Гормоны. Гормональная регуляция
Оглавление
Гормоны: определение
Гормон - специфический
химический продукт метаболизма
эндокринной железы, который обладает
высокой биологической
Важнейшие свойства гормона - специфичность, биологическая активность, секретируемость, дистантность действия. Считается, что вещество может называться истинным гормоном, если оно обладает всей совокупностью этих свойств.
Показатель принадлежности вещества к гормонам - его секретируемость железой. Казалось бы, этот признак не требует пояснений. Вместе с тем следует отметить, что ряд специфических, биологически активных веществ может образовываться в эндокринной железе в качестве промежуточных продуктов биосинтеза гормонов или их катаболитов, но при этом не секретироваться в кровь в обычных условиях. К таким соединениям относятся, например, 11-дезоксикортикостерон и 11-дезоксикортизол, образующиеся в коре надпочечников и обладающие биологической активностью, но не секретируемые в норме в кровь. Соединения с определенной биологической активностью могут образовываться в процессе метаболизма гормонов и в периферических тканях.
Железы эндокринные: эволюция
С момента появления многоклеточных организмов клетки начали выделять белки и другие лиганды, которые могли бы влиять на другие клетки. С появлением более сложных форм жизни возникла необходимость в большем разнообразии видов связи, когда клетки посылают регуляторные сигналы, достигающие более отдаленных участков тела.
Центральная нервная
система появилась в ходе эволюции
как средоточие механизмов регуляции
и координации функций
По мере того как способ непосредственного контакта нерва с клеткой становился все более непрактичным, возникла очевидная необходимость в следующем этапе усложнения: секреции регуляторных молекул, предназначенных действовать в более отдаленных местах. Первым процессом такого рода явилась прямая нейросекреция гормонов из ЦНС или из специализированных эффекторов, развившихся в виде выростов нервных окончаний. Первый из этих механизмов представлен непосредственным высвобождением нейросекреторных гранул из нервных клеток у беспозвоночных, а последний - клетками задней доли гипофиза, из которой выделяется вазопрессин, и клетками мозгового слоя надпочечников, секретирующими адреналин.
В процессе эволюции происходили и два других процесса, способствующих интеграции эндокринной системы. Во-первых, появились воротные венозные системы (печеночная и гипофизарная), что позволило локализовать действие гормонов в соответствии с концентрацией и специфичностью тканевых рецепторов. Во-вторых, была обеспечена различная степень восприимчивости гормонов к разрушению в плазме, что играет важную роль в ограничении продолжительности их действия. Гормоны, секретируемые в воротные системы, обычно имеют короткий период полужизни в плазме; это создает возможность быстрой и эффективной элиминации гормона в условиях избыточного поступления с системную циркуляцию неиспользованных в органах-мишенях их количеств.
В процессе эволюции для интеграции метаболизма появились различные химические типы гормонов.
Для гормонов важное значение имеет и посттрансляционная модификация, которая может включать протеолиз и гликозилирование.
ГОРМОНАЛЬНЫЕ РЕГУЛЯТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ
Лиганды регуляторные: происхождение
Для того, чтобы лиганд мог играть роль в сложной регуляции, прежде всего необходимо, чтобы менялась его концентрация в тех условиях внешней среды, при которых стимуляция регулируемых им биохимических реакций создавала бы преимущества для организма.
Регуляторная роль таких лигандов, как цАМФ, могла бы обусловливаться тем обстоятельством, что они накапливаются в качестве побочных продуктов реакций, протекающих обычно с незначительной скоростью, но ускоряющихся в условиях ингибирования основных метаболических превращений предшественников этих лигандов. Например, аденозинтрифосфат (АТФ) обычно превращается в аденозиндифосфат (АДФ) или в аденозинмонофосфат (АМФ). Эта реакция может протекать сопряжено с другими, такими, как превращение глюкозы в глюкозо-6-фосфат. В условиях дефицита глюкозы ее фосфорилирование и, соответственно, превращение АТФ в АДФ могло бы тормозиться. При этом большее количество АТФ оказалось бы доступным для альтернативных превращений, таких, как образование цАМФ. В таких условиях цАМФ мог бы становиться "символом" дефицита глюкозы в том смысле, что он накапливался бы при снижении уровня сахара.
Коль скоро существует механизм регуляции уровня лиганда соответствующими стимулами, появляется необходимость создания механизма воздействия лиганда на соответствующую метаболическую реакцию (или реакции). Это предполагает необходимость взаимодействия лиганда с другими молекулами в клетке. Связывающие белки для таких продуктов, как цАМФ, вероятно, уже существовали к моменту появления этих продуктов, поскольку должны были присутствовать ферменты, образующие лиганд при связывании с его предшественниками. Генетические явления (мутация, делеция генной последовательности или включение дополнительных генных последовательностей) могли бы придать генам соответствующих белков способность кодировать синтез молекул с необходимыми регуляторными свойствами. Присутствие регуляторных белков должно обеспечивать любым клеткам преимущество в борьбе за существование, так как они способствуют клеточным реакциям, направленным на преодоление возникающей угрозы (например, дефицит глюкозы), явившейся причиной образования регуляторного лиганда.
Таким образом, цАМФ - ключевой медиатор действия гормонов и нервных сигналов у человека - возник в качестве регулятора метаболизма у гораздо более просто организованных видов.
Рост клеток сопряжен с включением холестерина в состав мембран. Когда в результате действия любого из множества факторов рост оказывается заблокированным, могло бы наблюдаться большее превращение холестерина в другие молекулярные формы, такие, как стероидные гормоны. Таким образом, стероиды могли бы, приобретать значение символов для регуляции роста клеток. У человека глюкокортикоиды в регуляции углеводного обмена играют гораздо меньшую роль, чем такие гормоны, как инсулин и глюкагон. Однако хотя продукция глюкокортикоидов у человека не очень чутко реагирует на изменение уровня сахара в крови, тяжелая гипогликемия все же приводит к резкому увеличению секреции этих стероидов.
Лиганды регуляторные:
распознавание клетками-
Дифференцировка различных органов и систем придает им рецепторную функцию по отношению к каждому классу влияющих на них гормонов и способность специфически реагировать после того, как рецептор связал соответствующий гормон. Рецепторы, отличающие отдельные гормоны от других химических соединений, во всех известных случаях являются белками, хотя могут содержать и другие химические вещества (например, углеводы). Эти рецепторы предположительно эволюционировали тем же путем, что и другие регуляторные белки. Рецепторы связывают активные гормоны определенного класса и такая связь характеризуется высоким сродством.
Некоторые гормоны связываются рецепторами, присутствующими лишь в весьма ограниченном числе тканей; рецепторы к другим гормонам представлены очень широко. Например, рецепторы адренокортикотропина содержатся в ткани надпочечников, а в других типах тканей их мало. В то же время рецепторы инсулина и рецепторы глюкокортикоидов имеются в клетках большинства типов. Рецепторы представляют собой лишь одну из детерминант реакции ткани на гормон. Должны существовать и пострецепторные механизмы. Связывание гормона с рецептором побуждает клетки, располагающие такими пострецепторными элементами, реагировать конкретным образом. Типы клеток столь дифференцировались, что реакция одной ткани (или типа клеток этой ткани) на данный гормон может отличаться от реакции других клеток.
Гормоны: антагонизм, тонкая регуляция метаболизма
Во многих случаях реакциям на воздействие гормонов противостоят реакции на воздействие другого гормона (гормонов). Это создает дополнительную возможность прекращения или уменьшения интенсивности реакции и более тонкой регуляции метаболизма.
Инсулин противодействует повышающим уровень глюкозы влияниям адреналина, глюкагона, глюкокортикоидов, альфа-адренергических агонистов и СТГ. Он стимулирует поглощение глюкозы, а также синтез жира и гликогена. Одновременно он тормозит синтез белка и ингибирует его распад.
Прогестерон блокирует некоторые эффекты эстрогенов.
Тирокальцитонин снижает уровень ионов кальция в сыворотке крови, тогда как паратироидный гормон (ПТГ) повышает его.
В некоторых случаях антагонизм гормонов проявляется не во всех отношениях. Например, хотя эффекты инсулина в большинстве своем противоположны эффектам глюкокортикоидов, действие обоих гормонов направлено на усиление накопления гликогена.
Гормоны: интегрирующие эффекты
Продукция регуляторных лигандов может контролироваться изменениями уровня субстрата, не имеющего структурного сходства с лигандом. Регуляция такими лигандами процессов, направленных на поддержание гомеостаза, могло создавать особое эволюционное преимущество. Способность к выживанию могла бы увеличиваться еще в большей степени, если бы лиганд контролировал не один, а много процессов.
На примере эффектов цАМФ и некоторых гормонов, стимулирующих его накопление, можно наблюдать координацию реакций, вызываемых гормонами в различных системах органов. Адреналин (действуя через бета-адренорецепторы) и глюкагон (действуя путем связывания с глюкагоновыми рецепторами) активируют печеночную аденилатциклазу, стимулирующую накопление цАМФ. Затем нуклеотид стимулирует гликогенолиз и ингибирует синтез гликогена. Он стимулирует также глюконеогенез и тем самым продукцию глюкозы. В жировых клетках адреналин стимулирует липолиз, что обеспечивает поступление в кровь свободных жирных кислот (альтернативного источника энергии) и глицерина, который может превращаться в глюкозу.
Все эти реакции направлены на повышение уровня глюкозы в крови в таких условиях, как голодание или испуг.
Гормоны: синергизм
Легко понять, каким образом в ходе эволюции в роли факторов, реагирующих на определенный метаболический сигнал, например дефицит глюкозы, в конце концов, стали выступать регуляторные молекулы разных видов. Действительно, в сохранении глюкозы принимают участие гормоны разных классов (например, адреналин, глюкагон, глюкокортикоиды, СТГ), и концентрация всех этих гормонов в плазме при тяжелой гипогликемии повышается (хотя в обычных физиологических условиях вовсе не концентрация глюкозы в крови является основным фактором, контролирующим продукцию адреналина, СТГ и глюкокортикоидов). Глюкокортикоиды, например, усиливают глюконеогенез и продукцию глюкозы в печени, снижают поглощение глюкозы периферическими тканями (лимфоидной тканью, жировой тканью и фибробластами), ускоряют распад белка и тормозят синтез белка в фибробластах и таких тканях, как жировая, мышечная и лимфатическая. Они также, подобно цАМФ, стимулируют липолиз. Таким образом, концентрация глюкозы в крови повышается за счет обеднения субстратом некоторых тканей. Однако глюкоза становится доступной для немедленного использования другими тканями и в особенности мозгом, сохранение функций которого имеет решающее значение для выживания.
Гормоны: молекулярные механизмы действия
Заслуживают упоминания и две другие черты рецепторов полипептидных гормонов и катехоламинов. Во-первых, гомологичный гормон обычно снижает (отрицательно регулирует) чувствительность клеток к нему. Как правило, это обуславливается в основном вызываемым гормоном уменьшением числа своих собственных рецепторов. Однако гормон может также снижать клеточную чувствительность к себе самому, влияя на компоненты реакции, локализующиеся дистальнее рецептора. Такая отрицательного типа регуляция представляет собой механизм аутомодуляционного типа, который накладывается на другие механизмы интеграции. Возможно, это может служить и способом защиты организма от чрезмерного воздействия гормонов при их высоком содержании в случае резкой и длительной стимуляции их продукции. Однако это общее правило имеет и исключения, и в некоторых случаях гормоны могут повышать клеточную чувствительность к своему действия (например, ангиотензин и надпочечники, пролактин и молочная железа). Во-вторых, поверхностные гормонрецепторные комплексы могут подвергаться "интернализации" в пузырьках внутри клетки.
В отношении полипептидных гормонов и катехоламинов роль "интернализации" гормона неизвестна.
Механизмы действия гормонов удобнее анализировать, объединив гормоны в следующие группы:
- полипептидные гормоны, катехоламины и рилизинг-факторы;
- стероидные гормоны, в том числе витамин D, и
- тироидные гормоны.
Полипептидные гормоны, катехоламины и рилизинг-факторы связываются с рецепторами, локализованными на поверхности клеток. В большом числе случаев связывание гормонов с их рецепторами приводит к активации аденилатциклазы. Это справедливо для бета-адренергических агонистов, глюкагона, АКТГ, гормонов гликопептидной группы (ХГЧ, ФСГ, ТТГ, ЛГ), некоторых рилизинг-гормонов, ПТГ, кальцитонина, МСГ, вазопрессина, фактора роста нервов (ФРН). Вследствие активации аденилатциклазы происходит накопление цАМФ. цАМФ активирует специфические протеинкиназы (цАМФ-зависимыми протеинкиназами) и фосфорилирующие различные белки в специфических местах. Белки, измененные в результате фосфорилирования, и опосредуют затем гормональные эффекты.
Стероидные гормоны, по крайней мере в большинстве случаев, действуют, в, внутриклеточно. Они проникают в клетку с помощью неизвестных механизмов, но, возможно, путем пассивной диффузии и связываются с внутриклеточными рецепторами, которые по своей локализации могут быть как цитоплазматическими, так и ядерными. Взаимодействие гормона с рецептором вызывает конформационные изменения последнего, позволяющие ему связываться с ядерным хроматином. Связавшись с хроматином, гормонрецепторный комплекс может увеличивать (или уменьшать) образование специфических мРНК. Механизм(ы), с помощью которого эти комплексы влияют на транскрипцию, не известен. Продукты трансляции образующихся специфических мРНК и обуславливают реакцию на стероидный гормон. Например, таким продуктом мог бы быть фермент, принимающий участие в глюконеогенезе. Возможны также независимые от ядра эффекты стероидных гормонов (например, быстрое ингибирование глюкокортикоидами секреции АКТГ), но их механизмы выяснены недостаточно.
Тироидные гормоны также проникают в клетку и связываются с рецепторами, локализованными в ядерном хроматине. В отличие от того, что наблюдают у стероидных гормонов, рецепторы тироидного гормона находятся в хроматине независимо от присутствия или отсутствия гормона; активный гормон (главным образом, Т3) не способствует связыванию рецептора с хроматином. Взаимодействие гормона с рецептором каким-то неизвестным способом регулирует (вероятно, путем стимуляции транскрипции ДНК в мРНК) уровень специфических мРНК, продукты трансляции которых и определяют реакцию на тиреоидный гормон. В этом случае также имеются некоторые данные о возможности независимого от ядра действия тиреоидного гормона, что давно уже служит предметом интенсивных исследований.
Поскольку для проявления своих эффектов стероидные и тиреоидные гормоны, как правило, требуют индукции синтеза РНК и белка, неудивительно, что реакции на эти гормоны обычно развиваются медленнее, нежели многие из тех, что указанные гормоны чаще участвуют именно в долгосрочных видах модуляции метаболизма.
Гормоны: транспорт
Гормоны, поступая в кровь, транспортируются ею к органам и тканям. При этом лишь небольшая часть гормона циркулирует в свободной форме в виде водного раствора. Преобладающая же часть его находится в крови в форме обратимых комплексов с белками плазмы и форменными элементами. В этих комплексах составляющие компоненты сцеплены нековалентными связями. Особое значение имеют транспортные белки плазмы, специфически связывающие те или иные гормоны. К специфически связывающим транспортным белкам относятся такие белки, как транскортин, избирательно связывающий кортикостероиды и прогестины, секс-стероидсвязывающий глобулин, образующий комплексы с андрогенами и эстрогенами, тироксинсвязывающий глобулин, образующий комплексы с тиреоидными гормонами, и т.д. Вступая в комплекс с этими белками, гормоны аккумулируются в кровяном русле и, тем самым, временно выключаются из сферы биологического действия и метаболических превращений, т.е. обратимо инактивируются. Активной становится свободная, несвязанная с белками форма.
Гормоны: обмен
Циркулирующие гормоны
постоянно обновляются в
Стероидные гормоны обычно подвергаются серии восстановительных реакций и затем соединяются с сильно заряженными носителями, такими, как сульфаты или глюкурониды. Последний процесс увеличивает растворимость в воде этих гидрофильных гормонов и способствует их выделению с мочой.
Тиреоидные гормоны, йодированные соединения метаболизируют путем последовательного удаления атомов йода, которое может либо увеличивать, либо уменьшать их биологическую активность.
Белковые гормоны обычно метаболизируют под действием специфических пептидаз. Для пептидных гормонов, содержащих дисульфидные связи, которые необходимы для гормональной активности, восстановление этих связей часто предшествует ферментативному разрушению пептидных цепей.
Межклеточные взаимодействия гормональные: типы
Истинные эндокринные связи включают в себя поступление гормонального посредника в кровь, которая переносит гормон к определенным тканям-мишеням.
Другие два типа гуморальных взаимодействий, отличаются от эндокринного механизма тем, что в них продукт, выделяемый клетками, действует локально и распространяется путем простой диффузии. В одном из них (паракринном межклеточном взаимодействии) действие гормона воспринимают соседние клетки, тогда как в другом (аутокринном межклеточном взаимодействии) клетка-мишень сама является клеткой, генерирующей гормональный сигнал. Частично трудности в классификации систем гормональных взаимодействий обусловлены тем, что многие вещества могут функционировать в одном месте тела по одному механизму, а в другом месте - по другому. Например, известно, что соматостатин является истинным гормоном, когда он доставляется кровью к гипофизу и ингибирует секрецию им гормона роста. Однако он участвует в паракринных механизмах в желудочно-кишечном тракте, где он выделяется клетками слизистой желудка и, действуя на соседние клетки, ингибирует секрецию ими гормона гастрина.
