Магнийорганический синтез

1.Магнийорганические соединения.

Магнийорганические  соединения ( в форме реактивов  Гриньяра) являются наиболее известными металлорганическими соединениями. Применение этих веществ в органическом синтезе подробно описано в фундаментальных  монографиях; строение магнийорганических соединений и механизмы реакций, протекающих с их участием, исследовались  весьма интенсивно. Применение этих соединений в синтезе несколько уменьшилось  из-за использования литийорганических  соединений, чрезвычайно легко получаемых путем металлирования и обмена галогена на металл. Хотя реакции магний- и  литийорганических  соединений имеют  много общих черт, каждой из них  присущи индивидуальные особенности, позволяющие в различных конкретных случаях отдавать предпочтение тому или иному реагенту. Примеры, убедительно  демонстрирующие возможности обоих  типов реагентов, дают реакции с  алкоксинитрилами (схема 1):

Схема 1:

Согласно этой схеме, последовательное присоединение 2 моль реагента должно привести к кетону (4) и амину (5). На практике, однако, реакция  с избытком н-бутилмагнийбромида останавливается на первой стадии, а при избытке бутиллития с небольшим выходом образуется амин с примесью дибутилкетона. В то же время оптимальный выход амина достигается при обработке исходного соединения сначала реактивом Гриньяра (1 моль), а затем бутиллитием (1 моль). 

2.Свойства магнийорганических соединений.

  Уже в первоначальный  период исследования магнийорганических  соединений было установлено,  что реактивы Гриньяра нельзя  рассматривать просто как растворы  мономерных алкилмагнийгалогенидов  в эфире. Детали строения этих  соединений были предметом многочисленных  дискуссий, однако в настоящее  время их основные черты представляются  достаточно ясными. Растворы этих  соединений могут содержать различные  частицы, взаимные превращения  которых (схема 2)  осуществляются по модернизированной схеме равновесия Шленка [4].

   Относительные  количества различных частиц, участвующих  в равновесии, зависят от природы  R и X, растворителя, концентрации, температуры, а также от наличия примесей ( например, алкоксидов). В случае алкилмагнийбромидов или –иодидов преимущественному образованию мономерных частиц благоприятствуют  низкие

Схема 2:

Концентрации и  сильные донорные растворители, тогда как для соответствующих хлоридов при высоких концентрациях в слабодонорных растворителях характерны ассоциированные частицы. Концентрации ионов обычно низки. Роль мостиковых групп в ассоциированных частицах могут играть как алкильные группы, так и галогены. При низких температурах, особенно в присутствии сильных доноров, электронов, скорости обмена между различными частицами достаточно низки и их можно раздельно обнаружить методами спектроскопии ЯМР высокого разрешения. Из растворов магнийорганических соединений с помощью кристаллизации были выделены различные комплексы, например EtMg*2Et₂O, молекулярная структура которого приведена ниже; некоторые другие соединения, структура которых была исследована методами ренгенографии, приведены в таблица 1.

Таблица 1. Магнийорганические соединения с установленной структурой. 

Несольватированные  алкилмагнийгалогениды обычно ограниченно  растворимы в углеводородах и  проявляют тенденции к образованию  олигомеров. В некоторых случаях  строение этих соединений в растворах  соответствует эмпирической формуле  R₂Mg₂X.

   Соединения  RMgX, где X не является галогеном, исследованы сравнительно мало; в то же время известно, что алкилмагнийалкоксиды RMgOR¹, а так же алкилмагнийамиды RMgNR₂¹ более ассоциированы и менее сольватированы, чем соответствующие галогениды.

    Наряду  с донорно-акцепторными комплексами  магнийорганических соединения  образуют комплексы с другими  металлорганическими соединениями  и многими солями. Первые из  указанных комплексов могут представлять  собой как смешанные олигомеры  (например, Me₈Al₂Mg из диметилмагния и триметилалюминия, так и «ат-комплексы». Строение последних исследовано мало), хотя имеются данные, что образование этих комплексов может в значительной мере влиять на реакционную способность магнийорганических соединений.

    Строение  соединений, образующихся при взаимодействии  магния с диенами, до сих  пор окончательно не установлено;  однако полагают, что их реакции  обычно протекают с участием  структур типа магнийциклопентена. Так, например, «мирценмагний» дает  продукты, формально происходящие из соединения (6) (схема 3). Однако по данным спектроскопии ЯМР реагенты этого типа могут иметь полимерное строение. Схема 3:

3.Методы получения магнийорганических соединений.

    Наиболее  известный способ синтеза металлорганических  соединения – реакция Гриньяра  между магнием и галогенорганическими  соединениями – до недавнего  времени представлялся совершенно  загадочным. К настоящему времени,  однако, основные черты этой реакции  выяснены. Участие в не свободных  радикалов предполагалось и ранее (8), но применение метода химической поляризации ядер (ХПЯ) окончательно доказало, что магнийорганическому соединению предшесвует образование свободнорадикальной пары. Наиболее важные стадии этой представлены на (схеме 4). Было высказано предположение, что некоторые из наблюдаемых эффектов ХПЯ возникают вследствие каталитического действмя примесей переходных металлов, но приводимиы в пользу этих представлений доказательства отнюдь не бесспорны.         Схема 4:

    Индексом  s помечены частицы, связанные с поверхностью металла; звездочкой помечены продукты с поляризованными ядрами; промежуточные свободные радикалы могут образовывать побочные продукты при реакциях с растворителем и другими компонентами смеси.

         Как уже отмечалось, приведенные  (на схеме 4) частицы сольватированы, и эффекты сольватации, без сомнения, важны. Многие реактивы Гриньяра могут быть с высокими выходами получены в диэтиловом эфире; При взаимодействии металлического магния с раствором галогенпроизводного углеводорода в сухом диэтиловом эфире C₂H₅ -O-C₂H₅ образуется магнийорганическое соединение-реактив Гриньяра. В магнийорганических соединениях связь углерод-магний сильно поляризована.

   Реактив Гриньяра можно рассматривать как  соль очень слабой кислоты - алкана R-H. Соединения, в которых водород  связан с кислородом,  азотом или  углеродом при тройной связи, будут более сильными кислотами, чем  алкан, и будут разлагать  магнийорганические соединения.

   В синтезах с использованием магнийорганических соединений в качестве растворителя используют диэтиловый эфир, высушенный и очищенный от этилового спирта, из которого он был получен (абсолютный эфир). Диэтиловый эфир обладает способностью сольватировать реактив Гриньяра, выступая по отношению к нему как основание. [3]

Для менее активных галогенидов, таких, как алкилфториды, винилгалогениды и арилхлориды, необходимо применение ТГФ. Однако в определенных условиях можно получать несольватированные магнийорганические соединения в углеводородных растворах, причем исходными соединениями могут служить не только первичные алкилгалогениды, но и даже и арилгалогениды. Разработаны методы получения магния в тонкоизмельченной и высокореакционноспособной форме.

    Способ  получения диалкилзамещенных магния  из металлического магния и  диалкильных соединений ртути  весьма трудоемок; соединения  этого типа предпочтительно получают  осаждением галогенидов магния  их растворов реактива Гриньяра. В некоторых случаях, например  при взаимодействии 1-хлорпентана  с магнием в бензоле, такой  процесс протекает самопроизвольно.  В большинстве случаев желаемое  смещение равновесия Шленка вызывают  добавлением доноров электронов, способных образовывать нерастворимые комплексы с галогенидами магния. Для этих целей чаще всего используют диоксан(18). В упрощенной форме этот процесс описывается (схемой 5). Схема 5:

Известны различные  способы получения алкилмагнийалкоксидов  RMgOR¹. Наиболее распространенными способами являются: частичный гидролиз диалкилзамещенных магния (схема 6), реакция этих соединений с карбонильными соединениями (схема 7), а также взаимодействие магния с акилхлоридом и спиртом с среде, где хлорид магния нерастворим (схема 8).

Схема 6:

Схема 7:

Схема 8:

    Алкилмагнийдиалкиламиды  RMgNR¹R² и алкилмагнийалкилсульфиды RMgSR¹ получают из соответствующих аминов и тиолов по реакциям, аналогичным (схеме 15).

    В 1967 г.  Появилось сообщение о реакции  магния с диенами приводящей  к магнийорганическим соединениям, которые во многих реакциях ведут себя как магниациклопентены. Образование этих соединений можно рассматривать как результат двух последовательных одноэлектронных реакций, ведущих к «дианиону», или согласованного процесса (схема 9).

Схема 9:

   Для определения  магнийорганических соединений  в растворах применяют методы, аналогичные методам, используемым  для анализа литийорганических  соединений. Различие между этими  соединениями проводят на основании  цветного теста Гильмана.

4.Магнийорганические соединения в органическом синтезе.

    Реакция  Гриньяра с неметаллическими  соединениями посвящена обширная монография [8], вышедшая в 1954 г. Развитие этой области химии с тех пор несколько замедлилось, однако в рамках настоящего издания возможен лишь конспективный обзор реакций, протекающих с участием магнийорганических соединений.

4.1Присоединение по кратным углерод - углеродным связям.

    За исключением реакций, протекающих в жестких условиях, магнийорганические соединения обычно не реагируют с неактивированными алкенами и внутренними алкинами (концевые алкины при этом металлируются), однако существуют исключения из этого правила.

    а)Сопряженное  присоединение к α, β-непредельным карбонильным соединениям протекает легко .

    б)Внутримолекулярное присоединение по двойным и тройным связям наблюдается у ряда систем. Например, соединение (7) превращается в (8). Многие из этих реакций обратимы и возможность протекания циклизации и раскрытия цикла по альтернативным направлениям может в итоге привести к перегруппировке (схема 10).

Схема 10:

    в) Присоединение возможно в том случае, если в молекуле имеется соответствующим образом расположенная электронодонорная группа (алкокси-, диметиламиногруппа), способная оказывать внутримолекулярное содействие [2] (схема 11).

    г) Аллильные реактивы Гриньяра могут присоединяться к сопряженным или несопряженным алкенам или алкинам даже при отсутствии внутримолекулярного содействия [1].

Схема 11:  

    д) Реакции присоединения (и другие реакции) катализируются соединениями переходных металлов. В некоторых случаях наблюдается полимеризация, вследствие чего магнийорганические соединения используют иногда в качестве компонентов катализаторов Циглера.

4.2.Присоединение по кратным связям углерод — азот.

    Магнийорганические соединения обычно могут присоединяться по кратным связям углерод — азот. Вследствие меньшей, чем у литийорганических соединений, реакционной способности реактивы Гриньяра менее склонны к побочным превращениям, включающим отщепление α-протонов.

Присоединение к  простым иминам (схема 12) [14] и солям иминов (схема 13) дает амины.

Схема 12:

Схема 13:

    α, β – Ненасыщенные имины часто претерпевают сопряженное присоединение, причем известны случаи сопряженного присоединения даже к арильным группам. Так, например, реакция фенил-магнийбромида с N-фенилбензофенонимином (N-дифенилметилен-анилином) в жестких условиях после гидролиза дает продукт фе-нилирования по кольцу (схема 14).

Схема 14:

    Реакции  этого типа с участием дигидрооксзинов  и соответствующих оксазиниевых  солей были использованы для  синтеза карбонильных соединений (схемы 15, 16).

    Присоединение  к оксимам может вести к  различным продуктам, пути возникновения  которых не всегда ясны; в случае  кетоксимов образуеться азиридины  с хорошими выходами (схема 17).

    Хорошо  известно алкилирование ароматических  азотосодержащих гетероциклов литийорганическими  соединениями, однако аналогичные  реакции гораздо менее активных  магнийорганических соединений являлись предметом ряда противоречивых сообщений. В настоящее время установлено, что при повышенных температурах в отсутствие простых эфиров (растворители) пиридин алкилируется в положение 2, тогда как в условиях реакции Барбье образуются 4-алкилзамещенные. В этих условиях не наблюдалось промежуточного образования дигидропиридинов, однако их участие в процессе было доказано при изучении аналогичной реакции хинолина с ненасыщенными реактивами Гриньяра. При этом не только образуются дигидрохинолины, которые можно выделить, но и наблюдаются интересные реакции переноса водорода (схема 18). Кажущаяся аналогичной реакция 2-арилирования пиридин-N-оксида арилмагнийгалогенидами в действительности включает раскрытие цикла с образованием промежуточных соединений типа (10), которые затем снова циклизуются. 
 
 

Схема 15:

Схема 16:

Схема 17:

Схема 18:

Соединение типа 10:

    Широко известна общая реакция получения кетонов присоединением магнийорганических соединений к нитрилам с последующим гидролизом образующегося имина (схема 19) [8]. При использовании эквимольных количеств реагентов эта реакция протекает с почти количественными выходами при условии, что отщепление α-протона от нитрила невозможно. С избытком аллильного реактива Гриньяра в жестких условиях получают третичные амины. Применение избытка нитрила может привести к продуктам, образующимся путем присоединения первоначального продукта к исходному нитрилу (схема 29). Изучение этой реакции было начато до разработки спектральных методов исследования, и поэтому некоторые из прежних результатов нуждаются в пересмотре. Так, например, установлено, что соединение состава C₂₁H₁₈N₂, образующееся при взаимодействии бензилмагнийхлорида с бензонитрилом, имеет строение енамидина (схема 20), а не пиразолина (схема 21).

Схема 19:

Схема 20 и 21:

    Реакции  Магнийорганических соединений  с изоцианидами аналогичны соответствующим  превращениям с участием литийорганических  соединений.

4.3.Присоединение по кратным связям углерод – кислород и углерод – сера.

   а) Присоединение к монооксиду углерода. Реактивы Гриньяра медленно взаимодействуют с монооксидом углерода, однако в присутствии катализаторов или промоторов возможны многочисленные реакции, протекающие, по-видимому, при промежуточном участии ацилмагнийгалогенидов [8]. Например, эту реакцию ускоряет ГМФТА, причем первоначальный продукт реакции может далее реагировать с алкилгалогенидами (специально добавленными или находившимися в растворе) с образованием кетонов или их гидроксипроизводных.

    Как и литийорганические соединения реактивы Гриньяра присоединяются к карбонилам металлов с образованием «карбеновых» комплексов. Эти соединения вполне могут быть промежуточными продуктами некоторых известных реакций монооксида углерода с реактивами Гриньяра, катализируемых металлами (в частности, никелем). Например, взаимодействие алкилмагнийгалогенидов, алкилгалогенидов и монооксида углерода в присутствии соединений никеля(II) приводит к кетонам (наряду с продуктами вторичных превращений) (схема 22).

Схема 22:

    б) Присоединение  к кумулированным карбонильным  и тиокарбонильным группам. Реакция  (схема 23) миеет общий характер  и протекает легко и с хорошими выходами для различных систем.

Схема 23:

    Взаимодействие реактивов Гриньяра с диоксидом углерода широко применяется для синтеза карбоновых кислот. Как и в случае соответствующей реакции литийорганических соединений в качестве побочных продуктов могут образовываться кетоны или третичные спирты, но если удается избежать избытка реактива Гриньяра, кислоты образуются с хорошими выходами. Однако синтез кетонов из карбоксилатов магния и реактивов Гриньяра не удается превратить в удобный синтетический метод . 

Таблица 2. Присоединение магнийорганических соединений RMgX к кумулированным карбонильной и тиокарбонильной группам X=C=Z.

    (в) Присоединение к альдегидам и кетонам. Хорошо известная реакция присоединения реактивов Гриньяра к альдегидам или кетонам (схема 24) (часто неправильно называемая реакцией Гриньяра) до недавнего времени была изучена недостаточно. Исследование ее механизма сильно осложняется неожиданным влиянием примесей, неопределенностью строения магнийорганических соединений и рядом других специфических трудностей. При этом наряду с «нормальной» реакцией наблюдается ряд других процессов; наиболее важными из них являются следующие.

    (1)  «Енолизация» или α-металлирование карбонильных соединений, имеющих α-водородные атомы. В ряде случаев, например для 1,3-дикетонов, такой процесс становится единственным [8].

    (2) Восстановление карбонильной группы наблюдается в том случае, когда магнийорганическое соединение содержит β-водородный атом, способный к переносу через шестичленное переходное состояние (схема 25). Восстановление этого типа наблюдалось даже в случае магнийорганических соединений, не имеющих β-водородных атомов; при этом реакция может протекать путем одноэлектронного переноса или с участием «активного» гидрида магния [1].

Схема 24:

Схема 25:

   (3) Бимолекулярное (пинаконовое) восстановление, происходящее путем димеризации кетилов, образующихся при одноэлектронном переносе к кетонам. Эти реакции катализируются переходными металлами (причем концентрация примесей может быть очень мала, например в случае солей железа порядка миллионных долей), но могут идти и в отсутствие катализаторов [15].

    Несмотря на указанные осложнения, в настоящее время многие детали рассматриваемых процессов установлены достаточно надежно [15]. Так, в реакции присоединения метилмагнийбромида к 2-метилбензофенону независимо протекают процессы с участием нескольких алкилнрующих агентов (MeMgBr, Me2Mg, комплексы продукта реакции с магнийорганическими соединениями), имеющие первый порядок по магнийорганическому соединению и кетону. Образующийся при этом комплекс магнийорганического соединения и кетону претерпевает дальнейшее превращение (реакция также имеет первый порядок). В отсутствие примесей переходных металлов одноэлектронные процессы в этой системе не наблюдаются. Однако имеются веские доказательства протекания некаталитических одноэлектронных процессов в других системах (например, при взаимодействии трет-бутилмагнийхлорида с замещенными бензофенонами ), результатом которых могут быть как «нормальное» присоединение, так и пинаконовое восстановление пли другие побочные реакции [15]. Альтернативные пути приведены на (схеме 26).

Схема 26:

R-M – магнийорганическое соединение; 1 – полярный процесс; 2 – одноэлектронный процесс; 3 – диффузия R• из клетки растворителя.

    Особенности  реакций присоединения магнийорганических соединений к альдегидам и кетонам различных типов подробно описаны в монографиях [8]. Некоторые из них следует отметить особо.

    (1) Стереохимия такого присоединения часто определяется «стерическим контролем атакующего реагента» (ср. правило Крама) ; применимость к этим реакциям представлений о «контроле образующимися продуктами» была опровергнута . В то же время детальная стереохимия реакции определяется многими факторами.

    В реакциях ахиральных реактивов Гриньяра с ахиральными кетонами под влиянием хиральных доноров электронов возникают хиральные продукты. Так, в присутствии таких углеводов, как, например, 1,2:5,6-ди-О-изопропилиден-α-D-глюкофураноза, оптический выход достигает 70%.

    (2) Магнийорганические соединения проявляют большую, чем литийорганические аналоги склонность к 1,4-присоедииению к α,β-ненасыщенным карбонильным соединениям. Сопряженное присоединение промотируется превращением реактива Гриньяра в медьорганическое соединение, достигаемым прибавлением к реакционной смеси эквимольных количеств галогенидов меди(1); в некоторых случаях достаточно каталитических количеств солей меди. Описаны также один или два примера 1,3-присоединения к α,β-ненасыщенным карбонильным соединениям. Например, реакция трет-бутилмагнийхлорида с этилциннаматом дает наряду с ожидаемыми продуктами также эфир (на схеме 27) [11].

Схема 27:

    (3) Показано, что реакция присоединения реактивов  Гриньяра по карбонильной группе  обратима, если продукт реакции  испытывает сильное прострнаственное  напряжение (например, реакция аллильных  реактивов Гриньяра с ди-трет-бутилкетоном)

    В последнее  время возобновился интерес к  реакции Барбье (или Барбье –  Гриньяра), при которой магний  и алкилгалогенид реагируют с  карбонильным соединением in situ.

    г) Реакции с ацильными производными. Факторы, рассмотренные при обсуждении реакций литийорганических соединений полностью относятся и к реакциям магнийорганических соединений с ацильными производными. Некоторые примеры таких реакций приведены в табл. 15.2.4. Согласно ранней работе, синтез кетонов по этой реакции (первое соединение в табл. 15.2.4), протекает не вполне удовлетворительно [8]. Однако имеются указания, что выходы кетонов значительно повышаются при проведении реакции в ГМФТА. Хотя ранее считалось, что все эти реакции протекают по ионному механизму, в настоящее время представляется вероятным, что они могут также протекать по механизму одноэлектронного переноса, аналогично реакциям с участием альдегидов и кетонов. 

Таблица 3. Реакции магнийорганических соединений R¹MgX с ацильными производными RCOY.

    А) Могут образовываться при реакции карбоновых кислот или диоксида углерода с магнийорганическими соединениями; карбоксилаты с α-водородом могут подвергаться металлированию; Б) реакция особенно удобна для получения альдегидов при R-H. В) При кислотной обработке обычно отщепляется R₂¹NH. Г) Выходы обычно низки, но формиаты могут давать альдегиды с высокими выходами; Д) Для получения лучших выходов магнийорганические соединения следует перевести в соответствующие производные меди или кадмия.  

    д) Присоединение к тиокарбонильным соединениям. Известно некоторое число примеров «тиофильного» присоединения реактивов Гриньяра к тиокетонам (схема 28). Механизм этих реакций окончательно не установлен, однако наиболее вероятны обычные ионные или одноэлектронные процессы. В то же время строгие доказательства того, что реакция протекает путем первоначального «карбофильного» присоединения с последующей перегруппировкой, не обнаружены. Некоторые тиокетоны и эфиры дитиокарбоновых кислот, а также многие тиоамиды и эфиры тиокислот (а также изотиоцианаты) подвергаются скорее карбофильной, нежели тиофильной атаке; факторы, определяющие выбор пути присоединения, пока не ясны.

Схема 28: