Ирина Эланс

Автор который поможет с любыми образовательными и учебными заданиями

Генетические особенности метаболического синдрома

Министерство образования Республики Беларусь

Учреждение образования

«Международный государственный экологический университет

имени А.Д.Сахарова»

Факультет экологической медицины

Кафедра экологической и молекулярной генетики

Генетические особенности метаболического синдрома

Курсовая работа студентки 3 курса

Ладыги Вероники Александровны

«Допустить к защите»

Зав. кафедрой экологической и молекулярной генетики

доцент

______________ М. С. Морозик

«____»________________2013 г.

____________ В.А. Ладыга

Научный руководитель

доцент, к.б.н

____________ П. М. Морозик

Минск 2013

Реферат

Курсовая работа 24 страницы, 23 источника.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

Объектом исследования является роль генетических факторов в формировании метаболического синдрома.

Цель работы – изучить и проанализировать теоретические данные о влиянии различных генов на развитие инсулинорезистентности и метаболического синдрома.

В данной работе описан патогенез метаболического синдрома. Приведены основные гены, влияющие на развитие метаболического синдрома и инсулинорезистентности.

Рэферат

Курсавая работа 24 старонкi, 23 крыніцы.

ГЕНЕТЫЧНЫЯ АСАБЛIВАСЦI МЕТАБАЛIЧНАГА СИНДРОМУ

Аб’ектам даследвання з’яляецца роля генетычных фактараў у фарміраванні метабалічнага сіндрому.

Мэта працы – вывучыць і прааналізаваць тэарэтычныя тэарэтычныя звесткi пра ўплыў розных генаў на развіццё iнсулiнарэзiстэнтнасцi і метабалічнага сіндрому.

У дадзенай працы апісаны патагенез метабалічнага сіндрому. Прыведзены асноўныя гены, якія ўплываюць на развіццё метабалічнага сіндрому iнсулiнарэзiстэнтнасцi.

Abstract

Graduate work 24 pages, 23 references.

GENETIC CHARATERISTICS OF METABOLIC SYNDROME

The object of research is the role of genetic factors in the formation of the metabolic syndrome.

The purpose is to examine and analyse the theoretical data of the effect, that various genes produce on the development of insulin resistance and the metabolic syndrome.

In this research we describe the pathogenesis of the metabolic syndrome. The main genes that influence the development of the metabolic syndrome and insulin resistance are given.

Список сокращений

АГ- артериальная гипертензия

АД- артериальное давление

АКТГ- адренокортикотропный гормон

ИБС- ишемическая болезнь сердца

ИР- инсулинорезистентность

ИРС- инсулино-рецепторный субстрат

ГИ- гиперемия

МС- метаболический синдром

СД 2 – сахарный диабет 2-го типа

RXR- ретиноидный-Х-рецептор

Содержание

ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………….7-8

Глава 1. Метаболический синдром - эпидемия 21-го века…………...9-13

1.1 История метаболического синдрома…………………………………...9-10

1.2 Эпидемиология метаболического синдрома…………………………..10-11

1.3 Причины метаболического синдрома………………………………….11-12

1.4Инсулинорезистентность как основа патогенеза метаболического синдрома……………………………………………………………………12-13

Глава 2. Роль генетических факторов в развитии инсулинорезистентности…………………………………………………14-19

2.1 Генетические факторы и инсулинорезистентность……………………....14

2.2 Ген инсулинового рецептора……………………………………………...14

2.3 Гены ИРС-1 и ИРС-2……………………………………………………….14

2.4 Гены PI-3-киназы…………………………………………………………..14

2.5 Ген фактора некроза опухоли-α (ФНО-α)…………………………………15

2.6 Ген пероксисом-пролифератор активированных рецепторов-y

(PPAR-y)……………………………………………………………………15-19 2.7 Ген ангиотензинпревращающего фермента………………………….19 Глава 3. Гены-кандидаты предрасположенности к метаболическому синдрому…………………………………………………………………….20-21

Гены, вовлеченные в секрецию инсулина……………………… …………20

3.2Гены, участвующие в регуляции синтеза инсулина……………………….20

3.3 Гены, участвующие в механизмах биологического действия инсулина………………………………………………………………….……..20

3.4 Гены, участвующие в нескольких механизмах предрасположенности к сахарному диабету 2-го типа………………………………………………20-21

Заключение…………………………………………………………………….22

Список используемой литературы……………………………………….23-24

ВВЕДЕНИЕ

К настоящему времени накоплено достаточное количество научно обоснованных данных, подтверждающих зависимость метаболических процессов от чувствительности периферических тканей к инсулину. Более 1 миллиарда взрослого населения планеты имеет ту или иную степень инсулинорезистентности, являющуюся ключевым звеном в развитии метаболического синдрома (МС).

Комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, являющихся факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в основе которых лежит инсулинорезистентность , в литературе известен под названиями: метаболический синдром (Camus J., 1966), полиметаболический синдром (Avogaro P., 1965), синдром изобилия (Mehnert A., 1968), синдром Х (Reaven G., 1988), смертельный квартет (Kaplan J., 1989), метаболический синдром (Hanefeld М., 1991), гормональный метаболический синдром (Bjorntorp Р., 1991), синдром инсулинорезистентности (Haffner S., 1992), смертельный секстет (Enzi G., 1994), метаболический сосудистый синдром (Hanefeld M., 1997).

Поскольку до настоящего времени окончательно не идентифицированы причинные связи между компонентами синдрома, который затрагивает практически все аспекты метаболизма, большинством авторов принят термин «Метаболический синдром».

Последние десятилетия характеризуются значительным ростом случаев числа лиц с метаболическим синдромом во всем мире и Республике Беларусь, распространенность ожирения и диабета 2 типа приобретает эпидемические размеры. Ожирение, артериальная гипертензия, нарушения углеводного и липидного обмена, как основные проявления метаболического синдрома, рассматриваются как лидирующая причина более быстрого развития атеросклеротического процесса и формирования высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний и катастроф. Клиническое значение метаболического синдрома обусловлено многократным возрастанием атеросклеротических факторов риска у одного и того же индивидуума.

Четкое понимание этиологии и патогенеза метаболического синдрома до сих пор отсутствует. Однако выделен ряд факторов, играющих важную роль в развитии и клинической манифестации синдрома.

Генетическая основа МС в настоящее время не вызывает сомнений, причем МС характеризуется генетическим влиянием, независимым от генетической основы отдельных компонентов синдрома. Таким образом, метаболический синдром представляется как сложное клиническое проявление нарушенной регуляции экспрессии генов, которое зависит от особенностей взаимодействия генетических поломок между собой у каждого индивидуума и влияния средовых факторов.

Задачи:

1.Изучить литературные данные по проблеме метаболического синдрома.

2. Проследить роль генетических факторов в формировании метаболического синдрома

3.Выявить основные гены-кандидаты в развитии метаболического синдрома.

1. Метаболический синдром - эпидемия 21-го века

1.1 История метаболического синдрома

Первые сообщения о метаболическом синдроме относятся к 1922 году, когда профессор Г.Ф. Ланг обратил внимание на наличие тесной связи артериальной гипертензии с ожирением, нарушением углеводного обмена и подагрой. У таких больных очень рано развиваются ишемическая болезнь сердца и атеросклероз коронарных сосудов с тяжелыми и прогностически неблагоприятным течением ишемической болезни сердца.

В 1926 году А.Л. Мясников и Д.М. Гротель отметили частое сочетание артериальной гипертензии с ожирением, гиперхолестеринемией и гиперурикимией. Известный клиницист Е. М. Тареев писал в 1948 году : «Представление о гипертонике наиболее часто ассоциируется с ожирелым гиперстеником. С возможным нарушением белкового обмена, с засорением крови продуктами не полного метаморфоза – холестерином, мочевой кислотой…».

В 1956 году J. Vague указал на значительно большую частоту сердечно-сосудистых заболеваний у больных с центральным типом ожирения. Таким образом, представление о метаболическом синдроме было практически сформировано к середине 20 века.

С годами накапливались наблюдения ученых, пополняющих представления о взаимосвязи метаболических нарушений и сердечно-сосудистой заболеваемости. Этот синдром известен в литературе под названием «полиметаболический синдром», «синдром изобилия».

G. Reaven обобщил эпидемиологические, клинические и экспериментальные исследования и впервые показал неоспоримую роль инсулинорезистентности в развитии целого ряда метаболических нарушений, которые в сочетании вносят большой вклад в развитие атеросклероза. В 1988 г. он описал симптомокомплекс, дав ему название «синдром Х».

Симптомокомплекс включал в себя гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, низкий уровень холестерина липопротеина высокой плотности, повышение уровня в крови холестерина липопротеинов низкой плотности и триацилглицеринов, артериальную гипертензию. Через год, в 1989 году D. Kaplan привел данные, свидетельствующие о неблагоприятном прогнозе у пациентов с сочетанием сахарного диабета, ожирения, артериальной гипертензии и ишемический болезни сердца, и назвал такое сочетание «смертельным квартетом». В 90-х гг. появился термин «метаболический синдром», предложенный M. Henefeld и W. Leonhardt.

В 2005г Международная Федерация Диабета представила новую резолюцию о МС, в состав которого входят следующие нарушения:

-абдоминальное ожирение (окружность талии у мужчин > 96 см, у женщин > 88 см);

-инсулинорезистентность (компенсаторная гиперинсулинемия);

-гипергликемия (уровень глюкозы в плазме крои натощак > 6,1ммоль/л или через 2ч после теста толерантности к глюкозе > 7,8ммоль/л);

-артериальная гипертензия (АД > 130/85мм.рт.ст);

-высокий уровень триглицеридов в сыворотке крови >1,69ммоль/л;

-низкий уровень липопротеидов высокой плотности<1,04 для мужчин и <1,29 для женщин)[13].

В 2009 году Международная федерация диабета, Национальный институт сердца, легких и крови США, Американская Ассоциация Сердца, Всемирная Федерация сердца, Международное общество по атеросклерозу и Международная Ассоциация по изучению ожирения приняли согласованное заявление по метаболическому синдрому. Согласно этому документу, метаболический синдром - это комплекс взаимосвязанных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа.

В согласованном международном документе 2009 г. подчеркивается, что МС является распространенным и частота его увеличивается во всем мире.

МС является актуальной проблемой как здравоохранения вообще, так и клинической медицины в частности.

1.2 Эпидемиология метаболического синдрома

Метаболический сидром является типичным представителем «болезней цивилизации», а потому наиболее распространён в экономически развитых странах. В редких случаях признаки метаболического синдрома могут проявиться даже у детей и подростков. Распространённость метаболического синдрома с возрастом увеличивается, особенно в средней возрастной группе и достигает максимума у пожилых. Кроме этого, частота выявления метаболического синдрома с некоторым отставанием параллельна распространённости ожирения в популяции. В США метаболический синдром наблюдается у 24% населения. По данным NHANES lll он отмечается у 44% лиц старше 50 лет, у 10% женщин и 15% мужчин с нормальной толерантностью к глюкозе. Если у людей с нормальным весом метаболического синдрома выявлен у 4,6%, то у лиц с избыточным весом этот показатель возрастает до 22,4%, а людей с ожирением – до 60%.

В VII отчёте Национального комитета США по АГ (2003) указывается, что при метаболическом синдроме у мужчин возрастает риск ИБС, в 4 раза, риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в 2 раза, риск развития сахарного диабета 2 типа – в 5-9 раз, инсульта в 3-3,5 раза.

Согласно результатам скандинавского исследования Kuopio Ischaemic Heart Diseace Risk Factors Study (длительность 11 лет) у пациентов с метаболическим синдромом риск развития ИБС в 3-4 раза выше, смертность в ИБС в 3 раза и все причины смерти в 2 раза выше по сравнению с пациентами без метаболического синдрома.

В Китае, где традиционно ожирение встречается редко, метаболический синдром выявлен у 10% населения.

В европейских странах среди взрослого населения в возрасте 40-60 лет метаболический синдром обнаружен в 14-15% случаях и имеет достоверную связь с возрастом и абдоминальным типом ожирения.

1.3 Причины метаболического синдрома

До настоящего времени нет единого мнения о первопричине в патогенезе МС. Возможно, первичны ИР и ГИ, которая запускает сложную цепь метаболических нарушений.

Абдоминальное ожирение как самостоятельное заболевание обмена веществ также ассоциируется с ГИ и ИР и рассматривается некоторыми авторами как основное звено в патогенезе МС [3].

Существует мнение о запускающей роли АГ в патогенезе МС [9]. АГ приводит к хроническому снижению периферического кровотока, что, вероятно, может вызвать снижение чувствительности периферических тканей к инсулину.

Не вызывает сомнений, что формирование МС генетически детерминировано. Возможно, каждая из предполагаемых причин может быть первичной в патогенезе МС в зависимости от генетической предрасположенности к тому или иному виду обмена.

Известен ген к инсулиновым рецепторам, который локализуется на 19-й хромосоме [8]. Описано более 50 мутаций этого гена. Известны и описаны редкие моногенные синдромы, сопровождающиеся ИР, которые ассоциируются с мутациями гена рецепторов к инсулину. Известно также, что многие мутации гена инсулиновых рецепторов бессимптомны.

Описано много исследований семей, обширных родословных и близнецов, родственники которых страдали диабетом типа 2 (Д 2). Результаты этих исследований позволили прийти к твердому убеждению, что ИР подчинена генетическому контролю. ГИ и ИР выявлялись у потомков родственников имевших в анамнезе Д 2. Обследование американцев мексиканского происхождения выявило, что уровень инсулина натощак у здоровых лиц ступенчато возрастал в зависимости от наличия и количества родственников, страдавших Д 2.

Прямое определение ИР методом эугликемического инсулинового клэмп-теста выявило ту или иную степень выраженности ИР у родственников субъектов с Д 2. Исследование ИР с использованием внутривенного глюкозо-толерантного теста по методу Бергмана показало, что чувствительность к инсулину на 45% ниже у субъектов, родители которых страдали Д 2, чем в контрольной группе, без семейной истории Д 2. При обследовании близнецов и больших родословных установлено, что в 66% случаев наследовалась ИР и в 35–54% – ГИ.

Кроме генов инсулиновых рецепторов, выявлены и другие гены, ассоциирующиеся с ИР [23].

1.4 Инсулинорезистентность как основа патогенеза метаболического синдрома

Разнообразие подходов к определению метаболического синдрома фактически отражает однозначность представлений о его патогенезе. Существующая на сегодняшний день концепция патогенеза предполагает наличие множества факторов, предрасполагающих к т.н. метаболической восприимчивости (уязвимости). Речь идет, например, о генетических дефектах инсулярных сигнальных путей, регулирующих транспорт глюкозы в клетку, различных нарушениях функционального состояния жировой ткани, малоподвижном образе жизни, митохондриальной дисфункции, пожилом возрасте, влиянии различных лекарственных препаратов [16].

Инсулинорезистентность играет ключевую роль в развитии метаболического синдрома. Доказано, что как инсулинорезистентность, так и гиперинсулинемия, наблюдаемые при ожирении, дислипидемии, АГ, сахарном диабете 2-го типа, могут выступать в качестве фактора патогенеза указанных заболеваний [18, 19]. Инсулинорезистентность сопровождается изменением биологического ответа органов-мишеней на инсулин.

Наиболее ярким клиническим признаком метаболического синдрома является артериальная гипертензия, взаимосвязь которой с инсулинорезистентностью считается твердо установленной [5]. Отмечено, что лица с АГ по сравнению с нормотензивными субъектами имеют более высокие тощаковые и постпрандиальные уровни инсулинемии независимо от индекса массы тела или характера распределения жира в организме. Этот

факт подчеркивает наличие прямой корреляции между величиной секреции инсулина и уровнем артериального давления [17]. Однако, до настоящего времени остается не вполне ясным, посредством каких механизмов инсулинорезистентность вызывает развитие АГ [6]. Вместе с этим, установлены собственно эффекты инсулина в отношении гладкомышечных клеток сосудов, доказано наличие вазодилатирующих свойств этого гормона

в отношении артерий и вен [2, 12]. Предполагается, что инсулинорезистентность сопряжена с ослаблением вазодилатирующих свойств инсулина [21]. В экспериментальных условиях было также обнаружено, что выраженная дислипидемия может способствовать хроническому повышению сосудистого тонуса и, следовательно, развитию АГ [1].

Выявлен вазоконстрикторный эффект у жирных кислот [18]. Таким образом, инсулинорезистентность, дислипидемия и Аг тесно взаимосвязаны. лечение одной из этих составляющих приводит к улучшению течения другой.

накапливаются данные о том, что система эндотелина вовлечена в развитие Аг, индуцированной гиперинсулинемией [14]. Имеются указания на то, что

эндотелин-1 является одним из наиболее мощных природных вазоконстрикторов, опосредуя свои эффекты через ет-А и ет-В рецепторы сосудистой сети. Хотя вазоконстрикция — это наиболее важное свойство эн-

дотелина, реализуемое через рецепторы ет-А, следует, однако, заметить, что его способность воздействовать на ет-В рецепторы в эндотелиоцитах и аутокринным путем стимулировать продукцию оксида азота и простагландинов с вазодилататорными свойствами позволяет рассматривать эндотелин-1 как гормон со сложным комплексным механизмом действия в отношении тонуса сосудов [10]. Не вызывает сомнений весомый вклад эндотелина-1 в развитие системной гипертензии, однако пока нет убедительных данных (in vitro & in vivo) о том, что инсулин стимулирует продукцию эндотелина-1 эндотелиоцитами и опосредует его констрикторные эффекты на гладкомышечную мускулатуру сосудов. Следует предположить, что увеличение продукции эндотелина-1 может играть важную роль в повышении АД, особенно в условиях инсулинорезистентности.[16]

2.Роль генетических факторов в развитии инсулинорезистентности

2.1 Генетические факторы и инсулинорезистентность

Формирование метаболического синдрома и инсулинорезистентности в определенной мере генетически обусловлено, вместе с тем следует отметить, что реализация генетической предрасположенности обычно происходит на фоне действия факторов внешней среды (избыточного калорийного питания и гиподинамии).

Генетические аспекты метаболического синдрома широко обсуждаются, признаются, но не являются изученными. Поиск генов-кандидатов инсулинорезистентности продолжается. Генами-кандидатами называются гены, которые соответственно своей биологической активной активности могут оказывать заметное влияние на ведущие патогенетические механизмы патологического процесса.

2.2 Ген инсулинового рецептора

Локализован на хромосоме 19 q13.3, возможны его мутации, приводящие к нарушению синтеза рецептора или связывания его с инсулином и нарушению передачи инсулинового сигнала;

2.3 Гены ИРС-1 и ИРС-2.

Белки семейства ИРС играют ключевую роль в передаче инсулинового сигнала на рецепторы. Предполагается, что мутация генов, контролирующих синтез этих белков, может играть роль в развитии инсулинорезистентности, ухудшая процесс передачи сигнала инсулина на соответствующие рецепторы. Friedman J.E., Ishizuka T. показали, что снижение активности белка субстрата инсулинового рецептора-1 (IRS-1 Insulin Receptor Substrate-1) отвечает за предрасположенность к инсулинорезистентности и развитие СД 2-го типа. Экспериментальное «выключение» белка IRS-1 проводило к развитию инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа. Низкая активность IRS-1 блокирует пострецепторную передачу инсулина на уровне клеток;

2.4 Гены PI-3-киназы.

Этот фермент играет важную роль в осуществлении передачи сигнала инсулина к белкам, транспортирующим глюкозу в клетки. Мутации генов PI-3-киназы могут способствовать развитию инсулинорезистентности.

2.5 Ген фактора некроза опухоли-α (ФНО-α)

Ройтеберг Ф.Е. и Кондратова Н.В.(2004) рассматривают носительство А-аллеля гена ФНО-α как генетический фактор риска развития инсулинорезистентности и метаболического синдрома.

Фактор некроза опухоли альфа продуцируется клетками жировой ткани, скелетных мышц и макрофагами. Установлено, что в адипоцитах TNF- α нарушает пострецепторные механизмы инсулинового ответа, подавляет экспрессию гена транспортера глюкозы (GLUT-4), оказывает отрицательное регулирующее влияние на семейство инсулинчувствительных ядерных рецепторов (PPAR), способствует повышению концентрации СЖК путем стимуляции липолиза.

Известно, что ФНО-α может потенцировать инсулинорезистентность и секрецию лептина путём воздействия на инсулиновый рецептор и транспортёры глюкозы. В свою очередь лептин регулирует пищевое поведение путём воздействия на гипоталамический центр насыщения, повышения тонуса симпатической нервной системы; подавляет термогенез в адипоцитах и синтез инсулина, воздействует на инсулиновый рецептор клетки, снижая транспортирование глюкозы. При ожирении наблюдается лептинрезистентность. Предположительно, гиперлептинемия оказывает стимулирующее действие на некоторые гипоталамические релизинг-факторы, в частности на АКТГ – релизинг фактор. Так, при метаболическом синдроме часто отмечается незначительно выраженный гиперкортицизм, который играет определённую роль в патогенезе метаболического синдрома[13].

2.6 Ген пероксисом-пролифератор активированных рецепторов-y (PPAR-y).

В последнее время большое значение придается рецепторам, активируемым пролифератором пероксисом (PPAR). Пролифераторы пероксисом представляют собой группу веществ, увеличивающих число и размер пероксисом (клеточных органелл). Они влияют на экспрессию большого числа пероксисомных, микросомальных, цитолитических и митохондриальных белков как in vivo, так и in vitro [10]. Пролифератор пероксисом регулирует транскрипцию генов, кодирующих синтез ядерных рецепторов, активируемых пероксисомальным пролифератором.

PPAR-рецепторы — это компактные белковые молекулы, имеющие в своем составе около 500 аминокислотных остатков. Они расположены вблизи ДНК внутри ядер клеток. PPAR-рецепторы рассматриваются в качестве центральных регуляторов энергетического гомеостаза организма животных и человека [7]. PPAR-рецепторы активируются, связываясь с соответствующими активаторами — “лигандами” и, соединившись с другим внутриядерным белком — ретиноид-Х-рецептором (RХR), присоединяются к специфическим участкам ДнК — пероксисом пролифератор-Page 4 реагирующим элементам. Последние непосредственно связаны с промоторами генов, транскрипцией которых они управляют.

В настоящее время известны три формы пероксисом-пролифератор-активируемых рецепторов (PPAR):PPAR-α, PPAR-β, PPAR-γ. Все PPAR-рецепторы активируются свободными жирными кислотами.

Генетические особенности метаболического синдрома 📙 Курсовая → 🆔 59876