Контрольная работа по "Химии". 8

1. Гуанин — (2-амино-6-оксипурин), пуриновое основание. Содержится в клетках всех организмов в составе нуклеиновых кислот (одна из 4 «букв» генетического кода), нуклеотидных коферментов и других биологически важных веществ. Основная составная часть экскрементов птиц.

Изобретение относится к химической технологии получения ациклических аналогов гуанозина, обладающих противовирусной активностью, в частности, к препарату Ацикловир [9-(2"-гидроксиэтоксиметил )гуанин] , применяемому в медицине в качестве эффективного антигерпетического средства. Цель изобретения - повышение технологичности процесса получения ацикловира и его производных, увеличение его производительности и повышение выхода целевого продукта. Новым является совмещение в одном реакторе процессов получения ацетилгуанинов и их алкилирования диацетатом 2-окса-1,4-бутандиола или диоксоланом в условиях кислотного катализа с последующим дезацетилированием промежуточного замещенного гуанина избытком щелочного агента с региоселективным образованием целевого продукта и выделением его кристаллизацией. Показано, что выбор точных узких температурных, барометрических и временных параметров процесса и катализаторов обеспечивает выход 80 - 95% чистого продукта, причем в качестве исходного сырья могут быть использованы как собственно гуанин и гуанозин, так и их ацетаты. Важна также возможность одновременного получения тетраацетатов рибофуранозы, что значительно удешевляет стоимость ацикловира. Приведены принципиальная схема получения ацикловира и его производных и шесть характерных конкретных примеров. 5 з.п.ф-лы, 1 ил.

Пример 1. Получение ацикловира из дигидрата гуанозина с отдельными стадиями получения диацетата гуанина, выделения 1,2,3,5-тетраацетил- ]-D-рибофуранозы из уксуснокислого маточника, алкилирования N₂, N₇₍₉₎-диацетилгуанина диацетатом 2-окса-1,4-бутандиола в присутствии п-толуолсульфокислоты при нагревании в вакууме с отгонкой уксусного ангидрида и уксусной кислоты, выделения промежуточного 9-(2"-ацетоксиэтоксиметил)N₂-ацетилгуанина обработкой хлористым метиленом, и очисткой его от примесей гуанина экстракцией диметилформамидом и дезацетилирования до ацикловира непосредственной в среде диметилформамида раствором диметиламина.

Пример 2. Получение ацикловира из гуанина, который ацетилируют до N₂-ацетилгуанина в присутствии п-толуолсульфокислоты, затем без выделения продукта in situ получают диацетат 2-окса-1,4-бутандиола с последующим нагреванием реакционной массы при пониженном давлении и дезацетилированием промежуточного продукта, как описано в примере 1.

Пример 3. Получение ацикловира из безводного гуанозина по аналогии с примером 1, но в присутствии ортофосфорной кислоты.

Пример 4. Получение ацикловира путем синтеза in situ из диоксолана диацетата 2-окса-1,4-бутандиола и конденсации его с N₂,N₇₍₉₎-диацетилгуанином с последующей кристаллизацией 9-(2"-ацетоксиэтоксиметил)N₂-ацетилгуанина из хлороформа и щелочным дезацетилированием.

Пример 5. Получение ацикловира из гуанина путем ацетилирования уксусным ангидридом при катализе ортофосфорной кислотой и конденсации образующегося N₂-ацетилгуанина (без выделения) с диацетатом 2-окса-1,4-бутандиола с последующей кристаллизацией 9-(2"-ацетоксиэтоксиметил)-N₂-ацетилгуанина из диоксана и его дезацетилированием.

Пример 6. Получение производных  ацикловира избирательным дезацетилированием N₂-ацетил-9-(2"-ацетоксиэтоксиметил)гуанина: 
 
а) триэтиламином с образованием 9-(2"-ацетоксиэтоксиметил)гуанина, 
 
б) метилатом натрия с образованием N₂-ацетил-9-(2"-оксиэтоксиметил)гуанина.

Предлагаемый способ устраняет  отмеченные выше недостатки известных  методов получения ацикловира и  его производных.

Суть изобретения заключается  в совмещенном в одном реакторе (или раздельном) процессе каталитического  ацетилирования гуанина (иди ацетолиза гуанозина) при 120 - 140^oC в течение 1 - 5 ч и алкилирования образующихся N₂-ацетил- и N₂,N₇₍₉₎-диацетилгуанинов при 90 - 110^oC и пониженном давлении в течение 5 - 15 ч в присутствии 1 - 10% кислот (CH₃COOH, H₂SO₄, H₃PO₄, HClO₄, п-CH₃C₆H₄SO₃H и др.) с использованием 1 - 2 мольного избытка диацетата 2-окса-1,4-бутандиола как такового или приготовленного in situ из диоксолана с последующей обработкой промежуточного 9-(2"-ацетоксиэтоксиметил)-N₂-ацетилгуанина органическим растворителем, дезацетилированием избытком щелочного агента с региоселективным образованием целевого продукта перегруппировкой 7-изомера в 9-изомер и выделением кристаллизацией. Выход чистого ацикловира после перекристаллизации из воды составляет 70-80% в расчете на гуанин (или гуанозин) и 90-95% в расчете на N₂-ацетил-9-(2"-ацетоксиэтоксиметил)гуанин - схема получения ацикловира.

В основе данного высокорегиоселективного способа лежит термическая и щелочная изомеризация N₇-изомера в N₉-изомер замещенных гуанинов с почти количественным превращением или строго определенных параметрах процесса. Способ не требует применения хроматографии для разделения изомеров, технологичен и экономически выгоден. В нем используется доступное сырье - гуанин, гуанозин, а также диоксолан (или этиленгликоль и параформ), диметилформамид и другие обычные растворители. Способ позволяет реализовать непрерывный технологический процесс получения ацикловира и его производных за счет объединения последовательных стадий: ацетилирование гуанина (или ацетолиз гуанозина), приготовление диацетата 2-окса-1,4-бутандиола, алкилирование ацетатов гуанина и дезацетилирование промежуточного 9-(2"-ацетоксиэтоксиметил)N₂-ацетилгуанина с одновременной очисткой целевого продукта, что в целом значительно упрощает процесс, сокращает его продолжительность и повышает производительность при снижении расходных коэффициентов по сырью и регенерации отходов.

Отличительным признаком  способа по изобретению является использование в качестве исходного  продукта не только N₂, N₇₍₉₎-диацетилгуанина, но и N₂-моноацетилгуанина, получаемых как гуанина, так и из гуанозина. Каталитическое ацетилирование гуанина и ацетолиз гуанозина 10-15-кратными количествами смеси уксусного ангидрида и уксусной кислоты в присутствии каталитических количеств кислот (H₂SO₄, HClO₄, H₃PO₄, п-CH₃C₆H₄SO₃H и т.п.) протекает по сравнению с известными способами [16, 17, 21] быстрее - за 1-4 ч при 120-140^oC и 1,5-2-кратном сокращении модуля по ацетилирующей смеси с 90-95% выходом N₂-моноацетил- или N₂, N₇₍₉₎-диацетилгуанина, которые кристаллизуются непосредственно из реакционной массы. При этом после концентрирования маточных растворов стадии ацетолиза гуанозина (с регенерацией уксусного ангидрида и уксусной кислоты) получаются 1,2,3,5-тетра-0-ацетил- -D-рибофураноза и ее -аномер (выход 80-90%), широко используемые в синтезе практически важных нуклеозидов [22]. Стоимость тетраацетатов рибофуранозы превышает стоимость синтетического гуанина.

Предложен новый вариант  спектрофотометрического определения  ацикловира, отличающийся использованием внешнего образца сравнения. Обоснованы оптимальные условия определения: растворитель- 0,1М NaOH, аналитическая длина волны для ацикловира -261 нм. Определены коэффициенты пересчета ацикловира по феррицианиду калия. Относительная ошибка разработанной методики для субстанции не превышает 0,48%, для лекарственных форм - 0,75%. 
Введение. Объектом настоящего исследования является ацикловир (2-амино-1,9 - дигидро-9 - [(2-гидроксиэтокси)-метил] - 6Н-пурин-6-OH), обладающий противовирусным действием [1]. Количественное определение ацикловира согласно НД проводится титриметрическими методами [2]. Указанные методы характеризуются длительностью, токсичностью, трудоемкостью. Поэтому целью данной работы является совершенствование методов анализа ацикловира. 
Материалы и методы.    В работе использовали субстанцию ацикловира, а также таблетки ацикловира по 0,2г, отвечающие требованиям фармакопейных статей [2, 3]. В качестве внешнего образца сравнения использовали феррицианид калия квалификации х.ч. В качестве растворителей использовали воду очищенную, 0,1М раствор NaOH, приготовленный из фиксанала. 
    Электронные спектры регистрировали на спектрофотометре Specord UV VIS. Оптическую плотность растворов измеряли на спектрофотометре СФ-56 в кюветах 1см на фоне растворителя. Величину рН контролировали с помощью универсального иономера ЭВ-74. 
 Результаты исследования и их обсуждение. В связи с тем, что ацикловир обладает способностью избирательно поглощать энергию в УФ и видимой областях спектра, была изучена возможность использования спектрофотометрии для его количественного определения. 
С целью оптимизации условий спектрофотометрического определения ацикловира были изучены спектры его поглощения в интервале рН 1,1-13,0 и стабильность его растворов.  
При рН 13,0 спектр поглощения ацикловира характеризуется одной полосой поглощения с максимумом при длине волны 261±1нм. Изучение стабильности растворов ацикловира показало, что наиболее устойчив его раствор с рН 13,0. Поэтому в качестве оптимального растворителя для спектрофотометрического определения ацикловира выбран 0,1М раствор гидроксида натрия (рН 13,0). Аналитическая длина волны в выбранных условиях для ацикловира соответствует 261 нм. Применение спектрофотометрического метода для анализа субстанции ацикловира ограничено отсутствием государственных стандартных образцов ацикловира. В связи с этим нами предлагается заменить государственный стандартный образец этого вещества на внешний образец сравнения (стандартный образец свойств), который имеет общие оптические свойства с ацикловиром. Учитывая требования, предъявляемые к стандартным образцам, нами выбран феррицианид калия, который может быть внешним образцом сравнения в спектрофотометрическом анализе [4]. Это вещество выпускается промышленностью квалификации чда, на него имеется ГОСТ[5], регламентирующий его качество, содержание действующего вещества в нем не менее 99,9%. Оптимальная область поглощения феррицианида калия 255- 267 нм, поэтому он является оптимальным внешним образцом сравнения для ацикловира, аналитическая длина волны которого в выбранных условиях соответствует 261 нм. 
    Нами разработаны унифицированные методики спектрофотометрического определения ацикловира с использованием внешнего образца сравнения.    Для определения количественного содержания ацикловира в расчетную формулу вводили коэффициент пересчета, значение которого равно 0,0813.     
    Результаты определения исследуемого лекарственного вещества и его таблетированной лекарственной формы спектрофотометрическим методом с использованием внешнего образца сравнения феррицианида калия и рабочего стандартного образца ацикловира приведены в таблицах 1-2.

Таблица 1

Результаты спектрофотометрического  определения ацикловира в субстанции по образцам сравнения

Таблица 2

Результаты спектрофотометрического  определения 

ацикловира в таблетках  по 0,2 г по образцам сравнения 

 
    Анализ приведенных результатов показывает, что при спектрофотометрическом определении ацикловира по внешнему образцу сравнения феррицианиду калия и по РСО ацикловира получены сопоставимые результаты. Относительная погрешность определения для субстанции не превышает 0,48%, для таблеток – 0,75%. Методика спектрофотометрического определения с использованием внешнего образца сравнения характеризуется хорошей воспроизводимостью (Sr не превышает 0,005).  

Физико-химические свойства.

Ацикловир - белый  кристаллический порошок без  запаха с температурой плавления  более 105 °С. Малорастворим в воде и спирте 95 %, нерастворим в эфире, растворим в водных растворах минеральных кислот и щелочей. Агрегатное состояние в воздухе - аэрозоль.

Ганцикловир

ПРИМЕНЕНИЕ:  
В/в введение 
Начальное лечение — в/в инфузия в дозе 5 мг/кг с постоянной скоростью в течение 1 ч; интервал между введением — 12 ч. В суточной дозе 10 мг/кг ганцикловир вводят в течение 14– 21 дня у больных с нормальной функцией почек. 
Поддерживающее лечение — назначают больным с ослабленной иммунной системой, у которых существует опасность рецидива ЦМВ-ретинита. Вводят в суточной дозе 6 мг/кг 5 раз в неделю или по 5 мг/кг ежедневно. 
Лечение прогрессирующего заболевания — больным СПИДом может потребоваться лечение в течение неопределенного времени, но даже при постоянной поддерживающей терапии ретинит может прогрессировать. Больным с ретинитом, прогрессирующим в ходе поддерживающего лечения или после отмены ганцикловира, можно провести повторный курс лечения с таким же режимом дозирования, как при начальном лечении. 
Следует избегать быстрого или струйного в/в введения, поскольку избыточная концентрация ганцикловира в плазме крови может усилить его токсичность. 
С ганцикловиром совместимы следующие инфузионные жидкости: изотонический р-р натрия хлорида; 5% р-р декстрозы в воде; р-р Рингера (натрия хлорид, калия хлорид и кальция хлорид в воде для инъекций); лактатный р-р Рингера (кальция хлорид, калия хлорид, натрия хлорид и натрия лактат в воде для инъекций). 
Пероральный прием 
Ганцикловир следует принимать во время еды. У больных с ЦМВ-ретинитом, течение которого стабилизировалось на фоне индукционной терапии, рекомендуемая поддерживающая доза ганцикловира составляет 3 г/сут (по 1 г 3 раза в сутки или по 0,5 г 6 раз в сутки). 
Рекомендуемая доза для профилактики ЦМВ-инфекции — по 1 г 3 раза в сутки.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: синтетический нуклеозидный аналог гуанина, который подавляет репликацию вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. К ганцикловиру чувствительны такие вирусы человека, как цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов (HSV-1 и HSV-2), вирус Эпштейна — Барр и вирусVaricella zoster. Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности ганцикловира у больных ЦМВ-инфекцией.

2. Алкало́иды (от лат. alkali — щелочь и др.-греч. εἶδος — вид, облик) — группаазотсодержащих органических соединений природного происхождения (чаще всего растительного), преимущественно гетероциклических, большинство из которых обладает свойствами слабого основания; к ним также причисляются некоторые биогенетически связанные с основными алкалоидами нейтральные^[1] и даже слабокислотные соединения^[2]. Аминокислоты, нуклеотиды, аминосахара и их полимеры к алкалоидам не относятся. Иногда алкалоидами называются и синтетические соединения аналогичного строения^[3].

Помимо углерода, водорода и азота в молекулы алкалоидов могут входить атомысеры, реже — хлора, брома или фосфора^[4]. Многие алкалоиды обладают выраженной физиологической активностью^[5]. К алкалоидам относятся, например, такие вещества, как морфин, кофеин, кокаин, стрихнин, хинин и никотин.

Опий содержит алкалоиды двух основных групп: производные 1-бензилизохинолина  и морфинана. Свойствами наркотических анальгетиков, однако, обладают только производные морфинана, что связано, по-видимому, наличием пиперидинового кольца, замещенного в 2, 3, 4 положении объемными радикалами.

В настоящее время, хотя и полный химический синтез морфина и др. алкалоидов этой группы осуществлен, природные  источники обеспечивают покрытие потребности  в морфине, т.к. синтез весьма трудоемкий и выход морфина незначителен.

В зависимости от заместителей при 3, 6, 17 положении в молекуле морфинана его производные оказывают различные фармакологические эффекты. Безусловно, все основные эффекты наркотических анальгетиков присущи всем препаратам этой группы, но некоторые из них становятся преобладающими.

В таблице 1 приведена взаимосвязь  химических свойств и фармакологического эффекта в зависимости от структуры  производных морфинана. Морфин и этилморфин применяют в медицине в виде гидрохлоридов, а кодеин -- в виде основания и фосфата. Все препараты представляют собой кристаллогидраты, которые на воздухе постепенно выветриваются, теряя кристаллизационную воду.

Рисунок 2. Общая структура алкалоидов--производных морфинана.

Таблица 1. Алкалоиды группы морфинана и их производные

Общие методы анализа алкалоидов

Качественный анализ алкалоидов осуществляют с помощью физических методов (установление температуры плавления, удельного  вращения, растворимости), химических методов (реакции осаждения, цветные  реакции) и физико-химических методов.

Для идентификации алкалоидов в  различных объектах очень широко используют осадительные или «общеалкалоидные реактивы». Известно более 200 таких реактивов, которые образуют с алкалоидами (и другими органическими основаниями) нерастворимые в воде простые или комплексные соли. Наиболее общеупотребительные осадительные реактивы, как правило, представляют собой комплексные неорганические соединения и органические соединения кислого характера.

Осадительные реакции нередко используют для испытания подлинности препаратов алкалоидов. При выполнении этих реакций выпадают аморфные или кристаллические осадки. Последние нередко имеют характерную температуру плавления, которая также может быть использована для идентификации алкалоида. Чувствительность реактивов различна. Наименее чувствительна пикриновая кислота, наиболее чувствительны фосфорновольфрамовая, фосфорномолибденовая и кремневольфрамовая кислоты.

Осадительные реактивы неспецифичны для алкалоидов. Они дают положительные реакции не только с алкалоидами, но и с большинством азотсодержащих органических оснований. Поэтому для идентификации алкалоидов используют реактивы, которые не совсем точно называют специальными или специфичными. Эти реактивы образуют окрашенные продукты с рядом алкалоидов. К их числу относят концентрированную серную кислоту, концентрированную азотную кислоту, смесь этих двух кислот (известную под названием реактива Эрдмана), концентрированную серную кислоту, содержащую молибденовую кислоту (реактив Фреде), концентрированную серную кислоту, содержащую ванадиевую кислоту (реактив Манделина), концентрированную серную кислоту, содержащую формальдегид (реактив Марки).

В основе взаимодействия перечисленных  реактивов с алкалоидами лежат  такие химические процессы, как окислительное  и дегидратирующее, действие концентрированной серной кислоты, окисление за счет действия азотной кислоты и других окислителей, конденсация при взаимодействии с формальдегидом. В результате происходит образование окрашенных продуктов взаимодействия или возникает флюоресценция.

Указанные реактивы являются общими для некоторых групп алкалоидов. Часть из них используется для  испытания подлинности препаратов опийных и других алкалоидов.

Для более четкой идентификации  необходимо пользоваться реакциями  на отдельные функциональные группы, содержащиеся в молекуле алкалоида. К числу таких реакций относятся, например, таллейно - хинная проба» на хинин, мурексидная проба на пуриновые алкалоиды, реакция Витали - Морена на тропановые алкалоиды и т. д. Характерные цветные реакции на пилокарпин, теофиллин, пахикарпин, сферофизин дает нитропруссид натрия.

Большинство препаратов алкалоидов представляют собой соли, поэтому общим испытанием является обнаружение анионов связанных  кислот. При действии на растворы солей  растворами щелочей выпадают осадки оснований алкалоидов. Последние  нередко имеют характерную температуру  плавления.

При испытании подлинности препаратов алкалоидов используют реакции, основанные на образовании окрашенных продуктов  окисления (сальсолин, резерпин, стрихнин, эфедрин), солей тяжелых металлов (пуриновые алкалоиды), комплексных солей (платифиллин, эфедрин). Для этого могут быть также применены реакции гидролиза (кокаин, физостигмин) или разрушения молекулы (лобелин, сферофизин).

Из физико-химических методов для  идентификации алкалоидов применяют  спектрофотомерию в УФ- и ПК-областях, используя различные характеристики спектров поглощения.

Количественный анализ алкалоидов может быть выполнен гравиметрическим методом путем взвешивания либо свободного от примесей основания алкалоида, либо осажденной и перекристаллизованной его соли (пикрата, пикралоната, кремневольфрамата, тетрафенилбората и т. д.). Ввиду длительности и трудоемкости этот метод имеет очень ограниченное применение в фармацевтическом анализе (по ГФ Х определяют только препараты хинина).

Для анализа алкалоидов широко используют объемные методы. Большинство фармакопейных  препаратов определяют методом титрования в среде неводных растворителей (пахикарпин, тропановые алкалоиды, кокаин, платифиллин, сальсолин, алкалоиды опия, резерпин, кофеин, сферофизин, эфедрин).

Алкалоиды, являющиеся сильными основаниями, можно оттитровывать раствором соляной кислоты в водной (цитизин) или в водно-спиртовой (кодеин) среде до образования соответствующей соли:

R = N + HCl [R = N⁺]Cl^-

H

Присутствие спирта снижает степень  гидролиза солей алкалоидов.

Титрование солей алкалоидов представляет собой обратный процесс:

[R = N⁺]Cl^- + NaOH R = N + NaCl + H₂O

H

Являясь слабыми основаниями, большинство  алкалоидов при выделении из солей  в водно-спиртовой среде не оказывают  влияния на рH среды и не изменяют окраски фенолфталеина. Изменение окраски индикатора происходит в точке эквивалентности за счет первой капли избытка титрованного раствора щелочи. При титровании солей алкалоидов, являющихся более сильными основаниями, необходимо добавлять хлороформ для удаления выделяющегося основания алкалоида из сферы реакции.

Ряд способов количественного определения  основан на осаждении алкалоидов в виде нерастворимых соединений с последующим установлением  избытка прибавленного раствора. Широко используют способы, основанные на осаждении полийодидов состава, [(R = N) *HI*I_n] оттитровывая избыток несвязавшегося йода (например, для определения препаратов кодеина и кофеина), на осаждении в виде солей серебра (теобромин, теофиллин) с последующим оттитровыванием выделившегося эквивалентного количества азотной кислоты и т. д.

Заслуживают внимания способы количественного  анализа по функциональным группам, содержащимся в молекулах алкалоидов (фенольного гидроксила в молекуле морфина, сальсолина, непредельных связей у сферофизина и т. д.).

Для количественной оценки алкалоидов все более широкое применение находят физико-химические методы: спектрофотометрия в УФ- и ИК-областях (по светопоглощению растворов алкалоидов), фотоколориметрия, фотонефелометрия, хроматография, полярография и др.

4. Классификация препаратов  алкалоидов

Большинство алкалоидов имеют гетероциклическую структуру и лишь у некоторых атом азота не входит в цикл. Поэтому химическую классификацию алкалоидов осуществляют по структуре азотсодержащей части молекулы.

Наиболее широко применяют в  медицинской практике препараты  алкалоидов - производных гетероциклов пиперидина (лобелин), хинолизина (цитизин, пахикарпин), тропана (атропин, скополамин, кокаин), пирролизидина (платифиллин), хинолина (хинин), бензил - и фенантренизохинолина (сальсолин, сальсолидин, папаверин, морфин, кодеин), индола (физостигмин, стрихнин, секуринин, резерпин), имидазола (пилокарпин), пурина (кофеин, теобромин, теофиллин). Из ациклических алкалоидов наибольшее применение в медицине имеют сферофизин (алифатическое соединение) и эфедрин (ароматическое производное).

5. Алкалоиды - производные фенантренизохинолина

Алкалоиды морфин, кодеин и тебаин сходны по химической структуре.

морфин кодеин

тебаин

Они представляют собой N-метилпроизводные морфинана, конденсированного с фурановым циклом, В молекуле морфина содержатся две гидроксильные группы, одна из которых имеет фенольный характер (в ароматическом ядре), а другая -- спиртовой. Кодеин представляет собой монометиловый эфир морфина, а тебаин отличается меньшей степенью гидрирования фенантренового ядра и имеет две метоксильные группы в молекуле. В опии содержатся очень малые количества кодеина (0,2 - 2 %), поэтому его получают полусинтетическим методом из морфина путем метилирования. При использовании для этой цели различных метилгалогенидов, диметилсульфата образуется смесь различных метилпроизводных, в том числе четвертичных аммониевых соединений, последующее разделение которых очень сложно.

В. И. Родионовым и д. А. Шапошниковым предложен в качестве метилирующего агента для полусинтеза кодеина n-толуолсульфонат триметилфениламмония, который дает выход более 90% и практически исключает образование четвертичных аммониевых соединений.

n-Толуолсульфонат триметилфениламмония получают по схеме:

C₆H₅N (CH₃)₂ + CH₃C₆H₄SO₃CH₃ [C₆H₅N (CH₃)₃] CH₃C₆H₄SO₃^-

^{диметиланилин метил-n-толуолсульфонат}

Затем метилируют морфин:

С₁₇H₁₈O₂NOH + [C₆H₅N (CH₃)₃] CH₃C₆H₄SO₃^- + C₂H₅ONa

^морфин

С₁₇H₁₈O₂NOСH₃ + CH₃C₆H₄SO₃Na^- + C₂H₅OH + C₆H₅N(CH₃)₂

^{кодеин n-толуолсульфонат натрия диметиланилин}

Помимо алкалоидов опия, в медицине применяют также некоторые синтетические  их аналоги, исходными продуктами для получения которых служат морфин и тебаин. Фармакопейными препаратами из них являются этилморфина гидрохлорид.

Этилморфин получают подобно кодеину из морфина, действуя на него этилирующими агентами (диатилсульфатом или этилбромидом).

А.М. Беркенгейм и С.И. Лурье предложили способ получения этилморфина с помощью этилового эфира n-толуосульфокислоты:

CH₃C₆H₄SO₃C₂H₅

+ CH₃C₆H₄SO₃H

Фармакопейными препаратами алкалоидов -- производных морфинана и их синтетических аналогов служат либо основания, либо соли хлористоводородной или фосфорной кислоты. В виде основания применяют только кодеин. Морфин и этилморфин применяют в виде гидрохлоридов, а кодеин -- в виде фосфатов. Все препараты представляют собой кристаллогидраты. Они содержат 2/3 молекулы кристаллизационной воды.