, применение блокаторов ангиотензина II не сопровождается появлением сухого кашля. Значительно реже развивается также ангионевротический отек.

Подобно ингибиторам АПФ, эти средства могут вызывать достаточно быстрое снижение артериального  давления при ренинзависимых формах гипертонии. У больных с двусторонним сужением почечных артерий возможно ухудшение функции почек. Применение блокаторов рецепторов ангиотензина II у беременных противопоказано, из-за большого риска нарушений развития плода и его гибели.

Несмотря на все эти  нежелательные эффекты, блокаторы  рецепторов ангиотензина II считаются наиболее хорошо переносимой больными группой препаратов для снижения артериального давления, с наименьшей частотой развития побочных реакций.

Преимущества  БРА перед ИАПФ заключается в том, что они обеспечи-вают более полную и более селективную блокаду РААС. Кроме того, БРА способствуют реализации защитных эффектов ангиотензина II за счет усиления его воздействия на АТ2-рецепторы и не оказывают непосредственного влияния на калликреин-кининовую систему, с активацией которой связаны основные побочные эффекты ИАПФ - сухой кашель и ангионевротический отек. С другой стороны, предотвращение распада брадикинина не только увеличивает риск развития побочных эффектов ИАПФ, но и является важным компонентом их органопротективного действия.

Бета-адреноблокаторы

Бета-адреноблокаторы - препараты, которые блокируют β-адренергические рецепторы.

β₁-адренорецепторы расположены в сердце, жировой ткани и ренинсекретирующих клетках юкстагломерулярного аппарата нефронов почек. При их возбуждении происходит усиление и учащение сокращений сердца, облегчение атриовентрикулярной проводимости, повышение автоматизма сердечной мышцы. В жировой ткани происходит липолиз триглицеридов, что приводит к повышению свободных жирных кислот в крови. В почках стимулируется синтез ренина и повышается его секреция в кровь, что приводит к выработке ангиотензина II, повышению тонуса сосудов и артериального давления.

β₂-адренорецепторы находятся в бронхах, скелетных мышцах, матке, сердце, сосудах, ЦНС и других органах. Стимуляция их приводит к расширению бронхов и улучшению бронхиальной проходимости, гликогенолизу в скелетных мышцах и повышению силы мышечного сокращения (а в больших дозах — к тремору), гликогенолизу в печени и увеличению содержания глюкозы в крови, снижению тонуса матки, что повышает вынашивание беременности. В сердце возбуждение β₂-адренорецепторов приводит к учащению сокращений и тахикардии. Подобное очень часто наблюдается при вдыхании β₂-адреномиметиков в виде дозированных аэрозолей для снятия приступа удушья при бронхиальной астме. В сосудах β₂-адренорецепторы ответственны за расслабление тонуса и снижение артериального давления. При стимуляции β₂-адренорецепторов в ЦНС возникает возбуждение и тремор.

Классификация:

β₁, и β₂ - адреноблокаторы – пропранолол, тимолол, надолол

β₁ - адреноблокаторы – метопролол, атенолол, бисопролол.

β₂ - адреноблокаторы – пиндолол, бопиндолол.

Фармакодинамика:

Блокада β-рецепторов уменьшает активность аденилатциклазы, вследствие чего снижается концентрация внутриклеточного кальция, клетка становится менее возбудимой.

Бета-адреноблокаторы конкурируют  с катехоламинами за бета-адренорецепторы: в результате снижаются частота сердечных сокращений и сердечный выброс.

Побочные эффекты:

Обусловленные блокадой β₂-адренорецепторов: бронхоспазм, расстройства функции переферических сосудов, ухудшене церебрального кровотока

Обусловленные блокадой β₁-адренорецепторов: атриовентрикулярная блокада

Обусловленные блокадой β₁, и β₂-адренорецепторов: бессоница, тревожные сны,галлюцинации, импотенция.

Антагонисты кальция

Антагонисты кальция (средства, блокирующие кальциевые каналы L-типа; блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК)) — гетерогенная группа лекарственных средств, имеющих одинаковый механизм действия, но различающихся по ряду свойств, в том числе по фармакокинетике, тканевой селективности, влиянию на частоту сердечных сокращений.

Классификация:

• фенилалкиламины (верапамил, галлопамил)
• бензотиазепины (дилтиазем, клентиазем)
• 1,4-дигидропиридины (нифедипин, нитрендипин, исрадипин, никардипин, нимодипин, амлодипин, лацидипин, фелодипин)
• дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин)
• диариламинопропиламины (бепридил)

С практической точки зрения (в зависимости от влияния на тонус  симпатической нервной системы  и частоту сердечных сокращений), антагонисты кальция делят на две подгруппы:

• рефлекторно увеличивающие частоту сердечных сокращений (производные дигидропиридина) и
• рефлекторно уменьшающие частоту сердечных сокращений (верапамил и дилтиазем) — по действию во многом сходны с бета-адреноблокаторами.

Механизм действия:

Основной механизм действия антагонистов кальция заключается  в том, что они тормозят проникновение  ионов кальция из межклеточного  пространства в мышечные клетки сердца и сосудов через медленные  кальциевые каналы L-типа. Снижая концентрацию ионов Ca2+ в кардиомиоцитах и клетках гладкой мускулатуры сосудов, они расширяют коронарные артерии и периферические артерии и артериолы, оказывают выраженное сосудорасширяющее действие.

Побочные эффекты:

Тошнота,понос.

Влияние на сосуды: головная боль, головокружение, сердцебиение, отеки  стоп.

Влияние на сердце: снижение проводимости и ССС, брадикардия.

Альфа-адреноблокаторы

Альфа-адреноблокаторы блокируют альфа-адренорецепторы.

α₁ — локализуются в артериолах, стимуляция приводит к спазму артериол, повышению давления, снижению сосудистой проницаемости и уменьшению эксудативного воспаления.

α₂ — главным образом пресинаптические рецепторы, являются «петлёй обратной отрицательной связи» для адренэргической системы, их стимуляция ведёт к снижению артериального давления.

Классификация альфа-адреноблокаторов:

α₁ и α₂-адреноблокаторы- фентоламин, тропафен.

α₁- адреноблокаторы – прозазан, доксазозин, тамсулозин, теразозин.

Альфа-адреноблокаторы безопасно и эффективно снижают артериальное давление и являются средствами выбора при гипертрофии предстательной железы. Возможными показаниями к их назначению считают нарушение толерантности к глюкозе и дислипидемию. Относительное противопоказание — ортостатическая гипотония, поэтому у пожилых пациентов альфа-адреноблокаторы следует применять с осторожностью под контролем артериального давления в положении стоя. 
Селективные альфа- 1-адреноблокаторы заняли 1 место неселективных альфа-адреноблокаторов в лечении гипертонической болезни. Механизм действия альфа-1-адреноблокаторов заключается в блокировании постсинаптических альфа-адренорецепторов, что приводит к артериальной и венозной вазодилатации.

Побочные эффекты:

Альфа-1-адреноблокаторов включают «эффект первой дозы» (более значительное снижение артериального давления после первой дозы препарата по сравнению с последующими дозами), кроме того, они могут вызывать обмороки, ортостатическую гипотонию, головокружение, головную боль и сонливость. В большинстве случаев эти эффекты носят преходящий характер и лечения не требуют. Альфа-1-адреноблокаторы благоприятно влияют на липидный обмен: понижают уровень общего холестерина и триглицеридов и повышают уровень липопротейдов высокой плотности. Более того, они способны нейтрализовывать неблагоприятное влияние тиазидных диуретиков и бета-адреноблокаторов на липидный обмен.

Гипотензивные средства центрального действия

Гипотензивные средства центрального действия снижают активность сосудодвигательного центра.

Классификация:

Клофелин, гуанфацин, метилдофа, моксонидин, рилменидин.

Согласно современным данным, специфическим центральным гипотензивным действием обладают клофелин (катапрессан, гемитон) игуанфацин. Считают, что оба препарата тормозят активность сосудодвигательного центра продолговатого мозга. 
 
Механизм этого тормозного действия объясняется стимуляцией а2-.адренорецепторов и имидазолиновых рецепторов определенных структур мозга (область солитарного тракта). Стойкая ги-потензия связана со снижением общего периферического сопротивления сосудов и замедлением работы сердца. Снижению артериального давления может предшествовать кратковременная ги-пертензия за счет возбуждения периферических а2-адренорецеп-торов сосудов (внесинаптических). 
 
Угнетающее влияние клофелина и метилдофа на ЦНС проявляется седативным эффектом и сонливостью, а также потенцирующим действием в отношении снотворных, алкоголя, нейролептиков и др. Стимулируя периферические пресинаптические а-адренорецепторы, клофелин тормозит высвобождение медиатора норадреналина. Лечение клофелином не следует прекращать внезапно (перед отменой препарата нужно постепенно понижать дозу), так как это может привести к развитию гипертонического криза (феномен отдачи).

Побочные эффекты:синдром отмены, седативное и гипногенное действие, снижает аппетит, секрецию слюнных желез, задерживает натрий и воду.

К веществам, влияющим на центральные  механизмы регуляции артериального  давления, относится также метилдофа (альдомет, допегит). Проникая в ЦНС, препарат метаболизируется, превращаясь в альфа-метилнорадреналин, который стимулирует центральные а2-адренорецепторы и подобно клофелину снижает артериальное давление и оказывает седативное действие.  
Возможны побочные эффекты: сонливость, сухость во рту, задерживает натрий и воду.

Диуретики

Диуретики - мочегонные средства.

Препаратами выбора при длительной монотерапии являются тиазидные и тиазидоподобные диуретики.

Классификация:

Тиазидные диуретики - дихлотиазид, циклометиазид

Тиазидоподобные диуретики – оксодолин, клопамид.

Основной механизм действия - уменьшение реабсорбции натрия и хлора в толстом сегменте восходящей части петли Генле и начальном отделе дистального канальца. Поскольку именно здесь происходит разведение мочи , под действием тиазидных диуретиков уменьшается способность почек к выведению гипотоничной мочи. Более того, при определенных условиях она может стать гипертоничной несоответственно потребностям организма, и тогда развивается гипонатриемия . Из-за повышения концентрации натрия в дистальных отделах нефрона усиливается его обмен на калий , в результате выделение калия повышается.

В отличие от петлевых диуретиков , которые усиливают экскрецию кальция , тиазидные диуретики ее уменьшают.

Побочные эффекты:

 длительнон применение тиазидных диуретиков - гипокалиемия и метаболический алкалоз (алкалоз развивается из-за того, что гипокалиемия повышает секрецию Н+, а гиповолемия - реабсорбцию НСО3 ). нарушение экскреции мочевой кислоты и гиперурикемия , гипергликемия (при нелеченном сахарном диабете тиазидные диуретики могут даже спровоцировать гиперосмолярную кому ), сыпь , тромбоцитопения , нейтропения . ИБС: фактор риска: гипертония и курение

Комбинированная терапия:

1. диуретик + бета-адреноблокатор;
2. Диуретик + ингибитор АПФ;
3. Антагонисты кальция + бета-адреноблокатор;
4. Антагонист кальция + ингибитор АПФ;
5. α₁-адреноблокатор + бета-адреноблокатор.

Менее эффективные комбинации:

1. антагонист кальция + диуретик;

Требования, предъявляемые  к комбинированным препаратам:

– воздействие на различные  прессорные механизмы повышения АД,

– синергизм действия,

– отсутствие усиливающего влияния на факторы риска,

– благоприятное воздействие  на органы–мишени,

– возможность сочетания  различных дозировок комбинируемых  препаратов,

– снижение частоты побочных эффектов (низкая доза препаратов + взаимная нейтрализация их побочных эффектов),

– удобство приема, что увеличивает  приверженность пациентов к лечению.

Поскольку все перечисленные  выше препараты представляют собой  комбинацию препаратов первого выбора, говорить о механизмах терапевтического воздействия не приходится. Многочисленные публикации на основе многоцентровых рандомизированных исследований убедительно доказали значимость и эффективность этих групп в лечении ГБ.

В данной ситуации целесообразно  сделать акцент на синергизм механизмов и особенностях каждого из представленных сочетаний.

Диуретики и ингибиторы АПФ  – при их применении достижение целевого уровня отмечается более чем  у 80% больных ГБ.

+ – высокая антигипертензионая эффективность

– органопротекторный эффект – регресс ГЛЖ ,

– нефропротекция – особенно у больных СД,

– восстановление эндотелиальной дисфункции.

Особенно эффективны:

– у пожилых лиц,

– при наличии сочетанной сердечной недостаточности, диабетической  нефропатии.

– при неэффективности  монотерапии иАПФ. бета-блокатор + ингибитор АПФ.

Диуретики и b–адреноблокаторы: эффективность применения данной комбинации отмечена у 75% пациентов.

Высокая эффективность объясняется  способностью перекрестно перекрывать  побочные действия комбинированных  препаратов: b–блокаторы снижают повышение  активности ренина плазмы крови, вызываемое диуретиками. Диуретики контролируют подъем натрия, провоцируемый b–блокаторами. Кроме того, низкая стоимость препарата  повышает приверженность к нему пациентов. Отрицательными свойствами считаются  негативное воздействие при метаболическом синдроме на показатели липидного и  углеводного обменов, прогрессирование эректильной дисфункции.

Диуретики и блокаторы  рецепторов АII высокоэффективны, так как позволяют блокировать развитие гипертензионных механизмов на уровне синтеза химаз (рис. 1), что формирует более специфический эффект действия.