Гистамин и антагонисты Н1-рецепторов

                          Гистамин и антагонисты Н1-рецепторов

     Антагонисты Н1-рецепторов гистамина имеют структурное  сходство с гистамином. Гистамин образуется из аминокислоты гистидина при действии на нее фермента клеточной цитоплазмы — гистидиндекарбоксилазы. В организме гистамин содержится преимущественно в тучных клетках и базофилах. Он находится в связанном состоянии с гепарином и протеогликановым матриксом цитоплазматических гранул. При активации тучных клеток и базофилов, приводящей к повышению проницаемости цитоплазматической и перигранулярных мембран, происходит вытеснение гистамина из гранул. Локализуются тучные клетки в коже, органах дыхания и желудочно-кишечном тракте.

     В сосудистом русле в несвязанном состоянии циркулирует 0,2-0,4 нг гистамина на 1 мл крови. Уровень гистамина подвержен циркадным ритмам: максимальные величины наблюдаются в ранние утренние часы. Около 3% свободно циркулирующего гистамина выводится из организма в неизмененном виде с мочой (10 - 15 мкг/сут). Остальная часть свободного гистамина метаболизируется имидазолметилтрансферазой и диаминоксидазой (гистаминазой), а затем выводится с мочой в виде метилгистамина и имидазолуксусной кислоты.

     Повышение содержания гистамина в плазме крови  и тканевой жидкости происходит как из-за высвобождения его из тучных клеток и базофилов при аллергической реакции немедленного типа, так и вследствие других иммунологических и неиммунологических стимулов, приводящих к активации клетки и запуску секреторного процесса.

     Факторы, стимулирующие высвобождение гистамина, оказывают прямое воздействие на тучные клетки или базофилы и вызывают либо их разрушение и, тем самым, освобождение медиаторов, либо, действуя на эти клетки через соответствующие рецепторы, активируют их и вызывают секрецию гистамина и других медиаторов. В первом случае действующие факторы называют неселективными, или цитотоксическими, во втором – селективными. Нередко это различие связано с концентрацией (дозой) действующего фактора. При больших концентрациях фактор может быть неселективным, при малых – селективным. Среди физических факторов цитотоксическое действие оказывают замораживание, оттаивание, высокая температура, ионизирующая радиация, в частности рентгеновские и УФ-лучи; среди химических — детергенты, сильные щелочи, кислоты, органические растворители. Селективный эффект дают:

• полимерные амины (например, вещество 48/80);
• некоторые антибиотики (например, полимиксин В);
• кровезаменители (например, декстраны);
• пчелиный яд;
• рентгеноконтрастные препараты;
• продукты жизнедеятельности глистов;
• кальциевые ионофоры эндогенно образующихся веществ – катионные белки лейкоцитов, протеазы (трипсин, химотрипин);
• некоторые компоненты комплемента (С4а, С3а, С5а).

     Свойствами  гистаминолибераторов обладают многие пищевые продукты: рыба, томаты, яичный белок, клубника, земляника, шоколад. Выделение гистамина может быть весьма значительным. Так, после введения рентгено-контрастных ЛС в легочную артерию происходило увеличение концентрации гистамина в периферической крови с 0,5 нг/мл перед введением до 7-32 нг/мл через 1 мин после введения. Гистамин в концентрации 2,4 нг/мл вызывает покраснение кожи и головную боль.

     Увеличение  содержания гистамина в организме  происходит также при нарушении механизмов его инактивации. Имеется несколько путей инактивации гистамина:

• окисление диаминооксидазой, моноаминооксидазой или подобными ферментами;
• метилирование азота в кольце;
• метилирование и ацетилирование аминогруппы боковой цепи, связывание с белками плазмы крови (гистаминопексия) и гликопротеидами.

     Мощность  инактивирующих механизмов настолько  велика, что введение через зонд в двенадцатиперстную кишку здорового  взрослого человека до 170-200 мг гистаминхлорида вызывает через несколько минут лишь небольшое ощущение прилива к лицу, а уровень гистамина в крови при этом практически не повышается. У людей с нарушенной инактивирующей способностью намного меньшая доза гистамина дает резко выраженные клинические проявления в виде головной боли, крапивницы, диареи. Эти симптомы сопровождаются значительным увеличением концентрации гистамина в периферической крови.

     Кроме того, повышение концентрации гистамина  происходит при поступлении его  и других аминов с пищей. Есть продукты, содержащие амины в довольно значительных количествах. Так, в ферментированных сырах гистамина до 1300 мкг, в колбасе «Салями» – до 225 мкг, в других ферментированных продуктах – до 160 мкг, в консервах – 10-350 мкг на 1 г продукта. Шоколад, сыр «Рокфор», консервированная рыба содержат значительные количества тирамина.

     Фармакологическое действие гистамина на организм опосредуется через 4 типа гистаминовых рецепторов (Н1, Н2, Н3, Н4). В развитии аллергических реакций принимают участие 2 типа рецепторов (Н1- и Н2-рецепторы). Локализация Н1-рецепто-ров – гладкие мышцы бронхов, артерий, пищеварительной системы и мочевого пузыря, сердце и головной мозг. Через H1-рецепторы гистамин вызывает сокращение гладкой мускулатуры бронхов, желудка, кишечника, желчного и мочевого пузыря, сосудов малого круга кровообращения, повышает сосудистую проницаемость, увеличивает внутриклеточное содержание цГМФ, усиливает секрецию слизи в воздухоносных путях, вызывает хемотаксис эозинофилов, нейтрофилов и усиливает образование простаноидов (простагландинов F2a, F2, D2, тромбоксана, простациклина).  Н1-гистаминовые рецепторы конкурентно блокируются АГЛС.

     Локализация Н2-гистаминовых рецепторов – слизистая оболочка желудка, слюнные железы, мускулатура матки, сердце, головной мозг, тучные клетки, базофилы, эозинофилы, лимфоциты и тромбоциты. Стимуляция Н2-рецепторов гистамина усиливает образование слизи в воздухоносных путях, увеличивает секрецию слюнных и желудочных желез, вызывает расслабление мускулатуры матки и желчного пузыря, повышает супрессорное действие Т-лимфоцитов, тормозит миграцию эозинофилов. Широкий спектр фармакологического действия гистамина определяет клинические проявления, связанные с его высвобождением.

     Со  стороны кожи типичными клиническими проявлениями действия гистамина являются чувство зуда и волдырная реакция. В воздухоносных путях – отек слизистой оболочки носа, гиперсекреция слизи в носу, бронхоспазм, гиперпродукция слизи бронхиальными железами. В желудочно-кишечном тракте – боли, усиление продукции пепсина, соляной кислоты в желудке, избыточное образование слизи. В сердечно - сосудистой системе – падение АД, нарушение сердечного ритма. Выраженная клиническая симптоматика, возникающая при действии на организм гистамина, позволила рассматривать гистамин как один из важнейших медиаторов аллергии.

     Важная  роль гистамина в патогенезе большинства  аллергических заболеваний обусловливает  широкое использование антагонистов Н1-рецепторов гистамина в качестве противоаллергических средств.

     Еще в 1937 г. Bouvet и Staub описали тормозящее действие некоторых ароматических аминов на сокращение гладкой мускулатуры, вызванное гистамином. В клинической практике эти соединения не использовались из-за их высокой токсичности. Первым антигистаминным препаратом, примененным в клинике, был хлоропирамин (супрастин), предложенный и изученный Halpern в 1942 г. Позже им же были описаны фенотиазин и его производные, широко применяемые в клинической практике до настоящего времени.

     АГЛС  принято подразделять на седативные, или I поколения (классические), и неседативные, или II поколения.

Гистамин  и вестибулярная  функция

     Гистамин  является универсальным медиатором центральной и периферической нервной  системы. Гистаминергические нейроны найдены в мозге в заднем гипоталамусе, в пределах туберомаммилярных ядер. Их нейроны имеют проекции во все корковые и подкорковые структуры. В меньших концентрациях гистамин обнаружен в гиппокампе, базальных ганглиях, стволе мозга и коре, ещё меньше его в спинном мозге и мозжечке.

     Гистамин  содержится в нейронах ЦНС, эндотелии  мелких кровеносных сосудов и  в тучных клетках. Синтез гистамина  осуществляется в мозге путем  декарбоксилирования L-гистидина гистидиндекарбоксилазой.

     Гистамин  осуществляет свои эффекты посредством  двух типов постсинаптических рецепторов - H1 и H2 рецепторов. Синтез и выброс гистамина контролируется пресинаптическими ауторецепторами (H3 рецепторы). Все эти рецепторы диффузно распространенны во всех отделах ЦНС. Открытие трех типов рецепторов гистамина и их селективных агонистов и антагонистов привело к развитию представлений о роли гистамина в организме человека.

     После выброса гистамина из пресинаптической мембраны, он инактивируется гистамин-N-метилтрансферазой, которая расщепляет гистамин в метаболит теле-метилгистамин, который, в свою очередь, превращается под действием моноаминоксидазы типа B в уксусный альдегид.

     Было  обнаружено, что гистамин участвует  в контроле функции гипофиза (выброс гормонов, таких как пролактин, вазопрессин и адренокортикотропный гормон), в обмене веществ в мозге, регулировании бодрствования (активизирующий эффект), регулирует пищевое поведение.

     Исследования  также показали, что вестибулярная  система богато иннервирована гистаминергическими нейронами, и что вестибулярная функция и процессы вестибулярной компенсации опосредуются нейротрансмиссией гистамина.

     Известно, что вестибулярные ядра представляют сложный сенсорный центр интеграции информации. В дополнение к периферической информации от лабиринта, они получают много центростремительных волокон от других сенсорных систем (зрение, соматосенсорная система). При этом вестибулярные ядра получают прямые центростремительные волокна от гистаминергических нейронов, расположенных в туберомаммилярном ядре. Исследователи обнаружили, что в вестибулярных ядрах имеются все три типа рецепторов гистамина.

     Экспериментальные данные свидетельствуют, что при  одностороннем повреждении вестибулярной системы происходит увеличение синтеза гистамина и поступления его к вестибулярным ядрам. Подобные эффекты наблюдаются после лечения гистаминергическими препаратами, H3 антагонистами (thioperamide, betahistine). А одностороннее электрическая или тепловая стимуляция вестибулярной системы стимулирует увеличение центрального выброса гистамина. Таким образом, имеются функциональные связи между гистаминергической системой и центральными вестибулярными проводящими путями.

     Сейчас  уже известно, что гистамин – не единственный нейромедиатор, находящийся в вестибулярных ядрах. Помимо него, в нейронах проводящих путей вестибулярного анализатора обнаружены глутамин, ацетилхолин, гаммаминоуксусная кислота, субстанция Р, энкефалины и другие нейропептиды. Таким образом, гистамин может выступать не только в роли нейромедиатора в вестибулярном анализаторе, но и как нейромодулятор.

     Многочисленные  исследования показали, что при какой-либо патологии вестибулярного анализатора (болезнь Меньера, вестибулярный неврит, болезнь движения и т.д.) гистаминергическая система активизируется. Электрофизиологические результаты свидетельствуют о стимуляции гистамином деполяризации центральных вестибулярных нейронов. Агонисты и антагонисты гистамина модулируют спонтанную и/или вызванную активность вестибулярных нейронов и стимулируют постуральные и глазодвигательные изменения, соответственно демонстрируя активацию или ингибирование периферической вестибулярной системы.

     Гистамин  также ответственен за проявления вегетативных реакций при раздражении вестибулярного анализатора, так как обнаружены проекции гистаминергических путей от вестибулярных ядер к нейровегетативным центрам ствола мозга. Именно этим объясняются симптомы тошноты, рвоты, избыточного потоотделения и т.п., сопровождающие многие заболевания вестибулярного анализатора.

     Таким образом, можно предположить, что  препараты, модулирующие гистаминергическую функцию, могут успешно применяться для лечения вестибулярных расстройств.

Гистамин  и антигистаминные  препараты

     Гистаглобулин (Histaglobulinum). Препарат, содержащийся в 1 мл изотонического раствора натрия хлорида 0,1 мкг (0,0001 мг) гистамина гидрохлорида и 0,006 г (6 мг) гамма-глобулина из крови человека (в пересчете на белок).

     Синоним: Гистаглобин (Нistaglobin). Бесцветная прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость; рН 7,0 - 8,0. При введении препарата в организм вырабатываются противогистаминные антитела и повышается способность сыворотки инактивировать свободный гистамин. Применяют для лечения аллергических заболеваний: крапивницы, отека Квинке, нейродермитов, экземы, бронхиальной астмы и др. Имеются данные о применении гистаглобулина в комплексном лечении вирусного гепатита.

     Бетагистин (Betahistinе) Выпускается в виде дигидрохлорида.

     Синонимы: Бетасерк, Урутал, Аntivom, Веtaserc, Fidium, Sinmenier, Urutal, Vasomotal и др. Аналогичный диметансульфонат (мезилат) бетагистина выпускается под названиями: Аеquamen, Extovyl, Каturan, Меdan, Меlbestin, Меlораt, Меnitazine, Ribrain, Riptonin, Теnyl и др. Препарат являтся ингибитором диаминоксидазы – фермента, инактивирующего гистамин. Стабилизируя образующийся в организме гистамин, бетагистин оказывает гистаминоподобное действие. Препарат эффективен при пероральном применении. Основное применение бетагистин имеет при болезни Меньера и сходных заболеваниях, сопровождающихся приступами головокружения, шумом в ушах, понижением слуха, тошнотой, рвотой. Препарат расширяет прекапиллярные сфинктеры сосудов внутреннего уха, улучшает микроциркуляцию.

     Свободный гистамин обладает высокой активностью: он вызывает спазм гладких мышц (включая  мышцы бронхов), расширение капилляров и понижение АД; застой крови в  капиллярах и увеличение проницаемости  их стенок вызывает отек окружающих тканей и сгущение крови. В связи с рефлекторным возбуждением мозгового вещества надпочечников выделяется адреналин, суживаются артериолы и учащаются сердечные сокращения. Гистамин вызывает усиление секреции желудочного сока.

     Некоторые количества гистамина содержатся в  ЦНС, где, как предполагают, он играет роль нейромедиатора (или нейромодулятора). Не исключено, что седативное действие некоторых липофильных антагонистов гистамина (проникающих через гематоэнцефалический барьер противогистаминных препаратов, например димедрола) связано с их блокирующим влиянием на центральные гистаминовые рецепторы.

     В организме существуют специфические  рецепторы, для которых гистамин является естественным лигандом. В настоящее время различают три подгруппы гистаминовых (Н) рецепторов: Н1 -, Н2 - и Н3 -рецепторы.

     Возбуждение периферических Н- рецепторов сопровождается спастическим сокращением бронхов, мускулатуры кишечника и другими явлениями.

     Наиболее характерным для возбуждения Н2 -рецепторов является усиление секреции желудочных желез. Они участвуют также в регуляции тонуса гладких мышц матки, кишечника, сосудов. Вместе с Н1 -рецепторами Н2 -рецепторы играют роль в развитии аллергических и иммунных реакций.

     Н2 -рецепторы участвуют также в медиации возбуждения в ЦНС. В последнее время стали придавать большое значение стимуляции Н3-рецепторов в механизме центрального действия гистамина.

     Как лекарственное средство гистамин имеет  ограниченное применение. Для медицинского применения препарат получают путем бактериального расщепления гистидина или синтетическим путем. Выпускается в виде дигидрохлорида (Histamini dihydrochloridum). Белый кристаллический порошок. Гигроскопичен. Легко растворим в воде, трудно в спирте; рН водных растворов 4, 0 - 5, 0.

     Пользуются  гистамином иногда при полиартритах, суставном и мышечном ревматизме: внутрикожное введение дигидрохлорида гистамина (0,1 - 0,5 мл 1 % раствора), втирание мази, содержащей гистамин, и электрофорез гистамина вызывают сильную гиперемию и уменьшение болезненности; при болях, связанных с поражением нервов; при радикулитах, плекситах и т.п. препарат вводят внутрикожно (0,2 - 0,3 мл 0,1 % раствора).

     При аллергических заболеваниях, мигрени, бронхиальной астме, крапивнице иногда проводят курс лечения малыми, возрастающими  дозами гистамина. Предполагают, что организм при этом приобретает устойчивость к гистамину и этим уменьшается предрасположение к аллергическим реакциям.

     В связи со стимулирующим влиянием гистамина на желудочную секрецию его  иногда применяют для диагностики  функционального состояния желудка. При этом необходимо соблюдать большую  осторожность из-за возможных побочных явлений (гипотензивное действие, бронхиолоспазм и др.). В настоящее время для этой цели пользуются другими препаратами (пентагастрин, бетазол и др.).

     При передозировке и повышенной чувствительности к гистамину могут развиться коллапс и шок.

     При приеме внутрь гистамин трудно всасывается  и эффекта не оказывает.

     Гистамином  широко пользуются фармакологи и  физиологи для экспериментальных исследований.

Гистамин  в пище

     Некоторые продукты содержат большое количество гистамина и при употреблении в пищу могут оказывать нежелательное действие на организм. Гистамин – это вещество, вырабатываемое тучными клетками и провоцирующее аллергическую реакцию, поэтому употребление пищи, богатой гистамином, может оказывать такое же действие, какое оказывает сам гистамин.

     Гистамин  образуется в пище под действием  некоторых бактерий. Зрелые сыры и  колбасы, особенно при длительном хранении, часто содержат большое количество гистамина. Много гистамина в некоторых видах рыбы, например макрели и тунце, особенно консервированной или хранившейся при недостаточно низких температурах. Некоторые спиртные напитки также содержат много гистамина.

     Главными  симптомами повышенного уровня гистамина  являются тошнота, диарея, кожная сыпь, прилив крови и головная боль. Обычно эти явления быстро проходят, поскольку печень разрушает гистамин. Иногда люди, перенесшие такие заболевания, как цирроз печени, вирусный гепатит и хроническую крапивницу, более восприимчивы к действию гистамина, так же как и те, кто принимает определенные лекарства, например изониазид, применяемый для лечения туберкулеза. В этом случае способность печени к разрушению гистамина уменьшается.

     Влияние пищи, богатой гистамином, не следует  путать с ложной пищевой аллергией. В первом случае гистамин поступает в организм с пищей и вызывает вышеописанную реакцию. При ложной пищевой аллергии пища непосредственновоздействует на тучные клетки организма, вызывая выбросгистамина. Таким образом, хотя следствия одинаковы, причины их возникновения различны.

         Ниже показано содержание в различных пищевых продуктах аминокислоты гистидина, производным которой является гистамин – вещество, вызывающее аллергические заболевания.

     Содержание  гистидина в пищевых продуктах (продукт/содержание гистидина (г/кг продукта)

1. Сыр «Пошехонский» 25
2. Сыр «Российский» 14,9
3. Сыр «Чеддер» 13,7
4. Сыр «Рокфор» 12,8
5. Брынза 11,9
6. Плавленый сыр 11,3
7. Почки и печень говяжьи 8,5
8. Ставрида 8
9. Говядина 7,1
10. Колбасы вареные 3,2-6,5
11. Баранина II категории 6,3
12. Мясо кроликов 6,3
13. Мозги говяжьи 6,2
14. Творог не жирный 5,6
15. Молоко сухое 5,2
16. Куриное мясо I категории 4,9
17. Баранина II категории 4,8
18. Свинина жирная 4,7
19. Горох 4,6
20. Сердце говяжье 4,6
21. Творог жирный 4,5
22. Треска 4,5
23. Орехи грецкие 4
24. Куриное мясо II категории 3,8
25. Яйцо куриное 3,4
26. Кальмары 3,2

     Гистидин – это аминокислота. Из аминокислот состоят белки. Чем меньше содержание белков в продукте, тем больше гистамина может попасть в организм и вызвать псевдоаллергические реакции.

     Содержание  гистамина в пищевых продуктах (продукт/содержание гистидина (г/кг продукта)

1. Свиная печень 25
2. Тунец консервированный 20
3. Хамса (филе консервированное) 33
4. Вяленая ветчина и говяжьи сосиски 225
5. Сыры до 1330
6. Вина 20
7. Консервированная копченая селедочная икра 350
8. Консервированные продукты 10-350
9. Мясные продукты 10
10. Овощи (в среднем) 22
11. Шпинат 37,5
12. Рыба:
13. Тунец 5,4
14. Сардины 15,8
15. Лосось 7,35
16. Филе сельди 44

     Неконсервированные свежезамороженные продукты содержат меньшее количество активного гистамина, а наибольшим содержанием активного гистамина отличаются ферментные продукты (сыры), консервированные мясные и рыбные продукты (ветчина, сосиски, селедочная икра, филе сельди), из овощей – шпинат.                         

Аллергия, псевдоаллергия и гистамин

     Действие практически любого раздражителя на организм может привести к развитию как истинной аллергии, так и псевдоаллергической реакции.

     Псевдоаллергическая реакция – это патологический процесс, по клиническим проявлениям похожий на аллергию, но не имеющий иммунологической стадии развития, тогда как последующие две стадии – освобождения (образования) медиаторов (патохимическая) и стадия клинических симптомов (патофизиологическая) – при псевдоаллергии и истинной аллергии совпадают.

     Механизмы развития псевдоаллергических реакций следующие: гистаминовый, активации системы комплемента, нарушения метаболизма арахидоновой кислоты, ингибиции ферментной активности моноаминооксидазы. В каждом конкретном случае развития псевдоаллергии ведущую роль играет один из механизмов, но возможны и их комбинации.

     Гистаминовый механизм развития псевдоаллергии заключается в том, что в биологических жидкостях увеличивается концентрация свободного гистамина, который оказывает через H1-и  H2− рецепторы клеток мишеней свой патогенный эффект.

     При этом причиной увеличения количества гистамина могут быть пищевые  продукты или лекарственные препараты. Они могут:

1. оказывать прямое влияние на тучные клетки или базофилы и вызывать либо их разрушение, сопровождающееся освобождением медиаторов;
2. воздействуя на эти клетки через соответствующие рецепторы, активировать их и тем самым вызывать секрецию гистамина и других медиаторов.

     В первом случае освобождению медиаторов могут способствовать воздействия  физических факторов замораживание, оттаивание, высокая температура, ионизирующее, рентгеновское, ультрафиолетовое излучения. Среди химических факторов похожим действием обладают моющие и чистящие средства, сильные щелочи и кислоты, органические растворители, хинин и другие.

     Во  втором случае вызывать секрецию гистамина  и других медиаторов могут, как правило, медицинские препараты. Это некоторые  антибиотики, витамины группы В, йод- и бромсодержащие препараты, пчелиный яд и другие. Продукты жизнедеятельности гельминтов также могут вызывать секрецию гистамина и других медиаторов. А также многие гистаминолиберирующие пищевые продукты: рыба, томаты, яичный белок, клубника, земляника, шоколад и так далее. Такие продукты способны вызывать развитие как псевдоаллергическую реакцию так и истинную аллергию.

     Увеличение  концентрации гистамина в организме  может быть связано с нарушением механизмов его инактивации. Нарушение процессов инактивации гистамина может способствовать его накоплению в тканях, особенно при заболеваниях печени и почек и как результат развитие псевдоаллергии.

     Следующий путь увеличения концентрации гистамина  связан с употреблением в пищу продуктов, содержащих гистамин и другие амины (например, тирамин, фенилэтиламин) в значительном количестве. Это ферментированные сыры, вина, ферментированные и консервированные продукты, такие как: свиная печень, вяленая ветчина, соленая (квашеная) капуста, сосиски, рыбные консервы, шпинат, томаты, пивные дрожжи, маринованная сельдь, авокадо, шоколад, бобы какао и другие.

     Итак, причины возникновения псевдоаллергии могут быть связаны с поступлением в организм чрезмерного количества гистамина, тирамина, гистаминолибераторов. А также с избыточным образованием гистамина из пищевых продуктов, всасыванием гистамина при функциональной недостаточности слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта их нарушениях и других. Например, некоторые заболевания печени приводят к повышению уровня гистамина в крови.