Гели. Современный взгляд на лекарственную форму

ПЛАН

Введение

Мягкие лекарственные  формы представляют собой одну из древних лекарственных форм, которые  не потеряли своей значимости и сегодня  в современной медицине. Если раньше они рассматривались главным  образом как лекарственные формы  для лечения дерматологических заболеваний, то в настоящее время они довольно широко используются в проктологии, хирургии, офтальмологии, гинекологии и других отраслях медицины. Следует отметить и тот факт, что  некоторые мягкие лекарственные формы, в частности мази, находят все более широкое применение как средства для диагностики и предупреждения различных заболеваний и как средства, влияющие на отдельные симптомы и весь организм в целом.

Не остается без внимания тот факт, что мягкие лекарственные  формы такие как мази, линименты, пасты и свечи представляют собой самую оптимальную лекарственную форму, в которой можно сочетать компоненты, различные по химической природе, агрегатным состояниям, назначениям, биологической активностью. Это объясняется тем, что в вязкой среде физико-химические процессы (гидролиз, окисление и др.) протекают значительно медленнее.  Ко всему выше сказанному можно добавить, что современные кремовые, мазевые и гелевые основы позволяют высвобождать действующие вещества в течение 16-18 часов. А это высокая эффективность и минимальная кратность применения, а значит – безопасность, удобство в применении и использовании.[12]

Сегодня на рынке имеется  большое количество лекарственных  препаратов, в том числе лекарства  с пластично-упруго-вязкой средой (около 400 наименований). 76% этих лекарств являются импортными и только 24% отечественного производства.

Выбор лекарственной  формы и пути введения ее в организм имеет существенное значение для  фармакотерапии того или иного заболевания.

Мягкие лекарственные формы для местного применения предназначены для нанесения на кожу, раны и некоторые слизистые оболочки для местного лечебного, смягчающего или защитного действия. [12]

Для достижения терапевтического эффекта мягкие лекарственные формы  должны соответствовать общим требованиям:

• легко и полностью высвобождать введенные в состав лекарственные вещества, которые должны активно и глубоко проникать в кожу и подкожную клетчатку, достигать кровеносного русла и лимфы. Лекарственные вещества с  мягкой лекарственной формы, предназначенные для поверхностного действия, наоборот, не должны всасываться, что достигается выбором вспомогательных веществ с определенными свойствами;
• иметь стабильность на протяжении всего срока хранения;    
• быть однородными (составные компоненты должны равномерно распределяться в основе). Размеры частичек не должны превышать норм, указанных в приватных статьях;
• иметь необходимые структурно-механические свойства (легко высвобождаться с тубы и намазываться, равномерно распределяться и хорошо фиксироваться на поверхности кожи);
• соответствовать требованиям по  микробной чистоте;
• не оказывать раздражающего и сенсибилизирующего действия;
• иметь рН, приближенное к поверхности, на которую намазываются.

Мягкие  лекарственные  средства  в  зависимости  от свойств дисперсных систем классифицируют на мази, кремы, гели, пасты, линименты. [9]

1. Гели. Современный взгляд на  лекарственную форму.

Гель (лекарственная форма) — мягкая лекарственная форма вязкой консистенции, способная сохранять форму и обладающая упругостью и пластичностью. По типу дисперсных систем различают гидрофильные и гидрофобные гели.[1]

Гели получают путем суспендирования в воде порошка полимера (являющегося по химической структуре кислотой) и добавлением очень небольшого количества (по сравнению с объёмом воды) нейтрализующего агента (щёлочь, сода, карбонаты и гидрокарбонаты аммония, аммиак, триэтаноламин и пр.). При перемешивании массы (300—500 об./мин.) смесь загустевает с образованием вязкого геля. Вязкость обычно измеряют в Пуазах (Пз) или сантиПуазах (сПз). Для гелей характерно восстановление гелевой структуры после ее разрушения, т. н. петли гистерезиса.[2]

По сравнению с мазями, гели являются крайне перспективной лекарственной формой, так как имеют pH близкий к pH кожи, быстро изготавливаются, не закупоривают поры кожи, быстро и равномерно распределяются, усваиваются в гели можно ввести гидрофильные лекарственные вещества, можно изготовить суспензионные гели (например, гель с серой). Также гели не замерзают в холодную погоду и не плавятся на солнце; не промокают. Преимуществом гелей является их низкая токсичность, возможность длительного применения без существенных побочных явлений и многогранность фармакологических свойств, позволяющих безопасно воздействовать одновременно на многие системы организма. Сложный комплекс веществ, дозированных в гелях, благотворно действует на организм в целом …

В настоящее время  идёт активное изучение свойств гелевых  полимеров (российских — Ареспол, мАРС; бельгийских — Ultrez 10; немецких — Carbopol 940, Carbopol 941, Carbopol 2020 и Carbopol 2001) с целью внедрения в фармацевтическую практику множества мягких лекарственных форм на гелевой основе.[26]

2. Требования ГФУ к гелям как к мягкой лекарственной форме. Классификация. *

Выполнение требований, изложенных в ГФУ, потребует от всех субъектов фармацевтической деятельности не только определенных знаний, усилий и времени на адаптацию, но и пересмотра привычных взглядов на лекарства, понятий о их качестве, подходов к созданию, изучению, организации производственных процессов, соблюдению условий хранения, а также применения.

Подтверждением сказанному может  служить общая фармакопейная статья ГФУ «Unguenta». Под собирательным понятием «мази» включены все «мягкие лекарственные средства»: мази, гели, кремы, пасты, линименты,— которые «характеризуются специфическими реологическими свойствами при установленной температуре хранения, имеют неньютоновский тип течения и могут характеризоваться определенной структурной вязкостью, псевдопластическими, пластическими и тиксотропными свойствами». Новые подходы ГФУ к определению мягких лекарственных средств требуют более детального рассмотрения приведенных выше понятий [4].

К этому же побуждает относительно большой ассортимент мазей на фармацевтическом рынке (свыше 550 наименований), их востребованность пациентами, а  также отсутствие приложения к общей  фармакопейной статье, содержащего  методические подходы к определению этих специфических понятий. Введение иного, чем в ГФ ХІ издания, определения «мази1» продиктовано велением времени, поскольку реология и реологические методы получили широкое распространение во всех отраслях народного хозяйства [5], в том числе и медицине. Эти методы базируются на определении структурно-механических свойств различных материалов при условии, если они относятся к дисперсным системам, обладающим свойствами к деформации (изменение формы или размеров) и течению (относительное смещение частиц материального тела без нарушения его непрерывности). 1 По ГФ ХІ – «Мази это мягкая лекарственная форма, предназначенная для нанесения на кожу, раны или слизистые оболочки»

В соответствии с концепцией реологии, науки о деформации и  течении различных тел, к основным реологическим (или структурно-механическим) свойствам мазей относятся: пластичность, эластичность, структурная вязкость, тиксотропность и др., определение которых может служить эффективным и объективным контролем их качества при производстве и хранении [8].

Мази относятся к  структурированным дисперсным системам, состоящим из двух фаз (твердой и  жидкой). Твердые частицы в мазях  могут быть представлены как носителями, так и лекарственными субстанциями, иметь очень мелкие размеры, различную форму и образовывать пространственный структурный каркас. Микроструктура одной и той же мази в зависимости от температуры, степени и продолжительности обработки (гомогенизации), скорости охлаждения и др. факторов может изменяться. Однако при постоянстве рецептуры, технологического процесса и соблюдении режима хранения можно получить идентичную картину микроструктуры и свойств мази, что может служить показателем ее качества [7, 8].

Как показали экспериментальные исследования, большинство мазей в довольно широком интервале температур ведут себя как упругие тела, которые под влиянием деформирующих (механических) сил обладают обратимой деформацией. При приложении механической силы большей, чем предельная (предел текучести для каждой мази свой), мазь способна непрерывно и необратимо деформироваться или течь. Причем этот предел текучести может проявляться ниже температуры плавления мази. Это явление объясняется увеличением кинетической энергии частиц их структурного каркаса и разрывом связей между частицами под влиянием деформирующих сил. Однако текучесть мазей, как пластических тел, отличается от текучести вязких жидкостей и не подчиняется закону Ньютона. Вязкость мазей может изменяться в широких пределах с изменением условий, в которых происходит течение, а именно: с изменением деформирующей силы (напряжение сдвига), скорости течения (градиент скорости сдвига), температуры, степени гомогенизации и других переменных факторов.

Рис. 1. Деформация жидкости между двумя пластинами (а) и в трубке (б)

Наиболее важной реологической  характеристикой, определяющей свойства дисперсной системы, является вязкость (внутреннее трение). Вязкость — это мера сопротивления при передвижении одного слоя жидкости по отношению к другому под действием внешних сил. На рис.1 показана деформация вязкой идеальной жидкости, течение которой подчиняется закону Ньютона, находящейся между двумя взаимно параллельными пластинами, одна из которых (нижняя) неподвижна (рис. 1а), и движение жидкости в трубке (рис. 1б). Верхняя пластина площадью S сдвигается под действием силы F со скоростью v. Массу жидкости можно условно разделить на параллельные слои, которые «текут» с определенными скоростями. Если обозначить разность скоростей между двумя соседними слоями через dv, а расстояние между ними через dх, то отношение dv/dx будет называться градиентом скорости Dr (с-1). Напряжение сдвига t (Па) определяется по формуле:

После некоторых преобразований уравнения  вязкости Ньютона можно получить выражение, характеризующее физический смысл коэффициента вязкости (Па ·  с):

 , откуда

 ,   или   

где:

F — сила сдвига;

S — площадь, к которой приложена  эта сила;

D — скорость деформации (или  градиент скорости сдвига);

— напряжение сдвига;

— вязкость жидкости (материала, тела).

При построении графиков зависимости скорости деформации материала (Dr) от напряжения сдвига ( ) можно получить кривые его течения, которые принято делить на отдельные разновидности или типы. В том случае, когда скорость деформации (течения) материала при определенной температуре прямопропорциональна приложенному напряжению сдвига и кривая течения «а» (рис. 2) проходит через начало координат, его принято относить к классу ньютоновских (идеальных) жидкостей, например, вода, спирты, растительные и минеральные масла, полиэтиленоксид-400, «Эсилон-5» и др. Течение растворов полимеров, слабоконцентрированных коллоидных систем и гелей обычно характеризуется кривой «б».

Рис. 2. Характеристика различных материалов с учетом их скорости деформации (Dr) от приложенного напряжения сдвига (t)

В фармацевтической практике наиболее часто используются дисперсные системы, которые не подчиняются  закону Ньютона. Их вязкость при заданных температуре и давлении не остается постоянной и зависит от напряжения сдвига. В этих системах зависимость «напряжение сдвига» ( ) от «скорости сдвига» (D) имеет нелинейный характер. Такие системы называют неньютоновскими, или аномальными, в которых начало кривой «в» не совпадает с началом координат. При малых скоростях сдвига их структура разрушается и полностью восстанавливается (в этом случае система имеет наибольшую вязкость). С увеличением скорости сдвига разрушение структуры начинает преобладать над восстановлением, и вязкость уменьшается. При больших скоростях сдвига структура полностью разрушается и система начинает течь. Минимальное значение величины напряжения сдвига ( 1), необходимое для начала течения системы, называется первым пределом текучести. При дальнейшем увеличении напряжения сдвига на отрезке 1– ’1 наблюдается некоторый период псевдопластического течения (кривая текучести имеет вогнутость), после чего наступает истинное пластичное течение, которое на реограмме представлено прямой линией. К системам с пластичным течением относится большинство мягких лекарственных средств.

Многие мази и высокомолекулярные соединения относят к тиксотропным системам, реологические свойства которых определяются не только скоростью сдвига, но и продолжительностью сдвига. Тиксотропность — это свойство дисперсной системы изменять свою структуру под влиянием механических воздействий и восстанавливать прежнюю структуру после прекращения этого воздействия. При графическом изображении этих процессов в координатах: скорость сдвига — напряжение сдвига, «восходящая» кривая, характеризующая разрушение системы, отличается от «нисходящей» кривой, характеризующей восстановление системы, и объясняется сохранением остаточной деформации после сильного ослабления структуры под влиянием ранее приложенного напряжения. Такое поведение тиксотропной системы принято называть гистерезисом, а реограмму, отражающую эти процессы,— «петлей гистерезиса». Ширина «петли гистерезиса» может служить относительной оценкой степени структурообразовательных процессов в дисперсной системе и характеризует намазываемость и распределение на поверхности, способность к наполнению туб при фасовке, выдавливаемость из туб и другие свойства мази.

Рис. 3. Оптимум консистенции гидрофильных мазей (АБ–ВГ) и реограммы течения мази «Метрокаин»

В настоящее время экспериментально определен диапазон основных реологических характеристик (реологические оптимумы консистенции и намазываемости) гидрофильных и липофильных мазей, определяющих их оптимальную консистенцию с потребительской точки зрения [1, 2, 6]. Для оценки консистенции мази строят реограммы ее текучести в диапазоне скоростей сдвига от 1,5 до 1312 с-1 при 20°С (предполагаемая температура хранения мази). Реологический оптимум консистенции в этом диапазоне скоростей сдвига для гидрофильных мазей характеризуется пределом текучести 45–160 Па и эффективной вязкостью 0,34–108 Па · с (ограничен кривыми АБ и ВГ на рис. 3). Для мазей, имеющих липофильный характер, реологический оптимум консистенции определяется пределом текучести 35–140 Па и эффективной вязкостью 0,32–93,3 Па · с.

Рис. 4. Реологический оптимум намазываемости гидрофильных мазей

На рис. 4 графически изображен реологический оптимум намазываемости на кожный покров (площадь АБВГДЕКЛМ)2 гидрофильных мазей, который характеризуется скоростями сдвига 125–275 с-1 и развивающимися при этих скоростях напряжениями сдвига 87–250 Па. Намазываемость липофильных мазей можно считать удовлетворительной, если при скоростях сдвига 190–320 с-1 возникает напряжение сдвига в диапазоне 115–240 Па. 2 Реологические оптимумы консистенции и намазываемости мазей на кожный покров установлены путем корреляции данных инструментального и органолептического методов оценки потребительских свойств с использованием производственных образцов и модельных мазеобразных систем [1, 10]

В последнее время реологические  характеристики все чаще используются при разработке новых составов мазей [3, 6] и организации их производства [4, 5, 7].

На реологические свойства дисперсных систем могут влиять химическая природа  входящих компонентов, межмолекулярные  силы взаимодействия между ними и  дисперсной средой, рН, температура, способ и продолжительность механического  воздействия на систему и другие факторы [7, 8].

Таким образом, мягкие лекарственные  средства со стандартными свойствами могут быть получены только при условии  применения современной высокомеханизированной технологии, соблюдения правил надлежащей производственной практики, наличия  и использования объективных методов определения их основных реологических параметров.

Реологические характеристики в значительной мере определяют качество мази и должны контролироваться на протяжении всего  ее жизненного цикла (от разработки состава  до использования), включая такой важный этап, как технологический процесс и его аппаратурное оснащение.

2.1 Классификация гелей

I. По способности взаимодействовать  с водой:

1) Способные к набуханию  с последующим растворением в  воде (ПЭО, эфиры целлюлозы, крахмал,  желатин)

2) Способные к набуханию и  нерастворимые в воде (фитостерин, бетониты, РАП)

II. По происхождению:

1) Гели высокополекулярных  углеводов, белков: крахмал, эфиры целлюлозы, желатин, коллаген

2) Гели синтетических ВМС: ПЭО, РАП

3) Гели неорганических  веществ: бентониты

III. По физико-химической  природе:

1) Системы типа гелей

2) Студни и коллоидные  системы

IV. По назначению гели распределяются на гели:

1)для наружного применения

2)для перорального  применения (желе)

(что чаще всего  применяется в педиатрической  практике)

3)назальные, глазные,  ушные, ректальные, вагинальные,  цервикальные, уретральные, гель  стоматологический (гель для нанесения  на десны и т.п.).

V. В зависимости от основы гели могут быть:

1)гидрофобными (олеогель)

(гидрофобный растворитель - вазелин, вазелиновое масло,  парафин и лиофильно гелеобразователь и др.)                         

2)гидрофильными (гидрогель) 

(вода, гидрофильный или  неводний растворитель и гидрофильный гелеобразователь). 

Характеризуются меньшей  структурной прочностью и способны разжижаться при механическом воздействии.

Представители

Гели крахмала

Используется крахмально-глицериновый гель - Unguentum Glycerini. Исключен из Государственного реестра, но применяется в аптечной практике. Состав: крахмал (7), вода (7), глицерин (93). Бесцветная прозрачная однородная масса, легко распределяется на поверхности слизистой оболочки. За счет наличия глицерина, этот гель устойчив к воздействию микроорганизмов, но при хранении подвержен синерезису.

Желатино-глицериновый гель

Состав: желатин (1-3%), глицерин (10-30%). Представляет собой прозрачную, желтоватого цвета массу, легко разжижается при втирании в кожу. Применяется для изготовления защитных мазей, кожных клеев, застывает на коже в виде пленки. Наносится на руки в расплавленном состоянии. Например, паста Хиот, паста Унна.

Коллагеновые гели

Коллаген - Collagenum является биоадекватным полимером и представляет собой основной белок соединительной ткани. Получают его из кожи крупного рогатого скота (используют отходы кожевенной промышленности). В концентрации 2-5% при набухании в воде образует вязкие прозрачные гели. Оптимальными реологическими свойствами обладают гели коллагена в концентрации 3%.

Достоинства: нетоксичность, всасывается и полностью утилизируется организмом, хорошо высвобождает ЛВ, обладает сорбционной способностью, репаративными свойствами, применяется в технологии мазей для лечения ран.

Гели подвержены высыханию. Для  предотвращения этого, к ним добавляют  до 2% глицерина.

Фитостерин

Получают из хвойной  древесины. Основной компонент: β-стерин. По своему строению он близок к холестерину. Обладает и свойствами холестерина - 1 часть фитостерина способна удерживать до 12 частей воды. Это белая сметанооразная масса, легко наносимая на кожу, хорошо переносится и рекомендуется лицам с чувствительной кожей.

Например, фитостерин (8), растительное масло (8), вода (64). Или водная основа, содержащая до 15% фитостерина, применяется  в мазях для лечения экзем.

Гели микробных полисахаридов

Получают из полисахарида декстрана. Молекулярная масса его примерно равна 150 тыс. Примером такого геля может служить препарат "Аубазидан", разработанный в СПХФА, его применяют в качестве пролонгатора в технологии глазных капель. Состав: аубазидан (2), глицерин (10), воды (до 100).

Эфиры целлюлозы

В качестве мазевых основ  могут использоваться гели метил-целлюлозы  и натрий-карбокси-метил-целлюлозы:

[С₆H₇O₂ (OH)_3-x (OCH₃)_x]_n - метил-целлюлоза (МЦ)

[С₆H₇O₂ (OH)_3-x (OCH₂COONa)_x]_n - натрий-карбокси-метил-целлюлоза (Na-КМЦ)

Гели МЦ используют в концентрации 4-6%. Соостав: МЦ (6), глицерин (20), вода (74). Глицерин добавляют для предотвращения высыхания. Гели МЦ образуют на коже пленки - используются для приготовления защитных мазей, а также их применяют в технологии мазей с цинка оксидом, ихтиолом, салициловой кислотой и проч.

Полиэтиленоксиды (ПЭО)

Это продукт полимеризации  окиси этилена в присутствии щелочи: n "Этилен-оксид" + NaON → HO (CH₂CH₂O)_nH

Различают летучие (ПЭО-400) и твердые (ПЭО-1500; ПЭО-4000). Консистенция зависит  от степени полимеризации. В качестве основ для мазей используют сплавы ПЭО-400 и ПЭО-1500. Оптимальными реологическими свойствами обладает сплав в соотношении 8:12.

Достоинства: индифферентность, устойчивость к действию тепла и света, не нарушают физиологические функции кожи, легко высвобождают ЛВ и обеспечивают их высокую биодоступность.

Недостаток: обезвоживание слизистых оболочек.

Обладают высокой осмотической активностью. Наиболее значимы по сравнению  со свеми имеющимися полимерами. Используются в мазях для лечения гнойных  ран (Левомиколь, Левосин и др.)

Редко сшитые акриловые полимеры (РАП)

Являются сополимерами акриловой кислоты с полиалкил-полиэфирами многоатомных спиртов. За рубежом они называются Карбополы или Карбомеры. В России выпускаются под маркой "Ареспол" или "мАРС-06". Образуют вязкие прозрачные однородные гели с максимальной величиной вязкости в интервале рН=5-9. Легко высвобождают лекарственные вещества, обеспечивают их высокую биодоступность. Всасываются через кожу и обеспечивают пролонгированный эффект.

Бентониты

Бентониты - Bentonitum - природные неорганические полимеры. Относятся к глинистым материалам. В зависимости от места их добывания их делят на гели тихааскане и гели джамбулиты. Способны образовывать на коже пленку, которая быстро высыхает. Используются в защитных мазях. Имеют сложный состав - это алюмо-гидро-силикаты: (Al₂O₃)_n (SiO₂)_m H₂O. Содержат ионы К⁺, Na⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, которые способны участвовать в ионообменных реакциях, что позволяет получить системы с заданными свойствами. Бентониты (особенно их натриевые соли) обладают большой набухающей способностью. Получены также полусинтетические 3-этанол-аминовые бентониты.

Достоинства: их большая индифферентность, стабильность, способность поглощать эксудат. Легко высвобождают лекарственное вещество, обеспечивают его всасывание и также могут использоваться для получения сухих мазей-концентратов.

Недостатки: высыхают. Для предотвращения этого вводят до 10% глицерина. Так, известна основа состава: бентонит (13-20%), глицерин (10%), вода (70-77%).

Гели поливинилпиролидона (ПВП)

Бесцветный аморфный гигроскопичный порошок, растворимый  в воде, глицерине, ПЭО. Водные растворы ПВП изменяют цвет при хранении и  подвергаются микробной контаминации. Хорошо смешиваются с ланолином, простыми и сложными эфирами, касторовым маслом, производными целлюлозы и силиконовыми жидкостями. В концентрации до 20% используется для приготовления основ.

Гели поливинилового спирта (ПВС)

Порошок белого или желтоватого цвета, не растворимый в этиловом спирте. В воде и глицерине растворим при нагревании. Водные растворы характеризуются высокой вязкостью. Для получения мазей используют 15% гель.

Карбополы (Редкосшитые Акриловые Полимеры — РАП) — производные акриловой кислоты, из которых при определенных условиях и с использованием определенных методов, получают гели, которые используются в фармации качестве основ для мягких лекарственных форм. В США и Европе карбополы принято называть карбомерами.

РАПы бывают нескольких видов: Карбополы, Пемулены и Новеоны:

Карбополы гомополимеры — полимеры акриловой кислоты с аллилсахарозой или аллилпентаэритритом.

Карбополы сополимеры и Пемулены — полимеры акриловой кислоты, модифицированные длинной цепочкой (С10-С30) алкилакрилатов и сшитые с аллилпентаэритритом.

Новеоны — кальциевая соль и кислотная форма — полимеры акриловой кислоты с дивинилгликолем. ^[1]

Но чаще всего, когда  говорят о РАП имеют ввиду  имено Карбополы гомополимеры.

По Европейской фармакопее — это высокомолекулярные полимеры акриловой кислоты, поперечно сшитые полиалкильными эфирами сахаров или полиспиртов.

Порошок полимера «Ареспол»

В настоящее время  существует большое количество различных  марок РАП, большинство из них производится за рубежом, в России налажен выпуск полимеров марок «Ареспол» и «мАРС-06». Первым в России РАПы изучал К. В. Алексеев, синтезировавший оригинальный полимер САКАП и др.,^[2] однако в настоящее время этот полимер не используется. Практически все исследования российских РАП связаны с изучением свойств Ареспола, разработанного этим же автором. [1-8,19-23,27]

3. Ассортимент гелей отечественного  и зарубежного производства на  рынке Украины.

На отечественном рынке  лекарственные препараты в виде геля: преобладают в основном зарубежного  производства.

Отечественный производитель  представлен - ДИКЛОФЕН-ГЕЛЬ, Борщаговский ХФЗ

• ДЕНТАГЕЛЬ, Фитофарм
• ДЕНТИНОКС-ГЕЛЬ Н, Dentinox
• ДИВИГЕЛЬ^®, Orion
• ДИКЛАК^® ГЕЛЬ, Sandoz
• ДИКЛАК^® ЛИПОГЕЛЬ, Sandoz
• ДИКЛОФЕН-ГЕЛЬ, Борщаговский ХФЗ
• КАМАГЕЛЬ, KRKA
• КЕТОНАЛ крем, гель, Sandoz
• КЕТУМ-ГЕЛЬ, American Norton Corporation
• КЛИРАН ЦИНК ГЕЛЬ, Ranbaxy
• КОРНЕРЕГЕЛЬ, Bausch & Lomb
• КУРИОЗИН гель, Gedeon Richter
• ЛАМИЗИЛ^® ДЕРМГЕЛЬ, Novartis Consumer Health S.A.
• ЛИОТОН^® 1000 ГЕЛЬ, Berlin-Chemie AG (Menarini Group)
• ЛОРИЗАН^® гель назальный, Артериум Корпорация
• МИКОГЕЛЬ^®, Артериум Корпорация
• НАКЛОФЕН гель, KRKA
• ОЛФЕН™ ГЕЛЬ, Mepha
• ОРИГИНАЛЬНЫЙ СИЛИЦЕЯ ГАСТРОГЕЛЬ, Anton Hubner
• ПИНГЕЛЬ, Sanofi-Aventis
• Седагель Артлайф (Россия) 
• Совентол Артлайф (Россия)
• РАПТЕН ГЕЛЬ, Стада-Нижфарм
• РЕВМА-ГЕЛЬ, DHU
• РЕПАРИЛ-ГЕЛЬ Н, Madaus GmbH
• СОЛКОСЕРИЛ глазной гель, MEDA Pharmaceuticals Switzerland
• ТРОКСЕГЕЛЬ^®, Артериум Корпорация
• ФАСТУМ^® ГЕЛЬ, Berlin-Chemie AG (Menarini Group)
• ФЕНИСТИЛ ГЕЛЬ, Novartis Consumer Health S.A.
• ЦЕРВИСТИН ГЕЛЬ, Ameda Pharma[25,28]

4. Преимущества гелей среди других  лекарственных форм для местного  применения.

Гели – перспективная лекарственная форма для местного применения и трансдермального введения лекарственных веществ. Создание современных, высокоэффективных гелей возможно только с учетом физико-химических свойств вспомогательных веществ, их влияния на терапевтическую эффективность, стабильность и фармакокинетику лекарственных препаратов. Многообразие функций и большой ассортимент вспомогательных веществ, их рациональное сочетание с лекарственными субстанциями, а также использование оптимальной технологической схемы изготовления мягких лекарственных форм позволяет значительно расширить их терапевтические возможности.