Миеломная болезнь

Государственное образовательное учреждение высшего  профессионального образования

«Ярославская  государственная медицинская академия

Министерства  здравоохранения и социального  развития Российской Федерации».

Кафедра терапии  педиатрического факультета

  Заведующий кафедрой:

Профессор Кратнов  А.Е.

Преподаватель:

Ассистент Новиков  М.С. 
 
 

РЕФЕРАТ

« МИЕЛОМНАЯ  БОЛЕЗНЬ» 
 
 
 

Выполнила: студентка 6 курса

Педиатрического факультета

Группы №  6

Туйжанова С.Ю. 
 
 
 

Ярославль 2011г

Миеломная болезнь (множественная  миелома, плазмоцитома) — заболевание  кроветворных органов, характеризующееся  наличием злокачественных опухолей системы В-лимфо-цитов, плазматических клеток, продуцирующих парапротеины.  
Миеломные клетки, представляющие собой патологический клон, пролиферируют в костном мозге. Как при любой злокачественной опухоли, миеломные клетки могут расселяться по всем органам и тканям, но прежде всего поражают кости.  

Эпидемиология

Чаще заболевают люди в пожилом возрасте. Случаи заболевания в возрасте до 40 лет  редки.Частота миеломной болезни  составляет 3 на 100000 населения в год; мужчины болеют несколько чаще.

Этиология и патогенез. Этиология миеломной болезни неизвестна. Однако отмечена повышенная частота заболевания среди японцев, переживших ядерную бомбардировку во время второй мировой войны, через 20 лет латентного периода. Имеются также свидетельства о генетической предрасположенности к этому виду гемобластоза. Прямые доказательства вовлечения онкогенов при миеломе человека отсутствуют, однако высокая частота хромосомных транслокаций при В-клеточных опухолях и участие РНК типа С при формировании плазмоцитомы мыши позволяют предполагать роль цитогенетических нарушений в патогенезе болезни.

Классификация

Выделяют несколько  вариантов миеломной болезни  в зависимости от характера распространения  миеломных инфильтратов в костном  мозге, от характера миеломных клеток и от типа синтезируемого парапротеина.

• По характеру распространённости опухолевого инфильтрата в костном мозге выделяют
• диффузную,
• диффузно-очаговую,
• очаговую формы миеломы;
• по клеточному составу -
• плазмоцитарную,
• плазмобластную,
• полиморфно-клеточную,
• мелкоклеточную миелому [Струков А. И., 1959].
• В зависимости от способности секретировать различные типы парапротеинов различают несколько вариантов миеломной болезни: несекретирующие, диклоновые миеломы, миелому Бенс-Джонса, G-, A-, M-миеломы. Наиболее часто встречаются G-, A-миелома, миелома Бенс-Джонса, на долю которых приходится 75, 20 и 15 % наблюдений соответственно.

Морфология

• Опухолевая ткань разрастается преимущественно в плоских костях (череп, рёбра, таз) и в позвоночнике, инициируя в них остеолизис и остеопороз. На рентгенограмме очаги поражения имеют вид гладкостенных пробоин. Полости образуются в местах роста миеломных клеток за счёт активации ими остеокластов, осуществляющих лизис и резорбцию костной ткани (пазушное рассасывание). Помимо костного мозга, опухолевые инфильтраты могут обнаруживаться и в других органах.

Клиническая картина.

  Заболевание может длительно протекать бессимптомно, сопровождаясь лишь увеличением СОЭ. В дальнейшем появляются слабость, похудание, боли в костях. Клинические проявления могут быть следствием поражения костей, нарушения функции иммунитета, изменений в почках, анемии, повышения вязкости крови.

Боли в костях являются наиболее частым признаком  миеломы и отмечаются почти у 70% больных. Боли локализуются в позвоночнике и ребрах, возникают главным образом  при движении в отличие от болей  при метастазах опухолей в кости, которые усиливаются по ночам. Непрекращающиеся локализованные боли обычно указывают  на патологические переломы. Разрушение кости при миеломе обусловлено  пролиферацией опухолевого клона  и активацией остеокластов под влиянием ост( кластактивирующего фактора, выделяемого  миеломньп клетками. Лизис костей приводит к мобилизации каг ция  из костей и гиперкальциемии с  развитием ослож~ ний (тошнота, рвота, сонливость, сопорозное состояние, кома). Литические процессы в костях могут  быть вы~ жены до такой степени, что  опухолевые пролифераты и начинают пальпироваться, особенно в области  черепа, ключиц и грудины. Оседание позвонков обусловливает появление  признаков компрессии спинного мозга. На рентгенограммах выявляют либо очаги  деструкции костной ткани, либо общий  остеопороз, в первую очередь в  плоских костях (рис. 16.8, на вклейке), затем в проксимального отделах  трубчатых костей.

Частым клиническим  признаком миеломной болезни  является подверженность больных бактериальным  инфекциям в связи с гипогаммаглобулинемией, снижением продукции нормальных антител.

Патология почек  наблюдается более чем у полови: больных. Она связана с фильтрацией  в клубочках почек избыточно  продуцируемых легких цепей, которые  не в гут полностью реабсорбироваться  канальцевым эпителием и выделяются с мочой (протеинурия Бенс-Джонс  большое количество экскретируемых легких цепей повреждает клетки канальцев, может закрывать их просвет, приводя  к почечной недостаточности. В происхождении  почечной недостаточности играет роль и гиперкальциемия. Ранним проявлением  канальцевого поражения является синдром  Де Тони – Дебре – Фанкони  взрослых с нарушением реабсорбции  глюкозы, аминокислот и способности  почек к ацидификации и концентрированию мочи. Как правило, в моче бывает мало альбуминов поскольку функция  клубочков чаще не нарушена, почти  весь белок представлен легкими  цепями иммуноглобулинов. При присоединении  поражения клубочков возникает  неселективная протеинурия, при  этом возможно развитие артериальной гипертензии. Следствием гиперкальциемии  может быть появление нефрокальцинатов. Кроме того, при миеломной болезни  в 15% случаев развивается амилоидоз.

Покрытых иммуноглобулинами, и блокады факторов свертывания. Несмотря на гиперпротеинемию синдром  повышенной вязкости крови не является частым проявлением миеломной болезни.. Гипервязкость крови, обычно при Ig А-парапротеинемии, обусповливает неврологические симптомы: головную боль, усталость, нарушение зрения, ретин.опатию. При образовании криоглобулинов отмечается синдром Рейно и нарушение микроциркуляции. Встречающиеся иногда полиневропатия, карпальный синдром и другие сенсомоторные нарушения могут быть связаны с отложением вдоль периферических нервов амилоидных масс.

У 5 – 13 % больных выявляют спленомегалию и(или) гепатомегалию  вследствие инфильтрации плазматическими  клетками, а также нередко и  миелоидной метаплазии.

Диагностика.

 В начальной  стадии болезни изменения крови  могут отсутствовать, но с генерализацией  процесса у 70 % больных развивается  прогрессирующая анемия нормохромного  типа, связанная с замещением  костного мозга опухолевыми клетками  и угнетением гемопоэза опухолевыми  факторами. Однако может наблюдаться  и мегалобластная анемия, обусловленная  дефицитом фолатов и цианокобаламина.  Иногда анемия является начальным  и основным проявлением заболевания.

Классическим симптомом  миеломной болезни является также  резкое и стабильное увеличение СОЭ, порой до 80 – 90 мм/ч. Количество лейкоцитов и лейкоцитарная формула весьма варьируют, при развернутой картине  заболевания возможна лейкопения (нейтропения), иногда в крови можно выявить  миеломные клетки, особенно методом  лейкоконцентрации.

Для цитологической картины костномозгового пунктата характерно наличие более 10 % плазматических (миеломных) клеток, отличающихся большим  многообразием структурных особенностей; наиболее специфичны для миеломной  болезни атипические клетки типа плазмобластов.

По характеру пролиферации в костном мозге различают  множественные опухолевые, диффузные  и диффузно-узловые формы.

Для плазмоцитомы характерно обнаружение гиперпротеинемии с  высокой парапротсинемией (РIg ) 30 г/л), сопровождающейся снижением нормоглобулинов, протеинурии Бенс-Джонса (легкие цепи Ig ).

Для выявления Р1д  используют метод электрофореза  сыворотки и концентрированной  мочи в агаровом геле и ацетатцеллюлозе  и метод радиальной иммунодиффузии в геле с антисыворотками к  иммуноглобулинам.

Электрофорез позволяет  выявить М-градиент ( полосу моноклонового  белка в зоне миграции глобулинов и снижение фракции вне этой зоны). Исследование сыворотки методом  радиальной иммунодиффузии позволяет  определить класс РIg, выявить и  оценить степень дефицита Х Ig.Сывороточный М-ком понент в 53 % случаев относится  к 1дб-, в 25 % – 1дА-, в 1 % – 1~0-типам; в 20 % случаев  М-градиент отсутствует, в сыворотке  и моче больных обнаруживают легкие цепи иммуноглобулинов (миелома Бенс-Джонса, болезнь легких цепей); в 1% случаев  в сыворотке не обнаруживают ни М-градиента, ни легких цепей иммуноглобулинов (несекретирующая  миелома). При несекретирующей миеломе  РIg выявляют только внутри опухолевых клеток ИФА с моноспецифическими антисыворотками против легких и  тяжелых цепей иммуноглобулинов).Обнаружена корреляция между изотипом легких цепей и длительностью жизни больных: пациенты с Х-типом легких цепей имеют более короткую продолжительность жизни, чем больные с х-типом. Остается неясным, обусловлено ли это генетически детерминированными особенностями клеточной пролиферации или тем, что зацепи более часто вызывают повреждение почек и образуют амилоид.Несмотря на массивное вовлечение костей, уровень щелочной фосфатазы обычно не увеличен из-за отсутствия остеобластической активности. 

. Рентгеногррирующая множественные очаги деструкции в костях, обусловленные миеломной болезнью. Патологический перелом локтевой кости.

Диагноз и дифференциальный диагноз.

  Классической триадой симптомов миеломной болезни является плазмоцитоз костного мозга (более 10%), сывороточный или мочевой М-компонент и остеолитические повреждения. Диагноз можно считать достоверным при выявлении двух первых признаков. Рентгенологические изменения костей имеют дополнительное значение. Исключение составляет экстрамедуллярная миелома, при которой часто вовлекается в процесс субсерозная лимфоидная ткань носоглотки и параназальных синусов без плазматизации костного мозга.

Дифференциальную  диагностику проводят с макроглобулинемией Вальденстрема, характеризующейся  клональной пролиферацией 1дМ-секретирующих  плазматизированных лимфоцитов. Как  и при миеломе, в сыворотке  крови обнаруживают М-компонент (более 30 г/л), который представлен в основном 1дМ. У 20% наблюдается экскреция с  мочой легких цепей, в основном м-типа.

Повышенная продукция  моноклонального Ig М обусловливает  синдром повышенной вязкости крови, который рачительно более выражен, чем при миеломе, отмечается неврологические  нарушения, повышенная кровоточивость, инсульты. Преципитация Р1дМ на холоде (криоглобулинемия) обусловливет синдром  Рейно, периферические сосудистые окклюзии с развитием язвенно-некротических  осложнений. Может развиться холодовая  гемолитическая агглютининовая анемия. Чаще, чем при миеломе, отмечается спленомегалия и лимфаденопатия, но отличие от миеломы отсутствуют  изменения костей и ги-еркальциемия. Поражение почек наблюдается  редко. костном мозге отмечается пролиферация плазматизированных лимфоидных клеток (более мелкие, чем плазматические, с вакуолизированной базофильной  цитолазмой).

Наибольшие трудности  возникают при дифференциальной диагностике миеломной болезни  и доброкачественных моноклональных гаммапатий неизвестного генеза идиопатические). Они наблюдаются у 1% людей в  возрасте старше 50 лет и у 3% –  старше 70 лет. У этих людей концентрация М-компонента обычно ниже 20 г/л, выявляется белок Бенс-Джонса в моче, число  плазматических клеток в костном  мозге не более 5%, отсутствует анемия.

Дифференциальную  диагностику приходится провод,ить  и с вторичными моноклоновыми  гаммапатиями, которые наблюдаются  при аутоиммунных заболеваниях СКВ, РА, хронический активный гепатит, гемолитические анемии, смешанная криоглобулинемия), злокачественных опухолях другого  генеза (рак, лейкоз), а также некоторых  вирусных, бактериальных и паразитарных инфекциях.

Миелому Бенс-Джонса, которая может проявляться только протеинурией без увеличения СОЭ, часто  ошибочно принимают за заболевание  почек (нефрит, амилоидоз). При миеломе  массивная протеинурия не сопровождается снижением уровня белка крови, диагноз  уточняют при иммуноферментном исследовании мочи.

Лечение.

Этапы лечения множественной  миеломы. 
I Индукция ремиссии 
II Период консолидации 
III Поддерживающее лечение 
IV Терапия в периоде рецидива 
V Терапия резистентных и быстропрогрессирующих форм множественной миеломы. 
 
Для индукции ремиссии используется химотерапия, которая направлена на максимальное снижение массы опухолевых клеток в организме больного вплоть до полной эррадикации патологического клона. 
Выживаемость больных с множественной миеломой колеблется от нескольких месяцев до многих лет. Такая вариабельность обусловлена с одной стороны типом опухолевых клеток, с другой стороны состоянием иммунокомпетентной системы. При постановке диагноза очень важным является определения прогноза течения заболевания и не всегда удается определиться с терапевтической тактикой. Показанием для назначения лечения являются признаки прогрессирования заболевания, это значит что при повторных исследованиях с интервалом 2 -4 недели отмечается отрицательная динамика показателей - нарастает общий белок крови за счет нарастания моноклонального белка, увеличение количества плазматических клеток в костном мозге, нарастание остеодеструктивного синдрома. Не всегда наблюдают нарастание этих показателей: когда исходно высокий уровень белка, большая масса опухоли, проявления недостаточности костного мозга. 
По классификации химиотерапия всегда назначается во 2-3 стадии заболевания.  
Химиотерапия— основной метод лечения. До середины 19 века эффективных лекарственных средств не было, средняя продолжительность жизни составляла 17 месяцев. Успехи противоопухолевой терапии во второй половине 20 века исторически связаны с разработкой алкилирующих агентов: с синтезом в России сарколизина и одновременно мелфалана – изомера сарколизина - в Англии в 1953 г., а также циклофосфана в 1958 г. Во-вторых, с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Химиотерапия мелфаланом и преднизолоном на протяжении 30 последующих лет оставалась стандартной терапией Множественной болезни, когда не может быть выполнена высокодозная химиотерапия/ТГСК, медиана выживаемости - 3–3,5 года. С начала 70-х годов 20 в. применяется полихимиотерапия препаратами из разных химических групп (алкилирующие средства, кортикостероиды, антрациклины, винка-алкалоиды), эффективность её выше и составляет 60–70%, но выживаемость больных существенно не улучшается. При ТГСК - полные ремиссии у 50% первичных больных, медиана выживаемости - 4–5 лет, однако только 5% пациентов трансплантируются (противопоказание - тяжелое соматическое состояния). Причина злокачественного течения ММ – развитие химиорезистентности, преодолеть которую можно с помощью лекарств с принципиально новыми механизмами действия – ингибиторами апоптоза (бортезомиб), противоопухолевыми иммуномодуляторами (леналидомид).

Моно- и полихимиотерпия.

• Мелфалан. Первое лекарственное средство для специфической терапии миеломы, внедрено в практику в 60-е г.г. прошлого века. До сих пор достаточно широко используется как в монотерапии, так и в комбинации с преднизолоном (МР), особенно для лечения пожилых больных. Ответ на терапию наблюдается не выше, чем у 50% больных множественной миеломой.

• Циклофосфан. Чаще используется следующий режим: циклофосфамид по 400 мг через день или по 200 мг ежедневно или по 300 мг/м² раз в неделю до курсовой дозы 6-10 г. - монотерапия или в комбинации с преднизолоном. Получены обнадеживающие результаты при использовании его  комбинаций с инновационными препаратами (бортезомибом, леналидомидом) и стероидами
• Бортезомиб. Основной механизм действия – обратимое подавление апоптоза.Ответ наступает в 43% случаев у пациентов с рецидивом миеломы, время до ответа около 2 месяцев, длительность ремиссии (время до прогрессии) - 7 месяцев, выживаемость – 29 месяцев. Используется как в монотерапии так и в сочетании с другими препаратами: VMP – велкейд + мелфалан + преднизолон – зарегистрирован для лечение в первой линии терапии; VD – велкейд + дексаметазон для рецидивов болезни; PAD – велкейд + адриабластин + дексаметазон и другие. Его применение не исключает трансплантацию стволовых клеток. Вводится внутривенно, предпочтительно в стационарных условиях.
• Леналидомид. Имеет двойной механизм действия: активирует иммунные клетки организма, что приводит к гибели опухолевых клеток, и подавляет ангиогенез опухоли. При раннем использовании (вторая линия терапии) увеличивает ремиссиию (время до прогрессии) до 17,1 месяцев, общую выживаемость - до 42 месяцевЭффективен у 60% пациентов. При длительном применении у пациентов, получивших ответ, общая выживаемость достигает 51 месяца (San Miguel, 2010).Применяется в комбинации со стероидным гормоном – дексаметазоном, а также алкилирующими агентами (циклофосфаном). Монотерапия леналидомидом рекомендована группой экспертов по миеломе NCCN в качестве поддерживающей терапии после ТСК. Имеет пероральную форму, удобен для амбулаторного приёма.

Программа ВАД (VAD):

Программа M2 (VBMCP):

Препараты α-интерферона обычно применяют во время фазы плато ремиссий, достигнутых химиотерапией. Это достоверно увеличивает продолжительность ремиссий.

У больных молодого возраста при плохом прогнозе проводят высокодозную химиотерапию с последующей  алло- и аутотрансплантацией красного костного мозга. Этот метод лечения  увеличивает безрецидивную и  общую выживаемость.

 
Кроме цитостатической терапии, проводят лечение, направленное на предупреждение осложнений. Для снижения. и профилактики гиперкальциемии применяют глюкокортикоиды в сочетании с обильным питьем. Для уменьшения остеопороза назначают препараты витамина 0, кальций и андрогены, для предупреждения уратной нефропатии – аллопуринол при достаточной гидратации. В случае развития ОПН используют плазмаферез вместе с гемодиализом. Плазмаферез может быть средством выбора при синдроме гипервязкости. Сильные боли в костях могут уменьшиться под влиянием лучевой терапии.

Эффективность терапии, критерии ответа. 
* Полную клинико-гематологическую ремиссию регистрируют при снижении концентрации парапротеина в сыворотке крови и/или мочи на 50%. При снижении уровня парапротеина на 75% и больше ответ считается отличным  
* Частичный эффект определяется при снижении уровня парапротеина в сыворотке крови и/или мочи не менее чем на 25%. 
* Стабилизация процесса устанавливается при постоянном уровне патологического бела на фоне не менее трех циклов химиотерапии 
* Резистентность процесса устанавливается при постепенном увеличении М-градиента 
* Рецидив - при быстром увеличении концентрации парапротеина на 25% и увеличении в течение 1 месяца после начала лечения 
Кроме того, лечение считается эффективным только у тех больных, у которых достигнута положительная динамика дополнительных опухолевых клеток в пунктате грудины до 5%, стабильные или нарастающие показатели красной крови, снижение уровня кальция до 3 ммоль/л и меньше без видимого увеличения количества и размеров остеодеструкции. 
Дополнительные критерии исключают неверную оценку динамики опухолевого процесса по изменению количества парапротеина в терминальной стадии заболевания, когда прямая зависимость между опухолевой массой и уровнем секреции парапротеина может меняться. 
При несекретирующих и низкосекретирующих вариантах заболевания эффект терапии контролируется только по дополнительным критериям. 
Эффективность терапии при множественной миеломе определяется не ранее, чем через 2 месяца после окончанеия последнего цикла химиотерапии. При отсутствии перечисленных выше признаков больных относят к "резистентным" к проводимой терапии. 
Хирургическое лечение

Показано при солитарной миеломе, признаках сдавления жизненно важных органов.Лучевая терапия

Показана как паллиативное лечение у ослабленных больных, при почечной недостаточности и  резистентности опухоли к химиотерапии. Также возможно применение при локальных  костных поражениях. 

Прогноз.

Современное лечение  продлевает жизнь больных миеломой в среднем до 4 лет вместо 1 – 2 лет без лечения. Длительность жизни  во многом зависит от чувствительности к лечению цитостатическими средствами, больные с первичной резистентностью  к лечению имеют среднюю выживаемость менее года. При длительном лечении цитостатическими средствами учащаются случаи развития острых лейкозов (около 2-5%), редко острый лейкоз развивается у нелеченых больных. 

Литература

• Патологическая анатомия. Курс лекций. Под ред. В. В. Серова, М. А. Пальцева. — М.: Медицина, 1998
• Внутренние болезни. В двух томах. Под. ред. А. И. Мартынова, Н. А. Мухина, В. С. Моисеева. — ГЭОТАР-МЕД, 2001
• Клиническая гематология, Кассирский И.А., Алексеев Г.А. М.: Медицина, 2002
• Болезни крови у пожилых, Денхэм М. Дж., Чанарин И. М.: Медицина, 1989
• Основы клинической гематологии, Радченко В.Г. М.: Медицина, 2003