Жасушаға сигналдың берілу кезеңдері және реттелу ерекшеліктері

С.Ж.АСФЕНДИЯРОВ  АТЫНДАҒЫ ҚАЗАҚ ҰЛТТЫҚ МЕДИЦИНА УНИВЕРСИТЕТІ		КАЗАХСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ  УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ  С.Д.АСФЕНДИЯРОВА
МОЛЕКУЛАЛЫҚ БИОЛОГИЯ ЖӘНЕ ГЕНЕТИКА КАФЕДРАСЫ ОӘК

 

 

 

 

 

 

 

 

     

 

 

Тақырыбы: Жасушаға сигналдың берілу кезеңдері және           

                           реттелу ерекшеліктері                                                               

                                                                                   

                                                                                     Орындаған: Ұзақбай Сәуле

                                                                           Тексерген: Тарақова Қ.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                                                   Алматы 2011

Жоспар:

 

I. Кіріспе

II. Жасушааралық сигналдық заттар

III. Сигналдың жасушаішілік берілу жолдары

IV. Циклдық АМФ, цГМФ сигналдың берілу жолдары

V. Циклдық гуанозинмонофосфаттың (цГМФ) қатынасуымен сигналдың берілу жолы

VI. Липидтердің (ИТФ, ДАГ) және Са₂⁺ иондарының қатынасуымен сигналдың берілу жолдары

VII. Пайдаланылған әдебиеттер

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. Кіріспе

Көпжасушалы ағзалар денесі көптеген әртүрлі типті жасушалардан тұратыны белгілі, мысалы, ересек адам ағзасында 200-дей типке топтасған 3 миллиардтай жасушалар кездеседі. Олардың әрқайсысы, біріншіден , өздеріне ғана тән қызметтерді атқарады, екіншіден, ұлпа ерекшеліктерін қалыптастырады, үшіншіден, біртұтас ағза деңгейінде, құбылмалы ішкі және сыртқы орта факторларына шынайы бейімделушіліктерін қалыптастырып, ұзақ уақыи қалыпты тіршілік етуін қамтамасыз етеді.

Жасушааралық сигнализация дегеніміз – ағза жасушаларының өзара түрліше ақпараттармен алмасуы және оларға тиесілі жауап қайтаруы болып табылады. Сүтқоректілер жасушаларында ақпараттарды қабылдаудың және оларды өңдеудің көптеген  жолдары белгілі.

Соңғы уақытқа дейін жасушааралық сигналдық заттар тізімі ірі эндокриндік (ішкі сереция) бездерінің гормондарымен  және бірнеше нейромедиаторлармен  ғана шектелініп келген. Бірақ кейінірек төмендегілер белгілі болды:

а) біршама жекелеген эндокриндік  жасушалардың (асқорыту және тыныс  алу арналарының эпиителиінде) болатындығы  және олардың түрліше гормондарды  секрециялатындығы анықталады;

б) нейромедиаторлар санының біршама  көп болатындығы;

в) «кәдімгі» (эндокриндік емес) жасушалардың да көршілес жасушаларға ісер ететін көптеген биологиялық белсенді заттарды (гистогормондарды)бөліп шығаратындығы анықталады.

Жасуша нысанада осыншама көп сигналдық  молекулаларға арналған жоғары спецификалық рецепторлар болады. Олар не плазмолемма  беттерінде (полярлық заттар үшін) не цитоплазмада немесе жасуша ядросында  (полярлы емес молекулалар үшін) орналасқан.

Бұл аз болғандай, әрбір кезде, сигналдық  заттарға арналған бір емес бірнеше  рецепторлар болады және олар бір  сигналға түрліше жауап қайтарады.

Жасушааралық сигнализацияның  ең кұрделі құбылыстары – бұл  сигналдық молекуланың рецептормен  байланысқанынан кейін басталатын, жасушаішілік үрдістер. Бұл үрдістер сигналды плазмолеммадан  арнайы реттеуші ақуыздарға өткізетін заттардың – жасушаішілік медиаторлардың қатынасуымен жүреді. Ал, реттеуші ақуыздар әрі қарай метаболизм ферменттеріне не гендерге әсер етіп, нақтылы бір құбылыстың активтенуін не тежелуін жүзеге асырады.

Сонымен, жасушааралық сигнализация құбылысымен үстіртін шолудың өзі, оның өте күрделі,кең ауқымды  және өте маңызды құбылыс екенін байқатады.

Бұл құбылыстың жалпы сызбанұсқасы төмендегі 5 кезеңдерді қамтиды:

                                                   

                                                                                                                                 

                                                                                                                                              

 

Осы кезеңдердің кез келгенінде сигналдың берілуі бұзылуы мүмкін, ал олар түрліше патологияларға алып келеді.

 

II. Жасушааралық сигналдық заттар

Барлық жасушааралық сигналдық заттарды 3 топқа топтастыруға болады:

1. Гормондар – эндокриндік жасушалар пайда ететін және жасуша нысанаға қан арқылы жеткізілетін реттегіштер;
2. Нейромедиаторлар – сигналды синапстың пресинаптикалық ұштарынан постсинаптикалық мембранаға өткізуші қосылыстар.
3. Гистгормондар (яғни цитокиндер және өсу факторлары) – эндокриндік емес жасушалардың қантамырлардан тыс кеңістікке бөліп шығаратын, сондықтан да жергілікті әсер ететін реттегіштері.

 

                                              Гормондар

Барлық гормон өндіруші құрылымдарды 4 топқа бөледі:

1. Орталық эндокриндік мүшелер: гипоталамус, гипофиз, эпифиз.
2. Шеткі эндокриндік  бездер: қалқанша безі , бүйрек үсті безі;
3. Аралас бездер: ұйқы безі, бүйректер, тимус, гормондар, қағанақ, жүрек
4. Жеке гормонөндіруші жасушалар (бытыраңқы(диффузиялық);
5. Эндокриндік жүйе: нерв, асқорыту және тынысалу жүйелерінің әртүрлі бөлімдеріндегі эндокриндік жасушалар.

 

Гормондар – өздерінің химиялыө табиғаты жағынан  негізінен: ақуыздар не пептидтер, аминқышқылдарының  өнімдері; стероидтар болуы мүмкін

Ал  полярлығы жағынан гормондарды 2 топқа топтастыруға болады;

1. Полярлы емес немесе гидрофильді гормондар – ақуыздар, пептидтер және аминқышқылдары өнімдері;
2. Полярлы емес немесе гидрофобты гормондар – стероидтар.

Екі топ гормондарының жасуша – нысанаға әсер етуінің екі түрлі тектері  белгілі:

а) Гидрофильдік гормондар плазмолемма  арқылы өте алмайды, сондықтан да сигналды қабылдап алатын және оны эффекторлық құрылымдарға өткізетін арнайы тетіктер (механизм) болуы қажет.

б) Гидрофобтық гормондар жасуша мембранасы арқылы өтіп, цитоплазмада не ядрода орналасқан арнайы рецепторлық ақуыздар көмегімен, тікелей реттелуші объектте, әдетте хромосамалардың белгілі бір аймағына, жеткізіледі.

 

     Гидрофильдік гормондардың әрекет ету тектері (механизмі)

Жасуша-нысана беттерінде әрбір гидрофильдік гормондарға  арналған ақуыз – рецепторлар (R) болады. Гормон әсерінен активтенген рецептор (R) жасушада белгілі бір жасушаішілік медиатор (Х) концентрациясының өзгеруіне алып келеді. Мұндай медиатор (екінші мессинджер) болып – цАМФ (циклдық аденозинмонофосфат), цГМФ , азот оксиді (NO), Ras-ақуыз, т.б. табылады.

Екінші  медиатор концентрациясы, оны пайда ететін (Е₁) және активтендіретін (Е₂) ферменттердің, салыстырмалы белсенділігі арқылы анықталады. Сондықтан да рецептордың қозуы осы екі ферменттің біреуінің активтенуіне әкеледі. Әдетте бұл, сигналды рецептордан ферменттерге өткізетін арнайы мембраналық ақуыз – трансмиттер көмегімен жүзеге асады.

Жасушаішілік медиатор (Х) белгілі бір протеинкиназа (ПК) белсенділігіне әсер етеді. Мысалы циклдық аденозинмонофосфат протеин киназа-А, (цАМФ)-ПК-А, циклдық гуанозинмонофосфат (цГМФ)-протеинкиназа – G (ПК-G) типті протеинкиназаларды активтендіреді.

Протеинкиназалар (ПК) – белгілі бір ақуыздарды нақтылы аминқышқылы қалдықтары бойынша – серин, треонин не тирозин, АТФ-тың фосфат тобы есебінен фосфарлауға қабілетті арнайы реттеуші ферменттер болып табылады.

Кері  қайтатын фосфаттық байланыстардың пайд болуы (фосфорлану) және ыдырауы (фосфорсыздану)- тірі ағзаларда жүретін маңызды  химиялық реакциялардың бірі болып  табылады. Фосфорлану – генетикалық  материалдың (геном) қалыптасуында, ақуыз  трансляциясында, биологиялық мембраналардың құрылуында және көптеген басқа да жасушаішілік үрдістерде өте маңызды  рөл атқарады.

Фосфорлану және фосфорсыздану – сигналдың жасушаішілік берілуінің негізгі тектері (механизмі) болып саналады. Сигналдың берілу үдерісінде фосфорлану екі маңызы қызметтер атқарады: біріншіден-фосфорлану нәтижесінде ақуыздар корформация өзгереді және ферменттер активтенеді, ал олар өз кезегінде, әрі қарай киназалық қызмет атқаруы мүмкін. Екіншіден – фосфорлану әсіресе, тирозиннің фосфорлануы, ақуыз молекуласында жаңа байланыстырушы учаскелердің пайда болуына алып келеді. Осындай учаскелер пайда болғаннан кейін, жаңа ақуыздар сигналдың берілу жолының активтенген элементтермен әрекеттесіп, уақытша жасушаішілік сигнал өткізуші құрылымдар түзіледі.

Субстраттардың  фосфорлануынан кейін олардың фосфорсыздануы орын алады. Кейбір жағдайларда фосфат тобының алынып тасталуы жай « өшірілуі » нәтижесінде жүзеге асуы мүмкін. Бірақ. Көптеген жағдайларда фосфат тобы сигнал берілу жолының активтенуінен кейін алынып тасталынады. Ол арнайы фермент – протеинфосфотазалардың қатынасуымен жүзеге асады. Олардың екі түрі белгілі  - тирозинфосфотаза және трионинфосфотазалар.

  Реттелу тізбегінде әдетте, бірнеше протеинкиназалар (ПК) болуы мүмкін, олар бірін- бірі кезектесіп фосфорлайды. Олардың ең соңғысы реттелуші объектіге әсер етеді.

Реттелуші объект – метоболизмнің маңызды  ферменттері, құрылымдық ақуыздар (Е), транскрипция факторлары (ТҒ) болуы  мүмкін.

Осы ақуыздардың фосфорлануы не фосфорсыздануы гормондық сигналдың ақырғы эффектін пайда етеді, яғни :

• Тиесілі ферменттердің не құрылымдық ақуыздардың белсенділігі өзгереді;
• Тиесілі гендердің белсенділігі және ақуыз синтезінің жылдамдығы өзгереді.

 

III. Сигналдың жасушаішілік берілу  жолдары

Жоғарыда сипатталғандай, сигналдық  молекулалар рецепторлармен байланысұаннан кейін, сигналдың жасушаішілік берілу жолы басталады.

Ал, ол екінші мессенджерлердің қатынасуымен жүзеге асады.

Екінші мессенджерлер дегеніміз – рецепторлардың активтенуіне жауап

Ретінде жасушада тез және көп мөлшерде синтезделетін және молекулалық  сигналды күшейтетін кіші молекулалық  заттар. Олар, әдетте, өте қысқа мерзімде әрекет етеді және әртүрлі тетіктер арқылы активтенеді. Қазіргі кезде, жасушааралық сигналдың берілуінде маңызды рөл атқаратын, 6 - 7 түрлі екінші мессенджерлер белгілі, олар :

• Циклдық аденозин монофосфат- цАМФ;
• Циклдық гуанозинмонофосфат- цГМФ;
• Азот оксиді ( NO);
• Инозиттрифосфат ( ИТФ);
• Диацилглицерин (ДАГ);
• Кальций ионы ( Са2 + - ионы).

Екінші мессенджерлердің қатысуымен сигналдардың берілуі маңызы физиологиялық құбылыстардың қалыптасуын  қамтамасыз  етеді және олардың  тетіктері түрліше болады. Сондықтан, олардың кейбіреулерін жоба күйінде  болса да қысқа сипаттауда жөн  көрдік.

 

IV. Циклдық АМФ, цГМФ сигналдың  берілу жолдары

Сигналдың берілуінің мұндай жолында ерекше мембраналық ақуыз – трансмиттер болады және оның рөлін G- ақузы атқарады. G- ақузы 3 субъединицадан – α, β, γ тұрады және гормондық сигнал болмаған жағдайда оның барлық субъединицалары өзара байланысып тример түзеді. Оның α -  субъединицасы ГДФ мен де байланысқан болады.

α- субъединицаның екі түрі белгілі : стимулдаушы –  α s және ингибиторлық әсер етуші –  α i

1. G- ақуыз-трансмиттер, сыртқы сигналды қабылдайтын мембраналық                                                                                               рецептормен (R) байланысады, бұл G- ақуыздың конформациясын өзгертеді.

а) алғаш  α-субъединица ГДФ-мен байланысын үзіп, ГТФ-мен байланысады, яғни ГДФ-ны ГТФ-ға алмастырады;

б) ГТФ-мен  байланысқан α-  субъединица;

- β және  γ-  субъединицадан тұратын кешеннен  ажырап бөлініп шығады;

- плазмолемманың  ішкі бетімен бүйір бағытында  диффузияланады;

- мембранамен  байланысқан аденилатциклаза (АЦ) ферментін тауып,оны активтендіреді (α s ) не ингибиторлық әсер етеді ( α і);

в)  сонымен  қоса, α -  субъединицада болатын  азды- көпті ГТЯ-азалық белсенділік  арасында ГТФ ГДФ-ға гидролизденеді;

г) нәтижесінде  α -  субъединица конформация қайтатын қалыпты күйінде келеді де:

- α -  субъединица  аденилатциклазадан диссоциацияланады  және АЦ белсенділігі өзгереді;

- α -  субъединица  бүйір бағытында кері диффузияланады;

- G- ақуыздың  β және γ субъединицаларымен байланысады.

   Егер  рецептор қозбаған күйде болса  ол β және γ субъединицалармен  бірге G- ақуыздың құрамында қалады, ал егер рецептор әлі де  қозған күйде болса, онда ол ГДФ-ны ГТФ-ға алмастырып жаңа циклды бастайды.

2. Сигналдың берілуінің бұл жолында екінші мессенджер болып ц-АМФ қызмет атқарады.

ц –АМФ –  мононуклеотид, кәдімгі нуклеотидтерден  айырмашылығы, оның фосфат қалдығы  рибозаның     5және  3ұштарымен бірдей байланысқан.

3. Циклдық АМФ (ц- АМФ) барлық сүтқоректілер жасушаларында протеинкиназа – А-ны (ПК-А) активтендіреді. Оның қызмет етуі үшін Мg+ ионы қажет.

Протеинкиназа –А (ПК-А) пассив күйінде 4субъединицадан тұрады: 2-катализдеуші (С) және 2 реттеуші (R). Реттеуші субъединицалар (R) катализдеуші субъединицалар (С) белсенділігін бастырмалайды.

  ПК-А-ның  активтенуі цАМФ-тың 4 молекуласының  реттеуші субъединицалармен (R) қосылуы  арқылы жүзеге асады. Бұл ПК-А  ферментінің ыдырауына және жекелеген катализдеуші субъединицалардың бөлініп шығуына және активтенуіне алып келеді.

Әрі қарай  протеинкиназа –А (ПК-А) реттелуші  ферментті тікелей фосфорлайды  не ол екінші бір протеинкиназаға  әсер етеді, ал соңғысы реттелудің ақырғы объектісін фосфорлайды.

ПК-А фосфат тобын модификацияланатын ақуыздың серин не треонин қалдықтарына жалғайды. Осы модификация реттелуші тізбектің  ақырғы эффектін тудырады.

 

 

                             

                                          3`          5`

 

 

  

 

 

 

 

 

 

V. Циклдық гуанозинмонофосфаттың (цГМФ) қатынасуымен сигналдың берілу жолы

Сигналдың берілуінің мұндай жолы алдыңғыға (цАМФ қатынасуымен) қарағанда әлдеқайда  сирек кездеседі, екінші менеджер – цГМФ тың ұлпалардағы  мөлшері цАМФ-қа қарағанда 10 есе  кем, ал тиесілі протеинкиназа G – ның белсенділігі жасушаның жалпы протеинкиназалық белсенділігінің небәрі  1-2 % ғана құрайды.

Дегенмен, жасушада сигналдың берілуінің мұндай жолы да маңызды рөл атқарады. Сондықтан, салыстырмалы түрде оның кейбір ерекшеліктеріне  тоқталамыз:

а) Бұл жүйенің ерекшеліктерінің бірі – трансмиттер-ақуыздың болмауы. Рецептор және екінші медиатор бір ақуыздың домендері болып табылады. Рецепторлық домен плазмолемманың сыртқы бетінде, ал катализдеуші домен-ішкі бетінде орналасқан. Катализдеуші доменді мембранамен байланысқан гуанилатциклаза (мГЦ) деп атайды. Сыртқы сигналдың рецептормен байланысуы үнемі мГЦ активтендіреді.

б) Белсенді мГЦ ГТФ-ның циклдық ГМФ-қа (цГМФ) айналуын фосфодиэстераза (ФДЭ) ферменті катализдейді.

в) цГМФ протенкиназа – G (ПК-G)-ны активтендіреді. Сигналдың әрі қарай берілуі  ПК-G әсерлері арқылы жүзеге асады.

 

VI. Липидтердің (ИТФ, ДАГ) және  Са₂⁺ иондарының қатынасуымен сигналдың берілу жолдары

Соғңы уақытқа  дейін липидтерді құрылыс материалдары (мембраналардың құрамына кіреді) және энергияға бай қосылыстар ретінде  ғана қарастырып келген.

Бірақ соңғы 10-15 жылда ашылған жаңалықтар-липидтердің  әртүрлі жасушаішілік үрдістерге әсер ететіндігін, жасушаішілік сигнализацияның  екінші менеджерлері қызметтерін атқаратындығын көрсетті. Солардың кейбіреулері 120-суретте  көрсетілген.

              

 

Сигналдық молекулалардың мембраналық рецептормен байланысуы фосфолипаза С (ФЛ-С) ферментін активтендіреді. Ол аденилатциклаза (АЦ)  сияқты плазмолемманың ішкі бетінде орналасқан.

Фосфолипазаның (ФЛ-С) активтену тетіктері оның  изоформасына байланысты болады.

а) егер фосфолипаза  β – изоформада (ФЛ-С _β) болса, онда:

- сигналдық  зат – гормон болады;

- рецептор  – плазмолемманы 7 рет тесіп  өтетін интегралдық ақуыз болып  табылады;

- трансмиттер  – G – ақуыздың стимулдаушы түрі (Gp) күйінде болады;

б) егер фосфолипаза  γ – изоформа (ФЛ-С _γ) күйінде болатын болса, онда оның қасиеттері өзгеше болады:

- сигналдық  зат – өсу факторы;

- рецептор-мембрананы  бір рет тесіп өтуші ақуыз;  оның цитоплазмалық домені тирозинкиназалық  белсенділікке ие болады;

Белсенді  фосфолипазаның – С (ФЛ-С) негізгі  әсер ететін субстраты-мембраналық  липид – фосфатидилинозитдифосфат (ФИД) болып саналады. Бұл да басқа фосфолипидтер сияқты, амфифильдік липид. Оның негізі болып – глицериннің екі май қышқылдарының фосфор қышқылдарының қалдықтармен байланысуынан құралған фосфатид қышқылы саналады. (121 сурет)

               

 

Оның фосфолипидтерден негізгі айырмашылығы азоттық негіздің орнына алты атомды спирт – инозиттің болуы.

ФА-С глицеринмен  фосфат қалдықтары арасындағы байланысты үзеді, нәтижесінде фосфатидилинозитдифосфат (ФИД) 2 қосылысқа ыдырайды:

-полярлы  – инозиттрифосфатқа (ИТФ)

-полярлы  емес – диацилглицеринге (ДАГ).

Инозиттрифосфат (ИТФ) полярлы (гидрофильді) болғандықтан жасуша ішіне еркін диффузияланады және плазмолеммамен, ЭПТ-дың Са₂⁺ арналарымен байланысып,оның ашылуын стимулдайды. Нәтижеде, цитоплазмада Са₂⁺  ионының концентрациясы жоғарылайды. Ал, әрі қарай ИТФ әсері Са₂⁺ ионының әсерлеріне байланысты болады.

Диацилглицеринге (ДАГ) – полярлы емес (гидрофобты) болғандықтан мембранадан еркін өте алмайды, ол тек плазмолемма қабатында бүйір бағытында (латералды) диффузияланады. Осылай ол мембранамен байланысқан реттеуші фермент-протеинкиназа С (ПК-С) тауып оны активтендіреді. Ал ДАГ-нің әрі қарай әсерлері  ПК-С әсерлеріне байланысты болады.