Психотропные средства и беременность

Введение

     Проблема  ведения беременных женщин с психическими расстройствами и их лечения очень  сложная, трудная и отягощена  многими биологическими и личными  факторами. Психиатры должны учитывать  влияние нелеченного заболевания  на мать и плод, а также возможность повышенного риска осложнений во время родов и врожденных пороков развития, связанных с лечением фармакологическими препаратами.

     Результаты  исследований показывают, что беременность может быть трудным периодом, во время которого вследствие изменения  образа жизни, психосоциальной сферы, а также гормональных изменений учащаются такие психические нарушения, как депрессия, тревожные расстройства, обсессивно-компульсивное расстройство, эпизоды личностных и психосоциальных кризисных состояний, обостряются имеющиеся серьезные психические заболевания, возникают рецидивы расстройств, которые ранее были успешно излечены.

     Гормональные  изменения в этот период, эмоциональный  стресс, а также изменения в  личной и социальной жизни будущей  матери влияют на течение психических нарушений. Некоторые из таких проблем впервые привлекают к себе внимание в период беременности благодаря более тесным контактам со специалистами. Однако другие состояния могут маскироваться беременностью, следовательно, им не уделяется должного внимания. Конфиденциальные расследования случаев смерти среди матерей Великобритании показали, что в период беременности возникают многие психосоциальные проблемы и повышается риск самоубийства: все такие проблемы должны хорошо распознаваться как психиатрами, так и специалистами непсихиатрического профиля. 
 

1. Оценка соотношения риска и выгод

     Оценка  соотношения риска и выгод  — это определение потенциального влияния болезни на мать, плод и  семью, а также возможного влияния  лечения на мать и плод. Конечная цель оценивания соотношения риска и выгод — ограничить воздействие заболевания и/или лечения. Оценка поможет пациентке и лицам, которые заботятся о ней, решить, какое именно лечение наименее опасное.

     До  настоящего времени влияние нелеченного  психического заболевания на развитие плода подтверждается ограниченным количеством надежных объективных данных. Однако получено много убедительных данных, подтверждающих влияние на плод нездорового образа жизни женщин с нелеченным психическим заболеванием, включая такие факторы, как недостаточное питание, возможное интенсивное курение, употребление алкогольных напитков и злоупотребление психоактивными веществами, невыполнение физических упражнений, неполноценное самообслуживание, антисанитарные условия жизни и нерегулярное посещение женской консультации. В перинатальном периоде у женщин с психическими нарушениями возникает серьезный риск совершения самоубийства.

     Депрессия и тревога в антенатальном  периоде связаны с недостаточной  массой тела и меньшей окружностью  головы при рождении. Депрессия влияет на течение родов; она повышает риск рождения ребенка с недостаточной массой тела и преждевременных родов. Нелеченное психическое заболевание, которое продолжается в постнатальном периоде, влияет на благополучие младенца: депрессия приводит к нарушению чувства привязанности, познавательных функций и усугублению поведенческих расстройств, а ее последствия в дальнейшей жизни сложные и многомерные. Сведения о влиянии на ребенка мании, психоза и незначительных, но стойких психических заболеваний ограниченные.

     В настоящее время в отношении  лечения консенсус таков, что  ни одно решение не лишено риска, но осложнения психических расстройств  перевешивают риск фармакотерапии. Между  материнской кровью и плацентой  отсутствует барьер, поэтому используемые при беременности психотропные препараты проникают в плод; тем не менее переход через плаценту психотропных средств — особенно антидепрессантов — может варьироваться в широких пределах. До настоящего времени у нас нет данных о чрезмерном проникновении через плаценту ни антидепрессантов, ни других психотропных препаратов. Но если мать принимает высокую дозу препарата, его прохождение через пупочный канатик обычно усиливается, вследствие чего в сыворотке крови младенца повышается концентрация лекарственного вещества.

     Хотя  данные о лечении во время беременности ограниченные и мы не можем ответить на многие возникающие вопросы, нельзя прекращать успешное лечение без  ясной и убедительной причины. Токсический  эффект у новорожденного, недоношенность и мертворождение, врожденные пороки развития и уродства, а также поведенческие нарушения — потенциальные последствия, которые необходимо учитывать. Были опубликованы сообщения о побочных эффектах психотропных препаратов, рисках для плода и младенца, а также о пороках развития, связанных с психотропными и непсихотропными препаратами.

     Стоит отметить, что при оценке безопасности лекарственных препаратов следует  исследовать не только анатомические  пороки развития, но и отдаленное таратогенное действие на поведение детей. Получены ограниченные данные о поведенческих нарушениях, вызываемых приемом психотропных препаратов во время беременности, но ясно, что нелеченные матери могут не заниматься своими детьми, что влечет за собой заброшенность и отделение (сепарацию) от матери с возможными неблагоприятными последствиями в период взрослости детей. 

2. Фармакокинетические

и фармакодинамические  свойства психотропных препаратов

     Фармакокинетика и фармакодинамика психотропных препаратов существенно различаются у мужчин и женщин. Более того, беременность вызывает значительные фармакокинетические и фармакодинамические изменения в организме: происходит медленная эвакуация желудочного содержимого, снижается двигательная функция желудочно-кишечного тракта, увеличивается объем распределения, уменьшается связывание лекарственных веществ, снижается концентрация альбумина и повышается скорость метаболизма в печени вследствие активации ее метаболических путей. Кроме того, повышаются почечный клиренс и показатель клубочковой фильтрации. Объем плазмы увеличивается на 5%. У плода уменьшается связывание белков плазмы, снижаются функции печени, несколько увеличивается сердечный выброс и повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера по сравнению с взрослыми. Эти изменения указывают на то, что во время беременности необходимо осторожно назначать лекарственные препараты, использовать более низкие дозы и отдавать предпочтение монотерапии, регулярно проверять возможные побочные эффекты, чтобы защитить и мать, и плод. 
 
 
 
 
 
 

3. Психотропные препараты

     К психотропным препаратам относятся  антидепрессанты, стабилизаторы настроения, например литий, противосудорожные  препараты карбамазепин и вальпроат  натрия, типичные и атипичные антипсихотические  препараты, бензодиазепины и антихолинергические  средства, транквилизаторы, нейролептики. Известно, что алкоголь и другие психоактивные вещества оказывают вредное воздействие на плод. Наличие у беременной женщины психического заболевания и сопутствующего злоупотребления психоактивными веществами приводит к внутриутробной смерти плода, повышает риск врожденных дефектов, аномалий развития органов сердечно-сосудистой системы и опорно-двигательного аппарата, а также алкогольный синдром плода — всю эту патологию можно приписать воздействию психоактивных веществ. В этом обзоре не рассматривается злоупотребление алкоголем и другими психоактивными веществами при беременности. 

3.1. Антидепрессанты

3.1.1. Трициклические антидепрессанты

     Трициклические  антидепрессанты используются в  течение нескольких десятилетий  и назначаются довольно широко. При применении трициклических антидепрессантов (например, имипрамин, амитриптилин и дотепин) может возрасти вероятности развития врожденных скелетных аномалий, главным образом уродств конечностей . Вместе с тем, эти данные не выглядят до конца убедительными. По видимому, данная группа препаратов обладает относительно низкой тератогенностью, по крайней мере в низких средних дозах и в поздние сроки беременности. Применение сверхвысоких доз приводит к множественным тяжелым аномалиям развития у плода.

     При использовании трициклических антидепрессантов в поздние сроки беременности у новорожденных могут отмечаться функциональные нарушения, связанные, в частности, с холинолитическим действием препаратов: задержка мочи, тахикардия, дыхательные нарушения, периферический цианоз, повышение мышечного тонуса, тремор, клонические подергивания. 

3.1.2. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

     Проведено несколько проспективных исследований, накоплена база данных и выполнены  метааналитические обзоры о влиянии селективных ингибиторов обратного захвата серотонина на плод. Флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин и циталопрам не повышают частоту случаев выраженных пороков развития и уродств у новорожденных по сравнению с контрольной группой, участницы которой не принимали антидепрессанты. Также не учащались случаи необратимых осложнений в перинатальном периоде после приема трициклических антидепрессантов или флуоксетина.

Мало  опубликовано исследований по изучению у людей частоты случаев пороков  развития и уродств или побочных эффектов при применении тразодона, нефазодона и миртазапина. Венлафаксин применялся у 150 беременных женщин, при этом не участились случаи тяжелых пороков развития и уродств по сравнению с исходной цифрой 1–3%. Хотя отдельные опубликованные случаи свидетельствуют об отсутствии побочных эффектов, следует соблюдать меры предосторожности при назначении новых антидепрессантов беременным женщинам. 

3.1.3. Ингибиторы моноаминоксидазы

     Традиционные  ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), включая транилципромин, фенелзин и изокарбоксазид, требуют соблюдения диеты с низким содержанием тирамина и могут вызывать реакцию на сыр. Недавно появился тип А селективного обратимого ингибитора моноаминоксидазы, моклобемид, который не требует соблюдения строгой диеты. В настоящее время эти препараты используются нечасто, поскольку разработаны новые более безопасные и эффективные антидепрессанты. Надежных сообщений о безопасности ИМАО при беременности опубликовано мало, поэтому не рекомендуется начинать с назначения этих препаратов беременным женщинам даже тогда, когда все другие возможности исчерпаны. На практике следует переключаться на более безопасные антидепрессанты при перспективном планировании до наступления беременности, а также при незапланированной беременности в редких случаях, когда пациентка принимает ИМАО. 

3.2. Стабилизаторы настроения

     Литий, карбамазепин и вальпроат натрия как стабилизаторы настроения на постоянной основе используются в лечении  мании, а также для профилактики при биполярном аффективном расстройстве. Литий применяется уже в течение четырех десятилетий. Карбамазепин и вальпроат натрия успешно используются как противосудорожные средства у больных эпилепсией. Известно, что эти часто назначаемые препараты обладают тератогенным действием, следовательно, повышается риск возникновения пороков развития и уродств плода. 

3.2.1. Соли лития

     Особенностью  препаратов лития является то, что  они не метаболизируются в организме. Их фармакокинетика определяется интенсивностью экскреции почками, уровень которой изменяется при беременности. Это приводит к необходимости модификации схемы использования препарата у беременных. Так, увеличение клиренса лития почками требует увеличения дозы препарата для поддержания его оптимальной концентрации в крови. В то же время резкое падение уровня гломерулярной фильтрации и клиренса лития после родов может привести к интоксикации .

     Считается, что разовая доза лития для  беременных не должна превышать 300 мг, а уровень терапевтической концентрации в крови следует поддерживать за счет частоты приема. Контроль концентрации препарата в крови должен производиться еженедельно. В целом, однако, особенности использования солей лития в период беременности определяются, главным образом, риском патогенного влияния на плод.

     Литий относительно легко проходит через плаценту и обнаруживается в крови плода. Данные о последствиях применения лития в период беременности у женщин наиболее систематизированы по сравнению с данными о других психофармакологических средствах. С целью такой систематизации был введен так называемый литиевый регистр. По его данным, уровень аномалий сердечнососудистой системы и, в частности, аномалии Эбштейна (тяжелая трикуспидальная недостаточность) значительно выше в случаях употребления женщинами в период беременности лития, чем в общей популяции . Таким образом, литий противопоказан в первый триместр беременности, однако его использование в этот опасный период не может служить абсолютным показанием к аборту. Так, для контроля за сердечнососудистой системой (с 16 недели) и диагностики аномалии Эбштейна (с 23 недели) может быть использована эхокардиография .

     Интоксикация  новорожденного литием может проявляться  в виде так называемого синдрома вялого ребенка. У детей отмечается снижение мышечного тонуса, сонливость, поверхностное дыхание, цианоз, угнетение сосательного и хватательного рефлексов, а также отсутствие рефлекса Моро . Отмеченные явления могут сохраняться до 10 дней после родов. 
 
 

3.2.2. Карбамазепин

     Карбамазепин  ассоциируется с различными пороками развития и уродствами: риск возникновения spina bifida, черепно-лицевых аномалий, микроцефалии и задержки роста составляет 0,5–1%. Неврологическим нарушениям у детей, подвергавшихся воздействию карбамазепина, не уделялось должного внимания, было отмечено только уменьшение средней окружности головы. 

3.2.3. Вальпроат натрия

Воздействие вальпроата в пренатальном периоде  ассоциируется с врожденными  аномалиями, задержкой роста, проявлениями гепатотоксичности и внутриутробным дистрессом. Повышается риск развития spina bifida, черепно-лицевых аномалий, дефектов пальцев и конечностей, дефектов сердца, аномалий развития органов и мочеполовой системы, психомоторной заторможенности и небольшой массы тела.  

3.3. Антипсихотические лекарственные препараты

3.3.1. Типичные антипсихотические препараты

     О влиянии психотропных препаратов на плод впервые сообщалось в исследованиях, в которых они назначались  в низких дозах как противорвотные средства. В дальнейшем в публикациях  результатов экспериментальных  исследований на животных и результатов  клинических наблюдений, касающихся типичных антипсихотических препаратов, которые использовались почти полстолетия, было показано, что тератогенный риск, связанный с мощными типичными антипсихотическими препаратами, в основном не повышается. Калифорнийская программа улучшения здоровья детей (1959–1966) изучила 19 тысяч новорожденных и не выявила значимого увеличения врожденных аномалий развития после воздействия в пренатальном периоде пероральных или инъекционных антипсихотических препаратов.

     В исследованиях по изучению производных фенотиазина, и в частности хлорпромазина, не отмечалось увеличения количества анатомических аномалий или отклонений в развитии, связанного с этим лечением. Низкая доза галоперидола в первом триместре беременности не оказывала вредного воздействия на массу тела плода, продолжительность беременности, внутриутробную или неонатальную смертность, а также на частоту пороков развития и уродств. Ни пероральные, ни депонированные типичные антипсихотические препараты не ассоциируются с пороками развития и уродствами плода, поэтому был сделан вывод, что эти препараты безопасны при беременности. 

3.3.2. Атипичные антипсихотические препараты

     Сведения  об использовании атипичных антипсихотических  препаратов основываются на изучении отдельных случаев и на данных, собранных фармацевтической индустрией. Все чаще описывают случаи, когда у женщин, принимавших клозапин, оланзапин, рисперидон или кветиапин, беременность завершилась без каких-либо вредных последствий для новорожденных (. Отсутствие каких-либо последствий, хотя и успокаивает, необходимо воспроизвести в более крупных и более строгих исследованиях, чтобы подтвердить безопасность этих лекарственных препаратов при беременности.

     Сообщения о применении клозапина во время  беременности не подтвердили того, что участились случаи пороков развития и уродств, однако вызывают озабоченность гипотония, недостаточные данные относительно факторов риска развития агранулоцитоза в пренатальном и перинатальном периоде, а также отсутствие данных о количестве лейкоцитов у плода в период внутриутробного развития.

     Сообщения о применении оланзапина у беременных не подтвердили его тератогенных свойств. Однако в этих сообщениях отмечается, что женщины, которых переводят  с типичных антипсихотических препаратов на атипичные, должны пользоваться противозачаточными средствами. Это важно, поскольку повышение концентрации пролактина и отсутствие овуляции, сопровождающие лечение первыми препаратами, не наблюдаются при применении атипичных антипсихотических препаратов, поэтому вследствие такой замены возможна незапланированная беременность.

     В целом справедливо сказать, что  типичные антипсихотические препараты, по-видимому, не представляют опасности  для родов и перинатального периода. Осложнения у младенца обычно наблюдаются  непосредственно в постнатальном периоде. Преходящий перинатальный синдром, вялый (гипотоничный) ребенок, симптомы отмены, например повышенная раздражительность, сниженный и повышенный мышечный тонус, а также недостаточно сформировавшиеся рефлексы, постоянно отмечаются у младенцев, подвергавшихся в период внутриутробного развития воздействию различных доз антипсихотических препаратов, обладающих в основном низкой мощностью. 

3.3.3. Антихолинергические препараты

     Антихолинергические препараты нередко используются в комбинации с типичными антипсихотическими препаратами, но их эффекты недостаточно изучены. Тем не менее поступают сообщения о возможных тератогенных свойствах, связанных с их использованием в комбинации с антипсихотическими препаратами. Общепризнано, что следует избегать назначения этих препаратов, когда это возможно, и использовать самые низкие дозы, если они необходимы. Не проводились исследования, которые помогли бы дифференцировать эффекты наиболее часто назначаемых антихолинергических препаратов.

     Бета-блокаторы, обычно применяющиеся во время беременности при акатизии, не приводят к учащению случаев врожденных пороков развития и уродств. 

3.4. Бензодиазепины и беременность

     Бензодиазепины  — это противотревожные средства с потенциалом для злоупотребления  и развития синдрома зависимости. У всех пациентов, принимающих эти препараты, возникают симптомы отмены после резкого прекращения их приема. Бензодиазепины, назначаемые в первом триместре беременности, повышают до 0,06% риск появления ротовой расщелины и врожденных пороков развития центральной нервной системы и мочевыделительного тракта. Однако необходимо учитывать дозировки, продолжительность лечения, класс лекарственного препарата и воздействие других одновременно принимаемых лекарственных средств. Основная рекомендация — избегать назначения высоких доз и длительного лечения. Если по каким-либо причинам пациентке необходимо назначить препарат с седативным действием, лучше использовать для этой цели другие более безопасные препараты. 

3.5. Транквилизаторы

     Транквилизаторы довольно широко применяются не только в психиатрической, но и собственно акушерской практике. Они легко проходят через плацентарный барьер. После внутривенного введения диазепама роженицам он обнаруживается в крови плода через 5 минут, причем в концентрации более высокой, чем в крови матери. Это может приводить к накоплению препарата в крови плода. Кроме того, у новорожденных увеличен по сравнению со взрослыми период полуэлиминации препарата, и значительное его количество может определяться в крови еще длительное время после рождения.

     Выявлено, что при применении диазепама  в первый триместр беременности возрастает вероятность возникновения у  новорожденных незаращения твердого неба, верхней губы и развития паховой  грыжи . Длительный прием препарата во время беременности может приводить к его накоплению в тканях плода (особенно в жировой ткани и печени) и обусловливать тем самым токсическое действие. У новорожденных может отмечаться мышечная гипотония, гипотермия, гипербилирубинемия. Возможно угнетение дыхания вплоть до его остановки и нарушения сосательного рефлекса. Использование диазепама в низких дозах в период родов, как правило, не оказывает какого-либо неблагоприятного действия на плод, однако высокие дозы могут приводить у новорожденных к приступам удушья, снижению мышечного тонуса, патологическим метаболическим реакциям на снижение температуры.

     Возможность токсического влияния диазепама (как  и других транквилизаторов) на плод и новорожденного заставляет с осторожностью  рекомендовать его применение во время беременности, хотя в большинстве случаев выявить какие-либо функциональные нарушения, превышающие уровень, обнаруживаемый у детей, матери которых не принимали диазепам, не удается. Вероятно, это связано с кратковременностью и относительно невысокими дозами используемых препаратов. 

3.6. Нейролептики

     Нейролептики  легко проникают через плаценту и быстро обнаруживаются в тканях плода и амниотической жидкости. Однако, как правило, препараты данной группы не вызывают значительных пороков  развития у детей, рожденных от матерей, принимавших их во время беременности . Сообщения о врожденных аномалиях при их использовании немногочисленны и не поддаются четкой систематизации. Это тем более важно, что ряд препаратов этой группы (этаперазин, галоперидол) иногда назначаются акушерами в небольших дозах на ранних сроках беременности в качестве противорвотного средства.

     Описания  функциональных нарушений при использовании  беременными нейролептиков также  немногочисленны: выявлены единичные  случаи синдрома отмены у новорожденных, матери которых длительное время получали нейролептическую терапию, а также дыхательная недостаточность при использовании в поздние сроки беременности высоких доз хлорпромазина. Каких-либо интеллектуальных нарушений у дошкольников, подвергшихся пренатальному воздействию нейролептиков, не обнаружено.

     Сообщения об использовании во время беременности атипичных нейролептиков немногочисленны. Указывается, в частности, на возможное  увеличение риска самопроизвольных выкидышей и мертворождения . 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Заключение

     Таким образом, очевидно, что применение психотропных средств в период беременности должно быть ограничено, а женщины детородного  возраста, получающие психотропные препараты, должны избегать беременности. В случае же возникновения настоятельной необходимости применения этих препаратов потенциальный тератогенный риск должен быть сопоставлен с тяжестью психического расстройства. При этом, поскольку влияние новых препаратов (нейролептиков, антидепрессантов) на плод в настоящее время в достаточной степени не изучено, предпочтительно назначать, более предсказуемые в отношении тератогенного действия лекарственные средства.

     Безопасность  психотропных препаратов для детородных органов и функций — проблема, имеющая огромное значение. Хотя влияние  лекарственной терапии на беременную женщину и ее плод вызывает большую озабоченность, нельзя игнорировать последствия отмены лечения и ее возможного влияния на плод, а затем и на младенца, а также факт четко установленного учащения рецидивов заболевания у матери. В этой стадии психиатры должны взвешивать соответствующую информацию, в том числе клинические данные и особенно степень тяжести психического заболевания, при оценивании соотношения их рисков и выгод. Расширенная консультация и квалифицированный персонал, умеющий распознавать возможные побочные эффекты лекарственных препаратов, помогут эффективно решить проблему. 
 
 
 
 
 
 

Список  литературы

1. 1. Александровский Ю.А. Психофармакотерапия. - М.: Издательский центр "Академия", 2005. - 128 с.
2. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства (Руководство для врачей). - М.: Медицина, 1993. - 400 с.
3. Бажин А.А. Справочник по психофармакологии. - СПб.: Специальная литература, 2009. - 64с.
4. Клиническая психиатрия/Под ред. Н.Е.Бачерикова. - Киев «Здоровья», 1989.
5. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. - М., 1996.