Механизмы персистенции вирусов в организме

МИНИСТЕРСТВО СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФГБОУ ВПО ОРЕНБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ АГРАРНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Кафедра микробиологии и заразных болезней животных

Реферат на тему:

«Механизмы персистенции вирусов в организме »

Выполнила: студентка группы

ФВМиБ

Проверила: Нургалиева Р.М.

2012 год

УСЛОВИЯ ФОРМИРОВАНИЯ ПЕРСИСТЕНТНОЙ И ЛАТЕНТНОЙ ИНФЕКЦИЙ

В данном организме, но это не означает, что эта инфек-
ция не имеет последствий для хозяина. Например, ин-
фекция грызунов вирусом SV 40 является непермиссив-
ной, но приводит К развитию процессов трансформа-
ции клеток. Термин «нелермиссивносты означает, что
клетка не способна поддержать репродукцию вируса
после попадания его в клетку;

2. острая инфекция с последующим освобождением
от вируса посредством иммунного ответа хозяина;

З. осзроя инфекция с последующей латентной инфек-
цией, при которой вирус находится внеинфекционной
форме периодами реактивации и выхода из организма.
Вирусы, вызывающие такого рода инфекции способны к
продуктивной инфекции при определенных условиях в
одних клетках и вызывают непермиссианую инфекцию в
других клетках;

4. острая инфекция с последующей персистентной ин-
фекцией, при которой инфекционный вирус постоянно
выделяется, либо присутстует в зараженной ткани. Пер-
систентная инфекция возникает тогда, когда иммунный
ответ хозяина не может элиминировать вирус в течение
острого периода инфекции;

5. медленные, прогресснруюшне инфекции. Эти ин-
фекции характерны для нециркулируюших агентов (при-
оны), которые вызывают поражения мозга.

Из классификации видов вирусной инфекции оче-
видно, что острая инфекция способна перейти в перси-
стентную и латентную инфекцию и это является чрез-
вычайно важным аспектом патогенеза вирусных забо-
леваний. При каких условиях возможно формирование
персистенгной и латентной инфекций? Во-первых, это
отсутствие разрушения клеток, т. е. отсутствие развития
цитопатического эффекта. При острой инфекции репродукция вируса часто приводит к разрушению клетки
и это способствует более быстрой элиминации вируса
из организма. Во-вторых, существует определенный ме-
ханизм поддержания I3ирусного генома, так как при пер-
систенции он постоянно регистрируется в клетках. В-
третьих, отсутствие или резкое снижение иммунного
ответа со стороны хозяина на персистентный вирус.
Каким же образом эти условия достигаются?

1) Ограничение цитолитического эффекта. Существуют
вирусы, для которых продуктивная инфекция не харак-
теризуется разрушением клеток и такие вирусы склон-
ны к персистенции. Например, арена-вирусы, которые ре-
гистрируются у грызунов на протяжении всей их жизни;
вирус гепатита В - ОН продуктивно инфицирует гепато-
циты с минимальным их повреждением или вообще без
повреждения. Однако среди вирусов, вызывающих ЦИТО-
литическую инфекцию, также регистрируются случаи их
персистенции. Для таких вирусов их репродукция долж-
на сопровождаться ограничением экспрессии вирусного
генома. Такое ограничение наблюдается, например, в не-
пермиссивных клетках либо тогда, когда вирус обладает
комплексом регуляторных контролей, которые снижали
бы экспрессию генома. Например, сенсорные нейроны не-
пермиссивны для нормального цитолитического вируса
герпеса и в этих нейронах геном вируса герпеса экспрес-
сируется с очень низкой скоростыо либо вообще не эксп-
рессируется (тогда устанавливается латентная инфекция).
Базальный слой кожи непермиссивен для вируса папил-
ломы и поэтому устанавливается латентная инфекция. Эти
вирусы сохраняют латентное состояние до тех пор, пока в
окружении клеток не произойдут такие изменения, как по-
вреждение, клеточная дифференциация и т. д. Подобные
изменения могут превратить, по крайней мере, временно
непермиссивный тип клеток в пермиссивный для данно-
го вируса. Исследования персистенции вирусов в клеточ-
ных культурах показали, что лигические вирусы могут персистировать при условии инфицирования этими ви-
руса ми небольшой части клеток. Такую ситуацию мож-
но объяснить присутствием ограниченного количества
чувствительных клеток в данный момент времени, либо
присутствием ингибиторов, таких как интерферон. Этот
тип «глеющей» инфекции характерен для вируса лак-
татдегидрогеназы мышей и аденовирусов человека.

Переход лигического вируса в нелитический возможен
также при появлении вирусных мутантов (температуре-
чувствительных или дсфектно-интерферирующих), что
также может привести к установлен ию персистентной
инфекции. Например, у реовирусов возникновение мута-
ции в специфических генах приводит к установлению
персистентной инфекции; мутационные изменения в гли-
копротеинах вируса Сиплбис также снижают лигический
потенциал вируса. Кроме селекции мутантов вирусов в
процессе их репродукции может идти и селекция мутант-
ных клеток, устойчивых 1< вирусам. Так, в условиях jn vjtго
удалось подучить мутантные клеткиНсг,а с повышенной
резисгентностыо к полиомавирусам и к пирусам Коксаки.
Все это говорит о том, что и вирус, И клетка претерпевают
определенные изменения в процессе их коэволюции.

2) Механизмы поддержания вирусного генома. Второе
условие ДЛЯ развития персистентной инфекции - поддер-
жание вирусного генома в постоянно инфицированных
клетках. Если клетка делится, то она должна реплициро-
вать не только свой геном, 110 и вирусный. Для ретровиру-
соп механизм сохранения генома в клетке связан с обра-
зованием ДНК-копии в процессе репликации его РНК,
которые интегрируют в хромосомы клетки и таким обра-
зом сохраняются. Аналогичный механизм сохрЩ"rения ге-
нома у аденоассоциированного вируса. В процессе его реп-
родукции одпонитевая ДНК образует двупитевые копии,
которые интегрируют n хромосомы клетки. И только при
определенных условиях (до сих пор пеизвестных) эти ге-
номы начинают экспрессироваться. Кроме интеграции вирусная ДНК может сохраняться в виде замкнутой мо-
лекулы - плаэмиды. Это характерно для вирусов па-
пилломы. Эпштейна- Барр, герпеса.

3) Отсутствие или резкое снижение иммунного ответа
со стороны хозяина. Прежде, чем перейти к рассмотрению
этого вопроса очень кратко остановимся на основных ком-
понентах антивирусного иммунитета (рис. 5.1).

Двумя главными антиген-эффекторными системами
для вирусных инфекций являются антитела и Т-клетки.
Антитела распознают свободный вирус и вирус-заражен-
ные клетки. Они контролируют вирусную инфекцию, ней-
трализуя вирусные частицы и убивая инфицированные
клетки посредством комплемент-направленной цитоток-
сичности или антитело-зависимой клегочно-иаправлен-
ной цитотоксичности. Основные белки, против которых
направлены антитела - поверхностные гликопротеины
или капсидные наружные белки, но антитела образуются
и к внутренним, и к неструктурным белкам. Антитела связываются на поверхности клеток с вирусными гли-
копротеинами, а также могут снижать экспрессию ви-
русного генома внутри зараженной клетки (механизм
этого эффекта еще неясен). Этот феномен был описан
для вирусов кори, Синдбис, Сендай, краснухи и он ука-
зывает на то, что антитела могут нейтрализовать вирус
и внутри клеток. Изменения в структуре или в экспрес-
сии вирусных капсидных или поверхностных белков
может быть важным для вируса механизмом, позволяю-
щим избежать воздействия антител.

В противоположность антителам, Т -клетки распозна-
ют вирусный антиген в соединении с главным комплек-
сом гистосовместимости (МНС). Антиген-специфичес-
кие рецепторы Т-клетки (ACR) распознают короткие ви-
русные пепгиды, связанные с МНС; свободный вирус Т-
клетки не распознают. СD4+Т-клетки распознают вирус-
ные пептиды в ассоциации с МНС Ц класса, а СD8+Т-клет-
ки - с МНС 1 класса. Пелгидвые фрагменты могут проис-
ходить из любого вирусного антигена, так как все белки
являются мишенью для Т-клеток. Ограничивающим фак-
тором действия Т-клеток может быть внутриклеточный
процессинг вирусных белков и способность пептида свя-
зыватъся с молекулами МНС. Взаимодействие вирус-спе-
цифических Т-клеток с вирус-зараженной клеткой зави-
сит от связывания антиген-специфических рецепторов с
МНС-пептидным комплексом и от ряда других белковых
молекул, которые усиливают это взаимодействие, таких
как LFA-1, CD2, CD4, CD8 на Т-клетках, IСАМ-2, LFA-3-
лиганды на зараженных клетках и молекулы МНС 1 и II
классов. Изменения в структуре и экспрессии какого-либо
из этих белков могут изменить функции Т-клеток, что
является одним из механизмов ускользания вируса от
Т-клеточного иммунитета. Как Т-клетки контролируют
вирусную инфекцию? Активированные CD8+T -клетки
(или цитотоксические Т-лимфоциты) убивают вирус-за-
раженную клетку двумя механизмами; секреторным и мембранолитическим. В первом случае в процесс вовле-
каются такие белки как гранзимы и перфорины, а по
втором - имеет место поздействие на рецептор фактора
некроза опухоли. Перфориновый механизм является су-
щественным при инфекции вирусом лимфоцитарного
хориоменингита. Кроме функции убивать, СD8+Т-клет-
ки также контролируют размножение вируса, продуци-
руя цитокины. СD4+Т-клетки также продуцируют анти-
вирусные цитокины, вовлекаются в активацию и дви-
жение макрофагов и способствуют цитокин-направлен-
ной помощи в образовании антител и CD8+ -цитотокси-
ческого отпета. Следовательно, СD4+Т-клетки играют цен-
тральную роль в антипирусном иммунитете.

Как же вирусы могут ускользать от иммунного отпе-
та? В настоящее время известно несколько механизмов
этого.

1) Ограничение экспрессии вирусных генов. Ограни-
чение экспрессии вирусных генов снижает лигические
потенции вирусов и способствует тому, что зараженная
клетка не распознается ее хозяйским иммунным ответом.
Эта стратегия обычна для всех вирусов, варьирует по сте-
пени ограничения экспрессии генов и может привести к
персистенции. Ярким примером этого являются герпес-
вирусы и ретровирусы. При латентной инфекции нейро-
нов вирусами герпеса экспрессия генов практически пол-
ностью выключена, за исключением транскрипции одной
области генома И, по-видимому, вирусные белки не эксп-
рессируются в зараженпых нейронах. Абсолютная латен-
ция является идеальным способом избегания иммунного
отпета, однако этого практически невозможно достичь, так
как некоторые вирусные белки необходимы для реплика-
ции вирусной нуклеинопой кислоты в процесс е латенции.
Например, при латентной инфекции В-клеток вирусом
Эпштейна-: Барр необходима экспрессия одного из бел-
коп пируса - EBNA-1, который необходим для переда-
чи эписомального (плазмидного) генома вируса дочер- ним клеткам в процессе клеточного деления. Кроме того,
постоянное состояние латенции не является лучшим па-
риантом для вирусов в плане трансмиссии. Без продук-
тивной инфекции вирус не может передапаться по го-
ризонтали, а это один из главных способов распростра-
нения вируса. И в результате, даже если есть высокая
степень латенции. она обязательно будет проявляться

продуктивной инфекцией.

2) Поражение определенных органов и тканей. Дру-

гая стратегия, используемая пирусами для уклонения от
дейстпИЯ иммунной системы - поражение тканей и кле-
ток, которые недоступны дЛЯ ИММУННОЙ системы. Та-
ким местом для персистенции, выбранным многими ви-
русами, является центральная нервная система. По край-
ней мере, устаноплено два фактора в преимущестпе пер-
систенции в ЦНС у вирусов: во-перпых, присутствие
гематоэнцефалического барьера, который ограничипает
транспорт лимфоцитов, и, во-вторых, наличие специа-
лизированных клеток, таких как нейроны, в которых
экспрессия молекул МНС 1 и II классов крайне низкая
и, следовательно, они не могут быть распознаны непос-
редственно Т-клетками. Почки также являются тем ор-
ганом, в котором вирус предпочитает персистировать
(например, сму). Не очень понятно, почему иммунная
система мало эффективна пустранении пирусов из по-
чек, так как никакого барьера кровь-почка не существу-
ет и отмечается довольно интенсипный транспорт лим-
фоцитоп. Однако исследопания последних лет показа-
ли, что, хотя лимфоциты и попадают в почки, они име-
ют ограниченный доступ к поражеНIIЫМ эпителиальнЫМ
клеткам, так как эти клетки защищены соединитель нот-
канной мембранной и микрососудистым эндотелием и
для того, чтобы Т -клетки могли пступить в прямой кон-
такт с клетками-мишенями, этот барьер должен быть
разрушен. Ограниченный Т-клеточный доступ также на-
блюдается на эпителиальных гюверхностях секреторных

тканей. Например, слюнные железы являются местом
персистенции вирусов цитомегалии и Эпштейна- Барр.
Репродукция папилломавирусов 13 эпидермисе кожи -
другой пример. Продуктивный цикл этого вируса встре-
чается только в дифференцирующихся кератиноцитах;
ороговевшие же клетки (в виде бородавок) содержат 13и-
русные частицы очень долго, так как эти клетки отделе-
ны соединительнотканной мембраной от остальных кле-
ток и недоступны для действия иммунного ответа хозяина.

3) Антигенная вариация. Появление мутантов в по-
пуляции вирусов в процессе их персистенции является
установленным фактом. Эта способность пирусов мути-
ровать с высокой частотой является также эффектив-
ным способом уклонения от иммунной системы хозяи-
на. Классический пример этому - антигенный дрейф и
шифт у вирусов гриппа, что вносит существенный вклад
в его персистенцию в популяции людей. Примером ан-
тигенной вариации у индивидуума течение персис-
тентной инфекции являются лентивИРУСЫ. Сыворотка
к вирусу инфекционной анемии лошадей, взятая от за-
раженных ЖИ130ТНЫХ на более поздних сроках, не спо-
собна была нейтрализоватъ вирус, выделенный на ран-
них стадиях заболевания. Серологические изменения
коррелировали с изменениями в структуре поверхпост-
ных белков этого вируса. Аналогичные результаты были
получены и при персистенции вируса висны. Однако
биологическая значимость таких антигенных вариантов
еще до конца неясна. В БОЛЬШИНСТве случаев родительс-
кие вирусы продолжают персистироватъ наряду с анти-
генными вариантами (за исключением вируса инфекци-
онной анемии лошадей), несмотря на присутствие нейт-
рализующих антител. И, хотя нейтрализующие антите-
ла селекционируют антигенные варианты, они не спо-
собны полностью убрать родительский вирус и поэтому
очень часто и родительский вирус, и его антигенные
варианты персистируют вместе.

4) Ускользанне вируса от распознавания его Тнсаег-
ками. Изменения в вирусных белках в местах процес-
синга и реагирования с молекулами МНС, а также из-
менения в тех областях молекулы белка, которые непос-
редственпо реагируют с соответствующими ACR Т-клетки
ПрИвоДИТ к изменению активНОСТИ распознавания по-
раженных клеток Т-клетками. Так, замена одной амино-
кислоты в вирусных белках может изменить распозна-
вание CD8+T -клетками вируса хориоменингита мышей.
Аналогичная ситуация характерна для пируса Эпштей-
на- Барр, гепатита В. Накопление вариантов, ускольза-
ющих от действия цитотоксических лимфоцитов, явля-
ется существенным моментом в установлении персис-
тенции, однако в большинстве случаев эти варианты ви-
русов не преобладали в популяции. Избежать действия
цитотоксических лимфоцитов можно и в том случае, если
плотность бел коп на поверхности клеток будет очень низ
КОЙ, что наблюдается при СПИДе. Недавно были обнару-
жены мутанты вирусов, вмешивающиеся в действие лим-
ф оц итов , которые имели изменения в эпитопах,
распознаваемые этими лимфоцитами и могли взаимо-
действовать с ACR Т-клетки, но вместо стимулирующе-
го сигнала они действовали как антагонисты. Этот фе-
номен получил название АСR-антагонизм. Важным аспек-
том этого антагонизма является блокирование лизиса ви-
рус-зараженных клеток и коинфекция диких и вариант-
ных вирусов. Возможно, это является одним из объясне-
ний, почему цитотоксические клетки не могут полностыо
устранить дикий вирус.

5) Супрессия клеточно-поверхноетных молекул, тре-
буемых для Т-клеточного распознавания. Вирусы могут
избегать действия Т-клеток путем изменения последова-
тельности аминокислотных остатков в определенных
областях вирусного белка, которые узнаются ACR, либо
путем снижения экспрессии одного или нескольких хо-
зяйских белков, необходимых для эффективного распознавания Т-клетками. К таким белкам относятся молеку-
лы МНС 1 и 11 классов, ICAM-1 и LFА-З. Снижение
экспрессии МНС 1 класса регистрируется у ряда виру-
сов, особенно это характерно для аденовирусов. Один из
ранних белков аденовируса типа 2 - ЕЗ/19К, образует
комплекс с МНС 1 класса, что приводит к неспособности
молекул МНС участвовать в процессах связывания с ан-
тигенами вируса. Аденовирус 12 типа (онкогенный тип)
снижает экспрессию молекул МНС 1 класса, блокируя
транскрипцию или транспорт мРНК этой молекулы из
ядра в цитоплазму. Другой белок вируса этого же типа
(ранний белок Е1а) дополняет эту ингибицию.

Накоплено достаточно информации и об ингибиции
молекул МНС II класса. Она регистрируется при инфек-
циях вирусом кори, цитомегаловирусом, вирусом имму-
нодефицита человека и др. Механизмы вмешательства в
экспрессию молекул МНС II класса еще не установлены,
но все исследования показали, что вирусная инфекция не
влияет на уровень экспрессии молекул МНС 11 класса;
вирусный эффект направлен на ингибицию IFNy-опосре-
дованной регуляции транскрипции мРНК молекул МНС
11 класса. Увеличение экспрессии МНС 11 класса под дей-
ствием IFNy, по-видимому, играет ключевую роль в анти-
генной презентации и вмешательство в этот процесс пре-
дотвращает нарастание иммунного ответа. Показано так-
же, что снижение адгезивных свойств молекул LF А-З и
ICAM-1 характерно для инфекции вирусом Эпштейна-
Барр и это также приводит к нарушению иммунного
ответа со стороны хозяина. Точный механизм подобно-
го процесса неиэвестен.

6) Вмешательство в презентацию энпаен: Механизм
этого процесса недавно описан для вируса герпеса. Один
из его поверхностных белков - ICP-47 связывается с ТАР-
транспортером антигена и предотвращает персмещение
пептида в эндоплазматический ретикулум - отсюда нет
реакции клетки на чужеродный антиген. Исследования с

мутантами вируса герпеса показали, что функция этого
белка 110 ингибированию презентации антигена прояв-
ляется в клетках, экспрессирующих молекулы МНС 1
класса и отсутствует в клетках, слабо экспрессирующих
молекулы МНС (нейроны).

7) Вмешательство в функинн инз окпноя. Цитокины
являются важной частью антивирусного иммунитета. Есть
данные о том, что некоторые вирусные белки действу-
ют как «защитные», вмешиваясь в функции цитокинов.
К таким белкам относятся ранние белки аденовирусов
ЕЗ/14,7К, ЕЗ/10,4К-14,5К и Е1В/19К, которые предот-
вращают лизис зараженных клеток фактором некроза
опухолей. Вирус оспы также кодирует белок - Т2, ИН-
гибирутощий действие этого же фактора, так как он го-
мологичен по структуре клеточному рецептору фактора
некроза опухолей и тем самым препятствует взаимо-
действию ТNF со своим рецептором. Белок BCR Fl ви-
руса Эпштейна- Барр является гомологом IL-l0 и мо-
жет блокировать синтез IL-2 и IFNy, а секреторный бе-
лок вируса миксомы блокирует IFNy. Ингибирует ин-
терферон и неструктурный белок пируса гриппа (NS1).
У ряда вирусов сама нуклеиновая кислота может вы-
полнять защитные функции. Например, аденовирусная
ДНК может ингибировать антивирусный эффект IFNa
и у. Механизм подобного эффекта, по-видимому, связан
с тем, что интерфероны индуцируют синтез фосфопро-
теина DA Т, который в присутствии двухцепочечной РНК
фосфорилируст фактор инициации транс-крипции eIF-
2 и предотвращает инициацию трансляции. Вторичная
структура вирусных нуклеиновых кислот позволяет им
реагировать с DA Т, ингибируя связывание его с двухце-
почечными Рнк. Защитные белки идентифицированы
у большинства вирусов.

8) Иимунологнчсскгя толерантность. Наконец, важ-
ным условием установления и поддержания персистент-
ной инфекции является отсутствие реакции со стороны эффекторных систем, ответственных за освобождение
от вируса. Классическим примером является супрессия
специфического ответа цитолитических лимфоцитов У
мышей, зараженных вирусом лимфоцитарного хориоме-
нингита. Такие мыши становятся хронически инфици-
рованными с виремией в высоких титрах в течение всей
их жизни. Персистенция СОГLJ;овождается потерей таки-
ми мышами Т-клеточного ответа. Иммунологическая то-
лерантность также играет роль и в установлении хрони-
ческой инфекции вирусом гепатита В. Большинство де-
тей, рожденных от зараженной матери, становятся но-
сителями этого вируса. Очевидно, что некоторые вирус-
специфические Т -клетки могут исчезать в результате
сверхстимуляции большими дозами вирусного антиге-
на. Известно, что СD4+Т-клетки играют важную роль в
поддержании СD8+Т-клеток при хронической инфекции;
в условиях дефицита СD4+Т-клеток идет быстрое исчез-
новение цитотоксических лимфоцитов по периферии.

Таковы на сегодняшний день основные механизмы
избегания вирусами иммунного ответа со стороны хо-
зяина. По-видимому, каждый вирус обладает не только
одним механизмом защиты, а использует их в различ-

ной комбинации.

Механизмы перехода вируса из латентного или перси-

стетного состояния в продуктивную инфекцию неизвест-
ны. Считают, что основными стимулами для этого явля-
ются иммуносупрессия, гормональные изменения, стресс,
повреждение нерва, ультрафиолетовое облучение и т. д.

Литература:

1.Киселев О.И, Жилинский И.Н. Вопросы общей вирусологии– Санкт-Перербург, 2007

2. http://gynecolog.net/2005/11/разные-аспекты-вирусной-персистенци/

Механизмы персистенции вирусов в организме 📙 Реферат → 🆔 151517