Анализ региональных фармакологических особенностей гликопептидных антибиотиков и монобактамов

Содержание

Введение

1. Глава  1. Анализ литературных источников об антибиотиках  

1.1. Антибиотики в современном  мире

1.2 Получение антибиотиков

1.3 Химическая природа

1.4 Механизмы действия

1.5 Клиническое применение

1.6 Производство антибиотиков

Глава 2. Характеристика фармако—клинической и фармако—экономической эффективности гликопептидов и монобактамов.

2.1 Общие сведения

2.2 Разновидности гликопептидных  антибиотиков

2.3 Взаимодействие с  другими препаратами

2.4 Показания к применению

Заключение

Список литературы

Введение

      Антибиотики пришли в нашу жизнь как избавление от инфекций, мучивших человечество тысячи лет. Однако после появления новых мощных препаратов о них заговорили как об «оружии массового поражения, убивающем все живое». Научная дискуссия об антибиотиках в самом разгаре, а нам уже сегодня важно знать, какая антимокробная терапия поможет организму справится с недугом, причинив минимум вреда. Давнее знакомство с этой группой препаратов не мешает применять их неразумно и бессистемно. Злую шутку сыграла с нами привычка некоторых врачей назначать антибиотики по любому поводу, при малейшем намеке на инфекцию. (Конечно, это делается из лучших побуждений, чтобы вылечить быстрее и эффективнее). По оценкам американских ученых, в каждом втором случае антибиотики принимаются неоправданно или без рекомендации врача.

Результаты такого «перебора» известны. Антибиотики, подавляющие  не только патогенную, но и полезную микрофлору пищеварительного тракта, способствуют появлению дисбактериоза кишечника и аллергии. Ведь нарушенное равновесие в среде микроорганизмов приводит к ослаблению иммунитета и чрезмерному размножению не совсем безобидных одноклеточных грибов. Особенно это характерно для антибиотиков широкого спектра действия. К тому же, болезнетворные микробы оказались на редкость живучими. В процессе совершенствования препаратов выяснилось, что лекарство убивает лишь чувствительных к нему бактерий. Самые сильные из них выживают, причем в их клетках происходит мутация. Получается, что каждый день пополняется армия супермикробов, устойчивых к антибиотикам. Это заставляет ученых создавать все новые препараты, рассчитанные на новые штаммы. Кстати, английские медики решили жестко ограничить массовое увлечение антибиотиками. С недавних пор врачам запрещено выписывать эти лекарства при насморке, кашле, ОРЗ, легких желудочно-кишечных расстройствах и других несерьезных недугах. Если же без антимикробной терапии не обойтись, назначаются минимальные дозы препаратов. Причем, курс лечения подобных инфекций стараются ограничить 3-4 днями (тогда как раньше приходилось «сидеть на антибиотиках» неделю и дольше).

       Сейчас существуют сотни лекарственных средств, избирательно действующих на возбудителей различных заболеваний. Все ли антибактериальные препараты можно считать антибиотиками? В медицинской литературе термин «антибиотик» нередко используется по отношению ко всем антимикробным средствам. Однако истинными антибиотиками считаются препараты на основе веществ, производимых микроорганизмами или получаемых полусинтетическими способами. Активные компоненты этих лекарств вызывают гибель или останавливают рост болезнетворных микробов, бактерий и некоторых простейших. Не стоит путать антибиотики с синтетическими антибактериальными средствами, которые отличаются от них механизмом воздействия на инфекцию и организм в целом. Известные многим препараты бисептол, фурацилин, фуразолидон, метронидазол, палин, нитроксолин — вовсе не антибиотики.

      Антибиотики бессильны против вирусных и некоторых других инфекционных недугов. Так как большинство простуд и ОРЗ имеют вирусную природу, совершенно бессмысленно пытаться бороться с ними с помощью антибиотиков (например, ампициллина, эритромицина) или других антибактериальных препаратов (бисептола, септрина, сульфаниламидов). То же самое можно сказать о гриппе, кори, кра справиться сама. Без антибиотиков не обойтись, если речь идет о жизни и смерти человека. По-прежнему они являются «центровыми» в преодолении сепсиса, интоксикации, туберкулеза. Пока не существует других препаратов, способных так мощно и быстро справиться с инфекцией, угрожающей жизни.

  В связи с актуальностью данной проблемы целью работы является анализ региональных фармакологических особенностей гликопептидных антибиотиков и монобактамов. Реализация цели осуществляется путем решения следующих задач:

1. Приобрести представление о препаратах, охарактеризовать их и представить классификацию.
2. Определить алгоритм выбора препаратов на основании анализа эффективности, безопасности, стоимости, приемлемости.
3. Приведение характеристики гликопептидных антибиотиков и монобактамов  фармако - клинической и фармако—экономической с оформлением соответствующих таблиц, диаграмм, рисунков, графиков.

Глава 1. Анализ литературных источников об антибиотиках

1.1 Антибиотики в современной медицине.

Антибиотики – это вырабатываемые микроорганизмами химические вещества, которые способны тормозить рост и вызывать гибель бактерий и других микробов. Противомикробное действие антибиотиков имеет избирательный  характер: на одни организмы они действуют сильнее, на другие - слабее или вообще не действуют. Избирательно и воздействие антибиотиков и на животные клетки, вследствие чего они различаются по степени токсичности и влиянию на кровь и другие биологические жидкости. Некоторые антибиотики представляют значительный интерес для химиотерапии и могут применяться для лечения различных микробных инфекций у человека и животных. 
ИСТОРИЧЕСКИЙ ОЧЕРК 
В народной медицине для обработки ран и лечения туберкулеза издавна применяли экстракты лишайников. Позднее в состав мазей для обработки поверхностных ран стали включать экстракты бактерий Pseudomonas aeruginosa, хотя почему они помогают, никто не знал, и феномен антибиоза был неизвестен. Однако некоторые из первых ученых-микробиологов сумели обнаружить и описать антибиоз (угнетение одними организмами роста других). Дело в том, что антагонистические отношения между разными микроорганизмами проявляются при их росте в смешанной культуре. До разработки методов чистого культивирования разные бактерии и плесени выращивались вместе, т.е. в оптимальных для проявления антибиоза условиях. Луи Пастер еще в 1877 описал антибиоз между бактериями почвы и патогенными бактериями - возбудителями сибирской язвы. Он даже предположил, что антибиоз может стать основой методов лечения. Первые антибиотики были выделены еще до того, как стала известной их способность угнетать рост микроорганизмов. Так, в 1860 был получен в кристаллической форме синий пигмент пиоцианин, вырабатываемый небольшими подвижными палочковидными бактериями рода Pseudomonas, но его антибиотические свойства были обнаружены лишь через много лет. В 1896 из культуры плесени удалось кристаллизовать еще одно химическое вещество такого рода, получившее название микофеноловая кислота. Постепенно выяснилось, что антибиоз имеет химическую природу и обусловлен выработкой специфических химических соединений. В 1929 Александр Флеминг, наблюдая антагонизм Penicillium notatum и стафилококка в смешанной культуре, открыл пенициллин и предположил возможность его применения в лечебных целях. Антагонистические отношения между болезнетворными для растений микробами и непатогенными микроорганизмами почвы, выявленные в смешанных культурах, заинтересовали фитопатологов, и они попытались использовать этот феномен для борьбы с болезнями растений. Было известно, что в почве присутствует определенный грибок, который уменьшает выпревание ростков; в 1936 из культуры этого грибка был выделен антибиотик, получивший название глиотоксин. Это открытие подтвердило значение антибиотиков как средства профилактики заболеваний. Среди первых исследователей, занявшихся целенаправленным поиском антибиотиков, был Р.Дюбо. Проведенные им и его сотрудниками эксперименты привели к открытию антибиотиков, вырабатываемых некоторыми почвенными бактериями, их выделению в чистом виде и использованию в клинической практике. В 1939 Дюбо получил тиротрицин - комплекс антибиотиков, состоящий из грамицидина и тироцидина; это явилось стимулом для других ученых, которые обнаружили еще более важные для клиники антибиотики. В 1942 Х.Флори со своими коллегами по Оксфордскому университету повторно исследовал пенициллин и доказал возможность его клинического использования в качестве нетоксичного средства лечения многих острых инфекций. Тогда же эти вещества начали называть антибиотиками. З.Ваксман со своими студентами в Университете Ратджерса, США, занимался актиномицетами (такими, как Streptomyces) и в 1944 открыл стрептомицин, эффективное средство лечения туберкулеза и других заболеваний. После 1940 было получено множество клинически важных антибиотиков, в их числе бацитрацин, хлорамфеникол (левомицетин), хлортетрациклин, окситетрациклин, амфотерицин В, циклосерин, эритромицин, гризеофульвин, канамицин, неомицин, нистатин, полимиксин, ванкомицин, виомицин, цефалоспорины, ампициллин, карбенициллин, аминогликозиды, стрептомицин, гентамицин. В настоящее время открывают все новые и новые антибиотики. В середине 1980-х годов в США антибиотики прописывались чаще, чем любые другие лекарства, за исключением седативных средств и транквилизаторов.

 
1.2. ПОЛУЧЕНИЕ АНТИБИОТИКОВ

 
Способностью вырабатывать антибиотики  обладают не все микроорганизмы, а  лишь некоторые штаммы отдельных  видов. Так, пенициллин образуют некоторые  штаммы Penicillium notatum и P. chrysogenum, а стрептомицин - определенный штамм Streptomyces griseus, тогда как другие штаммы тех же видов либо вообще не вырабатывают антибиотики, либо вырабатывают, но другие. Существуют также различия между штаммами-продуцентами антибиотиков, причем эти различия могут быть количественными или качественными. Один штамм, например, дает максимальный выход данного антибиотика, когда культура растет на поверхности среды и находится в стационарных условиях, а другой - лишь, когда его культура погружена в среду и постоянно встряхивается. Некоторые микроорганизмы выделяют не один, а несколько антибиотиков. Так, Pseudomonas aeruginosa образует пиоцианазу, пиоцианин, пиолипоевую кислоту и другие пио-соединения; Bacillus brevis производит грамицидин и тироцидин (смесь, известную под названием тиротрицин); P. notatum - пенициллин и пенатин; Aspergillus flavus - пенициллин и аспергилловую кислоту; Aspergillus fumigatus - фумигатин, спинулозин, фумигацин (гельволевую кислоту) и глиотоксин; Streptomyces griseus - стрептомицин, маннозидострептомицин, циклогексимид и стрептоцин; Streptomyces rimosus - окситетрациклин и римоцидин; Streptomyces aureofaciens - хлортетрациклин и тетрациклин. Один и тот же антибиотик может продуцироваться микроорганизмами разного рода. Так, глиотоксин образуют виды Gliocladium и Trichoderma, а также Aspergillus fumigatus и др. Разные микрорганизмы или их штаммы могут вырабатывать разные химические формы одного и того же антибиотика, например разные пенициллины или различные формы стрептомицина. В последние годы выделено и описано огромное число антибиотиков, продуцируемых различными организмами. Способностью вырабатывать антибиотики обладают как спорообразующие, так и не образующие спор бактерии, а кроме того, более половины изученных на этот предмет родов грибов. 
Неспорообразующие бактерии. Из группы бактерий, ранее называемых Bacillus pyocyaneus, а позднее известных как Pseudomonas aeruginosa, выделены пиоцианин и пиоцианаза. Другие не образующие спор бактерии тоже вырабатывают антибиотики, сильно различающиеся по химической структуре и антибактериальным свойствам. Примером могут служить колицины, производимые различными штаммами кишечной палочки (Escherichia coli). 
Спорообразующие бактерии. Многие виды спорообразующих бактерий вырабатывают различные антибиотики. Так, штаммы Bacillus subtilis производят бацитрацин, субтилин и др.; B. brevis - тиротрицин, B. polimixa (B. aerosporus) - полимиксин (аэроспорин). Из B. mycoides, B. mesentericus и B. simplex выделены разнообразные, еще недостаточно изученные соединения: бациллин, колистатин и др. Многие из них препятствуют росту грибков. 
Актиномицеты. Кроме пенициллина, наиболее важные антибиотики, используемые в качестве химиотерапевтических средств, были получены из актиномицетов (грибковоподобных бактерий). К настоящему времени выделено или описано более 200 таких соединений. Некоторые из них широко применяются в лечении инфекционных заболеваний человека и животных. К таким антибиотикам относятся стрептомицин, тетрациклины, эритромицин, новобиоцин, неомицин и др. Одни из них обладают в основном антибактериальным действием, другие - антигрибковым, а третьи активны против некоторых крупных вирусов. 
Грибки. Грибками в медицине называют микроорганизмы, относящиеся к царству грибов. Это одни из наиболее важных производителей антибиотиков. Они вырабатывают цефалоспорин, гризеофульвин, микофеноловую кислоту, пенициллиновую кислоту, глиотоксин, клавацин, аспергилловую кислоту и многие другие соединения. 
Прочие организмы. 
Водоросли. Многие водоросли способны вырабатывать вещества, обладающие антибиотическими свойствами, но пока ни одно из них не нашло клинического применения. 
Лишайники. К антибиотикам, вырабатываемым лишайниками, относятся лихенин и усниновая кислота. 
Высшие растения. Высшие зеленые растения также образуют антибактериальные вещества, сходные по своим свойствам с истинными антибиотиками. К ним относятся фитонциды - аллицин, томатин и др. 
Животные. Среди продуктов животного происхождения, обладающих антибактериальными свойствами, важное место занимает лизоцим. Многие простейшие, личинки насекомых и некоторые другие животные могут переваривать живые бактерии и грибки, однако пока не выяснено, в какой степени эта способность связана с выработкой веществ, обладающих антибиотическими свойствами. 

1.3.ХИМИЧЕСКАЯ ПРИРОДА

 
Разработано несколько систем классификации антибиотиков, причем за основу брались разные критерии: происхождение, антимикробные свойства, токсичность по отношению к животным, растворимость или химическая природа. Наиболее логичным представляется последний подход к классификации. Антибиотики можно, например, разделить на липоиды, пигменты, полипептиды, серусодержащие соединения, хиноны, кетоны, лактоны, нуклеозиды и гликозиды. Некоторые антибиотики удалось синтезировать (пиоцианин, циклосерин и, что наиболее важно, пенициллин). Однако весь пенициллин G (бензилпенициллин), применявшийся в медицине до 1962, имел биологическое происхождение. Сочетание биологического и химического синтеза позволило создать большое семейство новых пенициллинов, многие из которых нашли применение в качестве лекарств.

 
1.4.МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

 
Антибиотики считаются в основном бактериостатическими агентами, т.е. ингибиторами роста, хотя некоторые из них обладают выраженным бактерицидным или даже бактериолитическим действием. Многие антибиотики, например актиномицин, высокотоксичны по отношению к тканям животного организма и применяются только в качестве противоопухолевых препаратов; другие, в частности пенициллины, совсем нетоксичны либо (как стрептомицин) обладают лишь слабой токсичностью. Антибиотики широкого спектра действия (например, тетрациклины) нарушают нормальную микробную флору кишечника и могут вызывать желудочно-кишечные расстройства или способствовать вторичным инфекциям. Некоторые нерастворимы в воде и потому применяются лишь для лечения поверхностных или местных инфекционных процессов. Одни (например, тиротрицин) обладают гемолитическим действием, т.е. разрушают эритроциты; другие (например, имипимен), напротив, инактивируются клетками организма. (Фермент, инактивирующий имипимен, в настоящее время известен; введение имипимена вместе с ингибитором этого фермента позволяет сохранить высокую активность антибиотика по всему спектру действия.) Поскольку антибиотикам присуща избирательная антибактериальная активность, ни один из них не может применяться как общее дезинфицирующее средство против любых бактерий. Пенициллин и эритромицин активны в основном против кокковых форм и различных грамположительных бактерий, а стрептомицин - против туберкулезной палочки. Пенициллин и стрептомицин относительно слабо действуют на грибковую флору и вирусы, хотя первый обладает некоторой активностью против крупных вирусов, например против вируса пситтакоза, а второй - против некоторых риккетсий и возбудителей тропической паховой гранулемы. Однако ряд антибиотиков, в первую очередь тетрациклины, действуют на многие грамположительные и грамотрицательные бактерии, а также на риккетсии и крупные вирусы. Некоторые антибиотики обладают высокой противогрибковой активностью, тогда как другие - противоопухолевым действием. 
Место приложения действия. Антибиотики отличаются друг от друга не только по химической структуре, но и по месту приложения действия на микробную клетку. Действие антибиотиков, применяемых в низких концентрациях, обычно направлено на специфические особенности жизнедеятельности патогенных микроорганизмов. Клеточные стенки бактерий и плесневых грибков сильно отличаются от клеточной оболочки животных клеток, и многие нетоксичные антибиотики блокируют образование именно клеточных стенок. Так действуют пенициллин, бацитрацин, циклосерин и цефалоспорины, применяемые в клинике при бактериальных инфекциях, а также гризеофульвин, который используется при кожных грибковых заболеваниях. Особо важную роль в жизнедеятельности бактериальной клетки играет ее плазматическая мембрана, расположенная под клеточной стенкой. Она регулирует прохождение в клетку питательных веществ и выход продуктов выделения, в ней протекают многие ферментативные процессы. Антибиотик полимиксин связывается с клеточной мембраной многих грамотрицательных бактерий и нарушает ее функцию. Тироцидин обладает химическими свойствами детергента и разрушает мембрану. На нее воздействует и стрептомицин: вновь синтезируемая мембрана оказывается дефектной, и клетка теряет жизненно важные для себя компоненты. Нистатин, связываясь с клеточными мембранами различных дрожжевых и плесневых грибков, приводит к потере их клетками необходимого элемента - калия. Во всех живых клетках происходит синтез белка. Хлорамфеникол специфически блокирует этот процесс у многих бактерий. Тетрациклины тоже блокируют белковый синтез, но не менее важной стороной их эффекта являются образование комплексов с металлами и влияние на связывание кальция, магния и марганца в клетке. На синтез белка воздействует также эритромицин. Изучение механизмов действия различных антибиотиков дало много полезных сведений о биохимических процессах, протекающих в клетках микроорганизмов. Даже те антибиотики, которые не применяются в лечебных целях, могут использоваться как важный инструмент биохимических исследований. Основной механизм, посредством которого пенициллин убивает бактерии (в том числе культивируемые, что используется для определения чувствительности бактерий к антибиотику), в настоящее время хорошо изучен. Пенициллин действует на клеточную стенку бактерий; ее важнейшим компонентом являются пептидогликаны - сложные структуры, где сходные с глюкозой сахара связаны друг с другом поперечными пептидными мостиками, образованными аминокислотами. В норме пептидогликаны придают стенкам бактерий механическую прочность и устойчивость. Пенициллин так изменяет их биосинтез, что клеточная стенка теряет необходимую прочность. В результате содержимое бактериальной клетки вытекает, и клетка гибнет. Поскольку клетки млекопитающих имеют совершенно другую, не содержащую пептидогликанов, оболочку, пенициллин практически не действует на них. Таким образом, пенициллин, как правило, абсолютно безвреден для человека, если не считать редких побочных эффектов, например тяжелых аллергических реакций. 
Устойчивость к антибиотикам. Многие бактерии при длительном контакте с антибиотиками способны приспосабливаться к их действию; это приводит к появлению устойчивых штаммов таких бактерий. Так, культуры Staphylococcus aureus, первоначально чувствительные к пенициллину, могут стать резистентными к нему. Другие штаммы S. aureus вырабатывают фермент пенициллиназу, который разрушает пенициллин, и потому способны вызывать тяжелые инфекционные заболевания даже у лиц, получающих этот антибиотик. Туберкулезная палочка, Mycobacterium tuberculosis, будучи вначале чувствительной к стрептомицину, в ряде случаев адаптируется к нему. Некоторые штаммы микроорганизмов приобретают устойчивость к нескольким антибиотикам. В последние годы многие врачи высказывают опасения, что повсеместное увлечение антибиотиками резко снижает их эффективность при лечении гонореи, брюшного тифа, пневмококковой пневмонии, туберкулеза, менингита и других тяжелых заболеваний.

 
1.5 КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

 
Антибиотики произвели революцию  в лечебной практике. Среди многочисленных антибиотиков, широко применяемых в качестве химиотерапевтических средств, в наибольших количествах используются пенициллины, цефалоспорины, стрептомицин и другие аминогликозиды, хлорамфеникол, тетрациклины и эритромицин. Кроме того, важное значение имеют бацитрацин, полимиксин, неомицин, нистатин и гризеофульвин. В определенных случаях используют также и другие антибиотики. Пенициллин широко применяется в лечении стафилококковых инфекций - остеомиелита, инфекционного артрита, пневмонии, бронхита, эмпиемы, эндокардита, фурункулеза, ларинготрахеита, мастита, менингита, воспаления среднего уха, перитонита, инфицированных ран и ожогов, септицемии, синусита, тонзиллита и многих других заболеваний. Его с успехом используют при различных инфекциях, вызываемых гемолитическими и анаэробными стрептококками, пневмококками, гонококками, менингококками, анаэробными клостридиями (возбудителями газовой гангрены), дифтерийными палочками, возбудителями сибирской язвы, спирохетами и многими другими бактериями. Однако при смешанных инфекциях, вызываемых грамотрицательными бактериями, а также при малярии, туберкулезе, вирусных инфекциях, грибковых и некоторых других заболеваниях пенициллин неэффективен. Токсическое действие пенициллина проявляется главным образом в виде аллергических реакций (даже на минимальные дозы) и судорожных припадков (при введении очень больших доз). 
ПЕНИЦИЛЛИН (белая точка). Видно его угнетающее влияние (темное кольцо) на рост колонии стафилококков (полосы). 
Цефалоспорины по химической структуре близки к пенициллину, но обладают высокой устойчивостью к действию разрушающих ферментов (бета-лактамаз), которые вырабатываются рядом бактерий для защиты от пенициллина. Поэтому цефалоспорины высокоактивны по отношению к бактериям кишечной группы (грамотрицательным палочковидным бактериям типа Escherichia coli), в норме населяющим толстый кишечник, и умеренно активны по отношению к очень опасному Pseudomonas aeruginosa, который вызывает тяжелые поражения кожи. В настоящее время получено большое число цефалоспоринов, среди них - применяемые в клинике цефалотин, цефазолин, цефалексин, цефамандол, дефокситин и цефтриаксон. Эти соединения представляют особую ценность в случаях тяжелых внутрибольничных инфекций, когда высока вероятность заражения устойчивыми штаммами, а также в случаях доказанной резистентности возбудителя к более старым и менее эффективным антибиотикам. Стрептомицин применяется при многих инфекциях. Это эффективное средство лечения менингита, эндокардита, ларинготрахеита, а также заболеваний мочевых путей и легких, вызываемых бациллой Пфейфера (Hemophilus influenzae). Лечению стрептомицином поддаются также менингит, пневмония и инфекции мочевых путей, если причиной этих заболеваний служат чувствительные к нему штаммы Escherichia coli, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae (бацилла Фридлендера), Aerobacter aerogenes и Pseudomonas. Он эффективен при менингите, вызываемом чувствительными к данному антибиотику штаммами Salmonella, и при туляремии. Кроме того, стрептомицин применяется при перитоните, абсцессах печени, инфекциях желчных путей и эмпиеме, вызываемых чувствительными к нему микроорганизмами, туберкулезе, хронических легочных инфекциях, обусловленных преимущественно грамотрицательными бактериями, и эндокардите, причиной которого служат устойчивые к пенициллину, но чувствительные к стрептомицину бактерии. В то же время стрептомицин обладает некоторой токсичностью и может обусловливать головокружение, глухоту и другие нежелательные явления. Кроме того, возбудители инфекций быстро становятся устойчивыми к этому антибиотику. Побочные эффекты во многом удается устранить путем снижения дозы и более редкого введения стрептомицина, а резистентность возбудителей (в частности, при лечении туберкулеза) - его применением вместе с другими веществами, например пара-аминосалициловой кислотой и гидразидом изоникотиновой кислоты. 
Другие аминогликозиды. Помимо стрептомицина в медицине применяется ряд других аминогликозидов (гентамицин, тобрамицин, канамицин). Как видно из их родового названия, все они содержат аминосахара, соединенные гликозидной связью. Антибиотики этой группы, как и стрептомицин, обладают выраженной токсичностью, особенно в отношении слуховой и вестибулярной (обусловливающей чувство равновесия) систем, но нередко и в отношении почек. Действию этих антибиотиков поддается в основном аэробная грамотрицательная флора, тогда как большинство грамположительных бактерий проявляет высокую устойчивость к ним. 
Хлорамфеникол и тетрациклины. Судя по перекрестной резистентности различных бактерий и спектру антимикробного действия, эти антибиотики, особенно тетрациклины, имеют сходные биологические свойства. Они эффективны при приеме внутрь (перорально) и широко применяются при многочисленных инфекционных заболеваниях, вызываемых бактериями и некоторыми крупными вирусами. К таким заболеваниям относятся брюшной тиф, различные формы сыпного тифа, пятнистая лихорадка, гонококковые инфекции, сифилис, бруцеллез, инфекции мочевых путей, венерическая лимфогранулема и многие другие. Эти антибиотики эффективны также при большинстве заболеваний, для лечения которых показан пенициллин, и их часто назначают при устойчивых к пенициллину инфекциях, а также в тех случаях, когда предпочитают пероральную терапию. 
Эритромицин и новобиоцин. Эритромицин и другие антибиотики (например, карбомицин, олеандомицин), имеющие особую (макролидную) химическую структуру, а также новобиоцин характеризуются широким спектром действия - примерно таким же, как у пенициллина, но охватывающим и некоторые грамотрицательные бактерии. Их преимущества заключаются в возможности приема внутрь и низкой токсичности; они относительно редко вызывают желудочно-кишечные расстройства. 
Другие антибиотики. К другим клинически важным антибиотикам относятся тиротрицин, полимиксин (аэроспорин) и бацитрацин. Будучи сравнительно токсичными, они применяются главным образом наружно и перорально. При грибковых инфекциях используются преимущественно нистатин, амфотерицин В и гризеофульвин. 
Другие области применения. Антибиотики широко применяются в ветеринарной практике, для борьбы с рядом болезней растений (груш, бобов и перца) и для очистки вирусных препаратов. Фермеры добавляют антибиотики в корм для ускорения роста домашней птицы, свиней и коров. Эта практика вызывает определенные возражения: многие ученые считают, что она способствует распространению болезнетворных микроорганизмов, резистентных к действию антибиотиков, и тем самым угрожает здоровью человека. Некоторые микроорганизмы вырабатывают вещества, тормозящие размножение вирусов или разрушающие их; в частности, эти вещества активны в отношении бактериофагов и вирусов, вызывающих болезни растений и животных. Другие сходные с антибиотиками продукты жизнедеятельности микробов уничтожают или препятствуют размножению опухолевых клеток, в ряде случаев действуя как истинные антибиотики. Некоторые соединения, в частности актиномицин, азасерин, саркомицин и митомицин, обладают специфической противоопухолевой активностью и находят применение в лечении рака у человека.

 
1.6 ПРОИЗВОДСТВО АНТИБИОТИКОВ (НА ПРИМЕРЕ ТЕРРАМИЦИНА)

 
  1. В колбе проращивают споры тщательно отобранных, высоко продуктивных штаммов плесневых грибков. 2. Поскольку количество выращенной в колбе плесени невелико, ее продолжают выращивать в большей емкости - малом ферментере. 3. Тем временем большой ферментер заполняют стерильной питательной средой, содержащей в нужном соотношении необходимые для роста плесени вещества. 4. Поскольку плесень для своего роста нуждается в кислороде, через ферментер пропускают стерильный воздух. 5. Содержимое малого ферментера переносится в производственный ферментер. Любые другие добавки предварительно стерилизуют, чтобы избежать загрязнения микробами, которые могут снизить выход антибиотика. 6. Когда выход антибиотика достигает максимума, содержимое ферментера поступает на вращающийся фильтр, где плесень отфильтровывается. 7. Фильтрат, содержащий террамицин, поступает в емкость, куда добавляют химические реагенты, осаждающие антибиотик. 8. Затем смесь под давлением фильтруют, отделяя частично очищенный осажденный антибиотик от примесей, остающихся в растворе. 9. Осадок террамицина подвергают дальнейшей обработке для удаления оставшихся примесей. 10. Очищенный кристаллический антибиотик центрифугируют и высушивают. 11. Теперь его можно расфасовывать и использовать.

Глава 2. Характеристика фармако—клинической  и фармако—экономической эффективности гликопептидов и монобактамов.

1. 2 Общие сведения.

Гликопептиды ванкомицин и тейкопланин – антибиотики узкого спектра действия, являются общепризнанными препаратами выбора для лечения инфекций, вызванных полирезистентными грамположительными кокками – стафилококками, стрептококками и энтерококками. Механизм действия гликопептидов отличен от такового других антибиотиков и представляет собой блокирование синтеза пептидогликана клеточной стенки грамположительных бактерий путем необратимого связывания с концевым участком аминокислотного мостика, участвующего в образовании поперечных сшивок между полисахаридными цепями D–Ala –D–Ala.

Таблица 1. Спектр антибактериальной активности ванкомицина.

Гликопептиды неактивны в отношении практически всех грамотрицательных микроорганизмов, так как крупная молекула гликопептидных антибиотиков не способна проникать через их внешнюю мембрану. Тейкопланин в России не зарегистрирован, поэтому в данной статье основное внимание будет уделено ванкомицину. Из табл. 1 видно, что ванкомицин высокоактивен в отношении всех стафилококков, включая КНС и МРС. Из всех перечисленных в таблице грамположительных микроорганизмов резистентность к ванкомицину может быть выявлена у отдельных штаммов энтерококка, однако крайне редко, поэтому гликопептиды являются препаратами выбора для лечения энтерококковых бактериемий, эндокардитов.

Гликопептиды  обладают способностью нарушать:

1. синтез микробной стенки за счет образования комплекса с ацил-Д-аланил- 
2. Д-аланином мукопептида;

2. структуру и функцию  цитоплазматической мембраны и

3. синтез РНК на  уровне рибосом.

Фармакологический эффект - бактерицидный.

Спектр действия. Препараты влияют на стафилококки (включая золотистый, эпидермальный, метициллинрезистентный ), стрептококки (включая Str. pyogenes, agalacticae, bovis, equinis, viridans), энтерококки (включая E. faecalis и faecium), пневмококки (включая пенициллинрезистентные), а также на коринебактерии и клостридии (включая Cl. difficile). Ванкомицин дополнительно влияет на актиномицеты. Вторичная резистентность микроорганизмов к гликопептидам развивается сверхмедленно (более 30 дней). Перекрестная резистентность между этими препаратами и другими антибиотиками отсутствует.

Фармакокинетика : Гликопептиды вводят внутривенно капельно, очень медленно (60 минут и более), так как велика опасность массивного освобождения гистамина их тучных клеток. Внутримышечные инъекции болезненны. При приеме внутрь препараты не всасываются, биоусвояемость 0%. Связывание с белками плазмы крови для ванкомицина 55%, для тейкопланина 90%. Препараты проникают в ингибирующей концентрации в плевральную, перикардиальную, асцитическую, синовиальную жидкости, в мочу, в ткани ушка предсердия. Их не следует назначать беременным, так как эти антибиотики проходят через плаценту. Они экскретируются с женским молоком, поэтому необходимо прекратить кормление.

Однако гликопептиды (особенно тейкопланин) с трудом диффундируют через нормальные мозговые оболочки в цереброспинальную жидкость, но когда оболочки Время сохранения терапевтической концентрации в крови для ванкомицина около 8 часов (кратность введения - 3 (4) раза в сутки), для тейкопланина более 24 часов (кратность введения - 1 раз в сутки). Главный путь экскреции - почки за счет клубочковой фильтрации в неизмененном виде (75-90%). Период полуэлиминации из крови для ванкомицина колеблется от 4 до 6 часов, а для тейкопланина достигает 40 часов. При почечной недостаточности период полуэлиминации может увеличиваться до 7-8 дней. Необходима коррекция режима дозирования.

2. Разновидности гликопептидных антибиотиков

ВАНКОМИЦИН (ванкоцин) относится к трициклическим гликопептидным антибиотикам, получается из продуцента Nocardia orientalis. Препарат плохо всасывается при применении внутрь. Хотя имеется лекарственная форма для орального приема (показания – стафилококковый энтерит, псевдомембранозный энтероколит, вызванный C.dificulе), его вводят внутривенно. Т1/2 у лиц с нормальной функцией почек колеблется от 4 до 6 ч. За 24 ч 75% введенного препарата выделяется путем клубочковой фильтрации. Общий клиренс равен 0,058, ренальный – 0,048 л/кг в час. При почечной недостаточности и у пожилых ренальный клиренс снижается и Т1/2 увеличивается до 7,5 сут; 55% препарата связываются с белками плазмы крови. После внутривенного введения в ингибированных концентрациях он накапливается в плевральной, перикардиальной, спинальной и перитонеальной жидкостях, ткани предсердия, моче. После введения 1 г через 30 мин концентрация в плазме крови достигает 60-63 мкг/мл, а через 2 ч – 23 и после 11ч – 8 мкг/мл.Концентрация в плазме крови зависит от дозы препарата и колеблется от 49 до 63 мкг/мл после медленной инфузии 500-1000 мг препарата, а через 6-12 ч она составляет в крови 8-10 мкг/мл.

Ванкомицин воздействует только на грамположительные аэробные бактерии, не влияя на грамотрицательные. Механизм антибактериального действия связан с подавлением синтеза оболочки клетки, изменением проницаемости мембраны и образования ДНК бактерий. Ванкомицин воздействует на стафилококки, включая S.aureus и S.epidermidis, продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазы, метициллинрезистентные штаммы. Резистентные штаммы стафилококков выявляют крайне редко. К ванкомицину высокочувствительны стрептококки, в том числе S.pyogenes, S.pneumoniae (включая пенициллинрезистентные штаммы), S.viridans bovis, Enterococcus (в том числе S.faecalis), Clostridium. Ванкомицин проявляет высокую антибактериальную активность при наличии множественно-резистентных штаммов стафилококков, стрептококков, в меньшей мере S.faecalis, который, как известно, является причиной нозокомиальной инфекции. Комбинация ванкомицина с аминогликозидами усиливает эффект каждого из препаратов на S.aureus, стрептококки, энтерококки.

Применяют при тяжелой  и среднетяжелой стафилококковой  и стрептококковой инфекции, в  том числе вызванной резистентными к пенициллинам (например, MRSA), цефалоспоринам, макролидам, тетрациклинам и другим антибиотикам штаммами бактерий при грамположительной инфекции у больных с аллергией на бета-лактамы. К показаниям относят эндокардиты, в частности искусственного клапана сердца, пневмонии и абсцессы легкого, инфекции кожи, соединительной ткани; применяют также при дифтерийном эндокардите и псевдомембранозном энтероколите.

Американская ассоциация сердца и стоматологов рекомендует  профилактическое применение ванкомицина  при протезировании клапанов сердца и сосудов (эндокардиты обычно вызываются S.epidermidis) и при дентологических процедурах. При применении с анестетическими средствами возможно возникновение эритемы и вследствие освобождения гистамина покраснение тела, реже развиваются анафилактические реакции.

Применяют в виде медленной  инфузии в течение 60 мин у взрослых по 500 мг каждые 6 ч или по 1000 мг каждые 12 ч. Детям назначают дозы 10 мг/кг каждые 6 ч при внутривенной инфузии  в течение 30 мин. У новорожденных  и детей 1-го месяца жизни применяют начальную дозу 15 мг/кг с последующим введением каждые 12 ч, 10 мг/кг – у младенцев 1-й недели жизни и каждые 8 ч у детей старше 1 мес. Вследствие возникновения нефро- и ототоксической реакции рекомендуется динамическое наблюдение за концентрацией ванкомицина в крови. Терапевтический уровень препарата в крови – 10-20 мкг/мл. У пациентов с почечной недостаточностью и у лиц пожилого возраста, у глубоконедоношенных детей необходимо проводить коррекцию дозы препарата и режима дозирования. Определение концентрации ванкомицина в плазме крови значительно облегчает выбор дозы. При отсутствии терапевтического мониторинга лекарства необходимо проводить выбор дозы в соответствии с клиренсом креатинина, концентрацией его в плазме крови и по номограмме.

Появление побочных и  нежелательных реакций – нейтропении, суперинфекций, тромбофлебита, развития гипотензии и анафилактического  шока при введении препарата, а также  покраснение лица и шеи (синдром  “красного человека”) – наблюдается  довольно редко. При применении больших доз могут возникнуть признаки поражения почек в виде азотемии и креатининемии, которые исчезают при прекращении введения препарата. Нефротоксичность чаще проявляется у лиц с имеющимся поражением почек или при комбинации препарата с другими нефротоксичными агентами – аминогликозидами, амфотерицином В, бацитрацином, полимиксином, колистином, цислатином.

ТЕЙКОПЛАНИН (тейкомицин А2) – гликопептидный антибиотик, близкий к ванкомицину. Тейкопланин блокирует синтез бактериальной стенки через воздействие на полимеризацию пептидогликанов. Воздействует только на грамположительные бактерии. Наивысшая активность препарата наблюдается по отношению к S.aureus, включая бета-лактамазопродуцирующие и метициллинрезистентные штаммы, S.epidermidis, S.pneumoniae, группы А, В, С, D, F, S.viridans и faecalis. По отношению к этим бактериям тейкопланин в 2-4 раза активнее ванкомицина. МПК тейкопланина для MRSA сравнима с ципрофлоксацином. В комбинации с аминогликозидами и рифампицином активность против стафилококков резко увеличивается. Он воздействует на стафилококки, находящиеся внутри нейтрофилов и макрофагов.

На S.faecalis тейкопланин  влияет лучше, чем ванкомицин или  ампициллин, и его действие усиливается  при сочетании с аминогликозидами. Он активен против клостридий. После внутримышечного введения тейкопланина в дозе 3 мг/кг в первые 8 ч пик концентрации в крови составляет 7-12 мкг/мл, но через 24 ч устанавливается на уровне 2 мкг/мл. Т1/2 – 40 ч. Через 4 сут до 45% препарата выводится с мочой. Тейкопланин хорошо проникает в серозную жидкость. Неизвестно, происходит ли метаболизм препарата в организме.

У детей с тяжелой  грамположительной инфекцией, в  том числе у новорожденных  со стафилококковой пневмонией, тейкопланин  вводят внутримышечно в дозе 10 мг/кг в сутки однократно или в начале по 10-15 мг/кг дважды в сутки, а затем по 7-9 мг/кг однократно. При таких режимах введения пиковая концентрация в крови достигала 40-70 мг/л, а средняя держалась на уровне 10-20 мг/л. Клинический и бактериологический успех лечения отмечен в 85-90% случаев. Применяют по 200 мг или по 3-6 мг/кг 1 раз в сутки при стафилококковой или стрептококковой тяжелой инфекции, в том числе бронхолегочной, включая множественно-резистентные штаммы, при непереносимости пенициллинов, а также используя показания для ванкомицина. Побочные эффекты наблюдаются в 2-4 раза реже, чем при введении ванкомицина.

КАПРЕОМИЦИН (Capreomycin). Противотуберкулезное средство, полипептидный антибиотик, продуцируемый Streptomyces capreolus. Представляет собой комплекс из 4 микробиологически активных компонентов, структура которых полностью не установлена. Смесь капреомицинов IA, IB, IIA и IIB имеет примерное процентное отношение 25, 67, 3 и 6%. Капреомицин — белое вещество. Растворим в воде с образованием бесцветного раствора. Практически нерастворим в большинстве органических растворителей. Применяется в форме капреомицина сульфата.

Фармакологическое действие - противотуберкулезное. Избирательно активен в отношении Mycobacterium tuberculosis, локализующихся вне- и внутри клетки. Ингибирует синтез белка в бактериальной клетке, оказывает бактериостатическое действие. При монотерапии быстро вызывает появление резистентных штаммов; отмечается перекрестная устойчивость к канамицину, виомицину и в некоторых случаях к амикацину и неомицину.

Практически не всасывается  из ЖКТ (менее 1%). При в/м введении в дозе 1 г Сmax в плазме (20–47 мг/л) достигается через 1–2 ч. После в/в  одночасовой инфузии и дозе 1 г  Сmax составляет 30–50 мг/л. AUC при в/в  и в/м введении одинакова. Не проходит через ГЭБ, проникает через плацентарный барьер. Не метаболизируется, экскретируется в неизмененном виде, преимущественно почками (в течение 12 ч — 50–60% дозы) путем клубочковой фильтрации и в небольших количествах — с желчью. Концентрация в моче в течение 6 ч после введения в дозе 1 г составляет в среднем 1,68 мг/мл. Т1/2 составляет 3–6 ч. У пациентов с нормальной функцией почек не кумулирует при ежедневном введении в дозе 1 г в течение 30 дней. При нарушении функции почек Т1/2 увеличивается и проявляется тенденция к кумуляции.