Методы анализа лекарственных средств, содержащих барбитураты

Содержание

Введение                                                                                                       стр. 3

1.      Органические вещества класса барбитуратов: 

1.1.          Строение                                                                                   стр. 4 

1.2.          Физиологическое действие барбитуратов                             стр. 5

1.3.          Фармакокинетическое и фармакологическое действие       стр.7

2.      Лекарственные средства на основе барбитуратов:

2.1.          Барбитал                                                                                    стр. 9

2.2.          Барбитал-натрий                                                                       стр. 10   

2.3.          Фенобарбитал                                                                           стр. 11

2.4.          Барбамил                                                                                   стр. 13

2.5.          Этаминал-натрий                                                                     стр. 14

2.6.          Циклобарбитал                                                                        стр. 14

2.7.          Гексенал                                                                                   стр. 15

2.8.          Тиопентал-натрий                                                                   стр. 16

3.      Контроль качества лекарственных средств:

3.1.           Общие методы определения подлинности лекарственных веществ, содержащих барбитураты                                     стр. 17

3.2.          Испытание на чистоту барбитуратов                                   стр. 22

3.3.           Общие методы количественного определения барбитуратов и их натриевых солей                                                                     стр. 22

3.4.           Примеры методов анализа лекарственных веществ, содержащих барбитураты для определённых прописей                          стр. 25       

Заключение                                                                                             стр. 28         

Список литературы                                                                                стр. 29

Введение

Барбитураты впер вые были введены в медицинскую практику в 1903 году, когда барбитал получил рыночное название Veronal. Вскоре препарат стал часто использоваться в качестве успокоительного и в качестве первого снотворного. Использование барбитуратов в медицине возрастало до 1960-х, но заметно снизилось в последующие годы. Взлет и падение использования барбитуратов имело несколько причин. Среди множества недугов, познанных человечеством в девятнадцатом столетии, бессонница и тревожное состояние были наиболее частыми. Таким образом, любое лекарство против тревожного состояния или обещающее сон страдающему бессонницей, имело огромную популярность и коммерческий успех. Барбитураты действительно имели способность вызывать сон и бороться с тревожным состоянием — это объясняло их преобладание на рынке. Быстродействующие барбитураты до сих пор используются для анестезии, а также применяются для снятия судорог во время критических ситуаций и предотвращения приступов некоторых типов эпилепсии.

1.      Органические вещества из класса барбитуратов

1.1. Строение

Барбитураты (лат. barbiturate) — производные барбитуровой кислоты. Она является основой структуры многочисленных современных снотворных, наркотических и противосудорожных средств.

Барбитуровая кислота снотворного действия не оказывает; этой способностью обладают её производные, получаемые путём замещения атомов водорода у углерода в положении 5 различными органическими радикалами.

Замена кислорода у атома углерода в положении 2 на серу приводит к получению тиобарбитуратов (тиопентал-натрий). У части барбитуратов (гексенал, бензонал и др.) водород при атоме азота в положении 1 или 3 замещён различными радикалами.

Производные барбитуровой кислоты в воде мало растворимы; хорошей растворимостью обладают их натриевые соли.

Производные барбитуровой кислоты, или циклические уреиды, в отличие от ациклических уреидов представляют собой продукты взаимодействия полного амида угольной кислоты (мочевины) с производными малоновой кислоты:

Поскольку в результате конденсации образуется замкнутая циклическая система с двумя атомами азота (в положении 1,3), то барбитураты рассматривают как производные пиримидина.

Структура молекул обуславливает особенности химических свойств барбитуратов. Производные барбитуровой кислоты способны проявлять лактим-лактамную таутомерию (за счёт водородов имидных групп):

Лактимная или аци-форма обусловливает кислотный характер производных барбитуровой кислоты:

В присутствии гидроксид-ионов они диссоциируют как кислоты и образуют соли с металлами.

1.2. Физиологическое действие барбитуратов

Эффекты от применения различных барбитуратов, в общем, совпадают, но они все же различаются по величине и продолжительности действия. Барбитураты классифицируются на следующие виды: ультра короткого и непродолжительного действия, а также действия средней продолжительности и долгого. Таким образом, пентобарбитал и секобарбитал рассматриваются сильными, быстродействующими препаратами (продолжительность действия от двух до четырёх часов), тогда как амобарбитал является препаратом среднего действия (от шести до восьми часов), и фенобарбитал — продолжительного действия (восемь — десять часов).

Барбитурат производит широкий спектр расстройств центральной нервной системы, начиная со слабого успокоения и доходя до комы и употребляется как успокоительное, снотворное, обезболивающее средство или же средство против конвульсий. Первоначальными отличительными признаками между видами барбитурата служат следующие параметры: как быстро они воздействуют и как долго длятся эффекты от этого воздействия.

Все барбитураты обладают возможностями подавлять центральную нервную систему. В умеренных дозах они вызывают состояние эйфории, близкое к состоянию опьянения. По аналогии с алкоголем, барбитураты могут вызывать потерю координации, нетвердую походку и невнятную речь. Нарушение координации движений и атаксия связаны с угнетением спинальных полисинаптических рефлексов и супраспинальной регуляции. Потеря контроля над эмоциями и неконтролируемое поведение также являются типичными последствиями применения барбитуратов и обусловлены их влиянием на лимбическую систему. Успокоение и сон вызываются высокими дозами, ещё более высокие дозы вызывают хирургическую анестезию. Барбитураты нарушают концентрацию внимания, память и способность к обучению. Могут вызывать фиксационную амнезию. Вегетотропные эффекты включают в себя повышение тонуса блуждающего нерва, приводящего к бронхоспазму , являющемуся причиной большинства смертельных исходов, связанных с употреблением барбитуратов. В больших дозах барбитураты оказывают кардиодепрессивный эффект, понижают артериальное давление и нарушают деятельность желудочно-кишечного тракта.

1.3. Фармакокинетическое и фармакологическое действие

В механизме действия барбитуратов играет роль их влияние на метаболические процессы мозга, а также на синаптическую передачу нервных импульсов. Они оказывают стимулирующее влияние на систему тормозного медиатора – ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты).

Фармакокинетически барбитураты характеризуются быстрой всасываемостью из желудочно-кишечного тракта, причём натриевые соли (барбитал-натрий, этаминал-натрий, барбамил) быстрее всасываются, чем свободные кислоты (барбитал, фенобарбитал и др.). Они легко проникают через гематоэнцефалический барьер.

Разные барбитураты обладают разной продолжительностью действия, что связано с особенностями их связывания белками (глобулинами) плазмы, их превращения в организме и выделения из него.

Барбитураты можно вводить внутрь, внутримышечно, внутривенно и ректально. Выбор барбитурата и способа введения зависит от показаний и растворимости препарата.

Длительнодейтсвующие барбитураты выводятся из организма преимущественно почками; барбитураты короткого срока действия разрушаются главным образом печени. При заболеваниях печени разрушение происходит медленнее, действие препаратов удлиняется и усиливается. При тяжёлых заболеваниях печени назначение барбитуратов (особенно короткого срока действия) противопоказано; при заболеваниях почек с нарушением выделительной функции не следует назначать барбитураты длительного действия.

Барбитураты являются эффективными снотворными средствами, однако они могут вызывать побочные являения.

При повторном применении барбитуратов может развиться привыкание, и для получения снотворного эффекта требуется увеличение дозы. При длительном систематическом приёме могут развиться явления физической и психологической зависимости. Применять барбитураты следует поэтому строго по показаниям и только по назначению врача.

Барбитураты и другие снотворные средства часто применяют в сочетании с другими лекарственными препаратами (успокаивающими, спазмолитическими, холинолитическими и др.). В анестезиологической практике ими пользуются для премидикации. Предварительное применение снотворных вызывает общее успокоение, усиливает действие средств для наркоза, местных анестетиков и анальгетиков.

Барбитураты, особенно длительнодействующие (фенобарбитал и др.), обладают способностью вызывать «индукцию» ферментов, в частности повышать активность ферментов микросом печени, участвующих в метаболизме и инактивировании лекарств. В связи с этим действие некоторых лекарств, применяемых на фоне приёма барбитуратов ослабляется влияние на свёртываемость крови антикоагулянтов группы 4-оксикумарина.

Некоторые препараты (ингибиторы МАО, вальпроат натрия и др.) замедляют метаболизм барбитуратов.

2. Лекарственные средства на основе барбитуратов

Применяемые в медицинской практике производные барбитуровой кислоты, можно разделить на две группы: барбитураты (лактамная форма) и натриевые соли барбитуратов (лактимная форма). Общие формулы могут быть представлены следующим образом:

2.1.                      Барбитал (Barbitalum). 5,5-Дизтилбарбитуровая кислота

Белый кристаллический порошок слабо горького вкуса, без запаха. Мало растворим в холодной воде, растворим в спирте, легко растворим в растворах щелочей.

Барбитал был первым барбитуратом, предложенным для применения в медицинской практике в качестве снотворного средства (в 1903 г.). Он оказывает успокаивающее и снотворное средство, вызывает глубокий, устойчивый сон.

Назначают внутрь в качестве снотворного средства в дозе 0,25 – 0,5 г (взрослым) за ½ - 1 ч до сна.

Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0,5 г, суточная 1 г.

Имеются комбинированные таблетки, содержащие барбитала 0,3 г и амидопирина 0,1 г; выпускаются под названием «Веродон».

Выпускается барбитал в виде порошка.

Хранение: список Б. В хорошо укупоренной таре.

2.2.                      Барбитал-натрий (Barbitalum-natrium)

Белый кристаллический порошок горького вкуса, без запаха. Легко растворим в воде, мало растворим в спирте, нерастворим в эфире. Водный раствор имеет щелочную реакцию (рН 9,0 – 10,0). Растворы для инъекций готовят в асептических условиях.

Снотворное и успокаивающее средство, действующее благодаря лёгкой растворимости несколько быстрее, чем барбитал. Быстрее, чем последний, выводится из организма; менее токсичен.

Применяют при бессонице, нервном возбуждении, невралгиях, иногда как противорвотное  и противосудорожное средство. Назначают внутрь взрослым по 0,3 – 0,5 – 0,75 г; детям в зависимости от возраста по 0,025 – 0,25 г на приём. Как снотворное принимают за ½ - 1 ч до сна; запивают тёплым чаем.

Высшие дозы для взрослых внутрь, под кожу и внутримышечно: разовая 0,5 г, суточная 1 г.

Под кожу и в мышцы вводят взрослым до 5 мл 10%-го раствора с добавлением новокаина (0,005 г).

Формы выпуска: порошок и таблетки по 0,3 г в упаковке по 6 штук.

Хранение: список Б. В хорошо укупоренной таре.

Рецепты:

Rp.: Tab. Barbitali-natrii 0,3 N 6

        D.S. По 1 – 2 таблетки за полчаса до сна (запить тёплым чаем).

2.3.                      Фенобарбитал (Phenobarbitalum), 5-Этил-5-фенилбарбитуровая кислота

Белый кристаллический порошок слабого горького вкуса, без запаха. Очень мало растворим в холодной воде, трудно – в кипящей (1:40), легко растворим в спирте и растворах щелочей.

Оказывает успокаивающее, снотворное и противосудорожное действие. По сравнению с другими барбитуратами сильнее понижает возбудимость двигательных центров головного мозга, в связи с чем находит широкое применение при лечении эпилепсии, хореи и спастических параличей. В малых дозах оказывает положительное влияние при начальных стадиях гипертонической болезни и при сосудистых спазмах (мигрень и стенокардия).

Назначают внутрь как снотворное (взрослым) по 0,1 – 0,2 г на приём (сон наступает через ½ - 1 ч и длится 6 – 8 часов). Детям в зависимости от возраста – от 0,005 до 0,075 г на приём.

В качестве успокаивающего и спазмолитического средства фенобарбитал назначают по 0,01 – 0,03 – 0,05 г в 2 – 3 раза в день (часто в сочетании с папаверином, дибазолом и другими спазмолитическими препаратами).

Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0,2 г; суточная 0,5 г.

Формы выпуска: порошок. таблетки по 0,005 г (для детей), 0,05 и 0,1 г.

Хранение: список Б.

Имеются различные комбинированные таблетки, содержащие фенобарбитал вместе со спазмолитическими анальгезирующими и другими препаратами. Фенобарбитал является также составной частью «Корвалола».

Рецепты:

Rp.: Tab. Phenobarbitali 0,1 N.6

        D. S. По 1 таблетке на ночь за 30 мин до сна (запить теплым чаем)

Rp.: Tab. Phenobarbitali 0,05

        Papaverini hydrochloridi 0,02

        D.t.d. N. 6 in tab.

        S. По 1 таблетке 2 – 3 раза в день.

Rp.: Theobromini 0,25

        Phenobarbitali

        Papaverini hydrochloridi aa 0,02

        D.t.d. N. 6 in tab.

        S. По 1 таблетке 2 – 3 раза в день.

Rp.: Phenobarbitali 0,05 (0,07 – 0,1 – 0,15)

        Bromisovali 0,2 (0,3)

        Coffeini natrio-benzoatis 0,015 (0,02)

        Papaverini hydrochloridi 0,03 (0,04)

        (seu Tipheni 0,05 – 0,06)

        Calcii gluconatis 0,5 (1,0)

        M. f. pulv. D.t.d. N. 24

S.             По 1 порошку 2 – 3 раза в день.

Таблетки «Глюферал» содержат: фенобаробитала 0,025 г, бромизовала 0,07 г, кофеина-бензоата натрия 0,005 г, кальция глюконата 0,2 г. Таблетки белого цвета.

Форма выпуска: по 100 таблеток в банках оранжевого стекла.

Хранение: список Б. В сухом, защищённом от света месте.

Таблетки «Паглюферал-1,2,3» содержат соответственно фенобарбитала 0,025; 0,035; или 0,05 г; бромизовала 0,1; 0,1 или 0,15 г; кофеина-бензоата натрия 0,0075; 0,0075 или 0,01 г; кальция глюконата по 0,25 г и папаверина шидрохлорида 0,015; 0,015 или 0,02 г.

Форма выпуска: по 40 таллеток в банках оранжевого стекла.

Хранение: список Б. В сухом, защищённом от света месте.

2.4.          Барбамил (Barbamylum)

5-Этил-5-изоамилбарбитурат натрия:

Белый мелкокристаллический порошок без запаха. Гигроскопичен. Легко растворим в воде. Растворы для инъекций готовят в асептических условиях; при кипячении они разлагаются.

Оказывает снотворное, а в более высоких дозах наркотическое действие. Сон наступает быстро и длится 6 – 8 часов.

Взрослым при бессоннице назначают внутрь перед сном по 0,1 – 0,2 г на приём, детям в зависимости от возраста – от 0,01 до 0,15 г на приём.

В мышцы вводят 5 – 10 мл 5% раствора. При остром психическом возбуждении иногда вводят в вену 5 – 10 мл 10% раствора.

Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0,3 г; суточная 0,6 г.

Формы выпуска: порошок и таблетки по 0,1 и 0,2 г.

Хранение: список Б. В хорошо укупоренной таре.

Рецепты:

Rp.: Tab. Barbamyli 0,1 (0,2) N. 10

        D.S. По 1 таблетке за полчаса до сна (запить теплым чаем).

Rp.: Barbamyli

        Bromisovali aa 0,15

           D.t.d. N. 6 in tab.

           S. По 1 таблетке за полчаса до сна (запить теплым чаем)

Rp.: Barbamyli 0,02

        Sacchari 0,2

        M. f. pulv. d.t.d. N. 3

        S. По 1 порошку на ночь (ребёнку 3 лет)

Rp.: Barbamyli 0,3

        Aq. destill. 25 ml

        M.D.S. Для клизмы (при психическом возбуждении).

2.5.          Этаминал-натрий (Aethaminalum-natrium)/

5-Этил-5-(2-амил)-барбитурат натрия

Белый мелкокристаллический порошок без запаха. горького вкуса. Гигроскопичен. Растворим в воде. Водные растворы имеют щелочную реакцию; при хранении и кипячении разлагаются.

По действию этиминал-натрий также близок к барбамилу; он разрушается, однако, несколько быстрее, действует менее продолжительно и в ряде случаев лучше переносится, чем барбамил.

Назначают внутрь: обычная снотворная доза для взрослых 0,1 – 0,2 г; детям назначают по 0,01 – 0,1 г в зависимости от возраста.

Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0,3 г, суточная 0,6 г.

Формы выпуска: порошок и таблетки по 0,1 г.

Хранение: список Б. В хорошо укупоренной таре.

Рецепт:

Rp.: Tab. Aethaminali-natrii 0,1 N. 10

        D.S. По 1 таблетке за полчаса до сна

2.6.          Циклобарбитал (Cyclobarbitalum)

5-Этил-5(циклогексан-1-ил)-барбитуровая кислота:

Белый кристаллический порошок слабо горького вкуса. Практически нерастворим в воде, легко растворим в спирте и эфире. Снотворное и успокаивающее средство. По химическому составу близок к фенобарбиталу, но вместо фенильного радикала при С(5) содержит циклогексинильный, входящий также в состав молекул гексенала.

По фармакологическим свойствам близок к  барбамилу и этаминал-натрию, но быстро метаболизируется и выводится из организма, в связи с чем оказывает менее продолжительное действие.

2.7.          Гексенал (Hexenalum) (1,5-Диметил-5-(циклогексен-1-ил)-барбитурат натрия)

Белая пенообразная масса. На воздухе под влиянием углекислоты разлагается. Гигроскопичен.

Очень легко растворим в воде и спирте, практически нерастворим в эфире. Водные растворы гексенала неустойчивы, разлагаются при стерилизации. Растворы готовят в асептических условиях на изотоническом растворе хлорида натрия или на воде для инъекций непосредственно перед употреблением. Хранить растворы можно не более часа. К применению пригодны лишь абсолютно прозрачные растворы.

Гексенал оказывает снотворное и наркотическое действие. Применяют ля внутривенного наркоза.

У ослабленных больных, у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и у детей применяют 1%-ый раствор.

Высшая разовая (суточная) доза гексенала для взрослых в вену – 1 г.

Форма выпуска: по 1 г в стеклянных флаконах, герметически закрытых резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками.

Хранение: список Б. В сухом, прохладном, защищённом от света месте.

2.8.          Тиопентал-натрий (Thiopentalum-natrium). Смесь 5-этил-5-(2-амил)-2-тиобарбитурата натрия с безводным карбонатом натрия

Сухая пористая масса желтоватого или желтовато-зеленоватого цвета со своеобразным запахом. Гигроскопичен. Легко растворим в воде. Водный раствор имеет щелочную реакцию (рН 10,5).

Растворы тиопентал-натрия нестойки, поэтому их готовят непосредственно перед употреблением в асептических условиях.

Тиопентал-натрий оказывает, как и гексенал, снотворное и наркотическое действие. Применяют главным образом для внутривенного наркоза. По фармакологическим свойствам близок к гексеналу, однако действует  несколько сильнее. Вызывает более сильное мышечное расслабление, чем гексенал.

Для наркоза применяют обычно 2 – 2,5% раствор, а у детей, ослабленных больных и стариков – 1%. Растворы готовят непосредственно перед употреблением на стерильной воде для инъекций. Растворы должны быть абсолютно прозрачными.

Высшая разовая доза для взрослых в вену – 1 г.

Тиопентал-натрий нельзя смешивать с дитилином, пентамином, арфонадом, аминазином, дипразином (выпадает осадок).

Форма выпуска: по 0,5 и 1 г в стеклянных флаконах, герметически закрытых резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками.

Хранение: список Б. В прохладном, сухом, защищённом от света месте.

3. Контроль качества препаратов

Все лекарственные средства, изготовленные в аптеках по индивидуальным рецептам или требованиям лечебно-профилактических учреждений, а также внутриаптечная заготовка, фасовка, концентраты и полуфабрикаты, подвергаются внутриаптечному контролю: письменному, органолептическому и контролю при отпуске — обязательно; опросному — растворы для инъекций и при сомнении относительно качества изготовленной лекарственной формы; физическому и химическому. Заведующий аптекой, его заместители и провизор-аналитик обязаны владеть всеми видами внутри аптечного контроля качества изготовленных лекарственных средств и обеспечивать их выполнение. Провизор-технолог обязан владеть всеми видами внутриаптечного контроля и осуществлять его в соответствии с действующей инструкцией.

3.1. Общие методы определения подлинности лекарственных веществ, содержащих барбитураты

Подлинность барбитуратов можно установить по ИК-спектрам. Фармкаопейная статья рекомендует этот метод для идентификации бензобарбитала, международная фармакопея – для фенобарбитала и тиопентала-натрия. ИК-спектры, снятые после прессования в таблетках с бромидом калия в области 4000-400 см-1, должны иметь полное совпадение полос поглощения с прилагаемым к фармакопейной статье рисункам спектра или со спектром соответствия.

УФ-спектры барбитуратов в области 220-280 нм имеют максимумы и минимумы поглощения, используемые для идентификации. Раствор фенобарбитала в этаноле после добавления буферного раствора с рН 10 имеет максимум поглощения при 240 нм и минимум – при 224 нм. Бензобарбитал (раствор в этаноле и 0,1 М растворе хлороводородной кислоты) в области 220 – 350 нм имеет максимум при 257 нм и минимум при 230 нм. Отношение оптических плотностей бензобарбитала в максимуме к минимуму составляет 2,2. Барбитал и его натриевая соль имеют максимум при 239 – 240 нм.

Для испытания барбитуратов и их натриевых солей используют химические реакции, основанные на соле- и комплексообразовании с солями тяжёлых металлов, сплавлении со щелочами, окислении, нейтрализации натриевых солей, обнаружении ионов натрия и функциональных групп.

Производные барбитуровой кислоты образуют нерастворимые соли с ионами серебра, ртути (II), меди (II), кобальта (II). Эта реакция происходит только с ионизированной формой, поэтому кислотную форму барбитурата предварительно необходимо перевести в ионную. Однако при этом нельзя допускать избытка щёлочи, так как он при последующем выполнении реакции приведёт к образованию гидроксидов металлов. Поэтому более целесообразно выполнять эту реакцию в смеси растворов гидрокарбоната и карбоната натрия.

Все барбитураты и их натриевые соли образуют с ионом кобальта комплексные соединения, окрашенные в сине-фиолетовый цвет (в присутствии хлорида кальция). Цветная реакция с раствором сульфата меди (II) позволяет отличать производные барбитуровой кислоты друг от друга (таблица 1).