Антибиотики. 16
Министерство здравоохранения Республики Беларусь
Витебский государственный ордена Дружбы народов
медицинский университет
Кафедра клинической микробиологии
Зав. кафедрой :
д.м.н., профессор - Генералов И.И
Преподаватель: - доцент, к.м.н.
Окулич В.К.
Реферат на тему:
Антибиотики
Выполнил: студент 2 курса
лечебного факультета 25 группы
Шеломенцев И.Л.
Витебск 2015
Содержание
- Введение…………………………………………………………
………….3 - Антибиотики…………………………………………………
……………..4 - Классификация антибиотиков…………………………………..………
5-7 - Механизм действия антибиотиков…………………………………….8-
15 - Свойства антибактериальных средств, необходимые для их эффективного терапевтического применения…………………………..15
- Спектр
действия антибиотиков…………………………………………..
15 - Резистентность
к антибиотикам…………………………………...…
15-16 - Снижение проницаемости бактерий……………………………...… 16-17
- Список литературы……………………………………………………
….18
Введение
Первый антибиотик был синтезирован в 1912 году Паулем Эрлихом. Им оказался сальварсан, убивающий возбудителя сифилиса — бледную спирохету.
Он долгое время пребывал в гордом одиночестве, если не считать используемого индейцами Южной и Центральной Америки для лечения малярии хинина - алкалоида хинного дерева. Только спустя четверть века были открыты сульфаниламидные препараты, а в 1940 году Александр Флеминг выделил в чистом виде пенициллин.
Этот антибиотик приобрел фантастическую популярность, поскольку, появившись в годы второй мировой войны, он спас сотни тысяч жизней раненых солдат. Сейчас число антибиотиков перевалило за 10 тысяч. Около 4% из них нашли применение в медицине. Они имеются почти в каждой квартире. Трудно найти человека, который хотя бы раз в жизни их не принимал. Многие инфекционные заболевания, которые до открытия антибиотиков считались неизлечимыми или сопровождались высокой смертностью, сейчас с успехом лечатся. К их числу относятся туберкулез, чума, азиатская холера, брюшной тиф, бруцеллез, пневмонии, менингит и множество других. Появились антибиотики, способные успешно противостоять вирусным инфекциям и раку.
Однако антибиотики — это не только панацея от микробов, но и сильные яды. Ведя на уровне микромира между собой смертоносные войны, с их помощью одни микроорганизмы безжалостно расправляются с другими. Человек подметил это свойство антибиотиков и использовал его в своих целях — начал расправляться с микробами их же собственным оружием, создал на основе природных сотни еще более мощных синтетических препаратов. И все же предначертанное антибиотикам самой природой свойство убивать по-прежнему неотъемлемо от них.
Антибио́тики (от др.-греч. ἀντ
Антибиотик — вещество микробного, животного или растительного происхождения, способное подавлять рост определённых микроорганизмов или вызывать их гибель. |
Антибиотики природного происхождения чаще всего продуцируются актиномицетами, реже — немицелиальными бактериями.
Некоторые антибиотики оказывают сильное
подавляющее действие на рост и размножение
бактерий и при этом относительно мало
повреждают или вовсе не повреждают клетки макроорганиз
Некоторые антибиотики используются в качестве цитостатических (противоопухолевых) препаратов при лечении онкологических заболеваний.
Антибиотики обычно не воздействуют на вирусы и поэтому бесполезны при лечении заболеваний, вызываемых вирусами (например,грипп, гепатиты A, B, C, ветряная оспа, герпес, краснуха, корь). Однако ряд антибиотиков, в первую очередь тетрациклины, действуют также и на крупные вирусы.
Полностью синтетические препараты, не имеющие природных аналогов и оказывающие сходное с антибиотиками подавляющее влияние на рост бактерий, традиционно было принято называть не антибиотиками, а антибактериальными химиопрепаратами. В частности, когда из антибактериальных химиопрепаратов известны были только сульфаниламиды, принято было говорить обо всём классе антибактериальных препаратов как об «антибиотиках и сульфаниламидах». Однако в последние десятилетия в связи с изобретением многих весьма сильных антибактериальных химиопрепаратов, в частности фторхинолонов, приближающихся или превышающих по активности «традиционные» антибиотики, понятие «антибиотик» стало размываться и расширяться и теперь часто употребляется не только по отношению к природным и полусинтетическим соединениям, но и ко многим сильным антибактериальным химиопрепаратам.
Классификация антибиотиков
По характеру воздействия на бактериальную клетку:
бактериостатические препараты (останавливают рост и размножение бактерий)
бактерицидные препараты (уничтожают бактерии)
По способу получения различают антибиотики:
природные
синтетические
полусинтетические
По направленности действия различают:
антибактериальные
противоопухолевые
противогрибковые
По спектру действия различают:
антибиотики широкого спектра действия
антибиотики узкого спектра действия
По химическому строению:
Бета-лактамные
Пенициллины — вырабатываются колониями плесневого грибка Penicillinum;
Различают:
биосинтетические (пенициллин G — бензилпенициллин),
аминопенициллины (
полусинтетические (оксациллин, метициллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин) пенициллины.
Цефалоспорины — обладают схожей структурой с пенициллинами. Используются по отношению к пенициллинустойчивым бактериям.
Различают цефалоспорины: 1-го (цепорин, цефалексин), 2-го(цефазолин, цефамезин), 3-го (цефтриаксон, цефотаксим, цефуроксим) и 4-го(цефепим, цефпиром) поколений.
Карбапенемы (англ. carbapenems
) — класс β-лактамных антибиотиков , с широким спектром действий, имеющие структуру, которая обусловливает их высокую устойчивость к бета-лактамазам. Не устойчивы против нового вида бета-лактамаз NDM1. К карбапенемам относятся: меропенем (меронем) и имипинем.
Монобактамы (азтреонам)
Макролиды — антибиотики со сложной циклической структурой. Действие — бактериостатическое.
По сравнению с другими антибиотиками являются менее токсичными.
К ним относятся: эритромицин, олеандомицин, рокситромицин, азитромицин (сумамед), кларитромицин и др. Также к макролидам относятся:азалиды и кетолиды.
Тетрациклины — используются для лечения инфекций дыхательных и мочевыводящих путей, лечения тяжёлых инфекций типа сибирской язвы, туляремии,бруцеллёза. Действие — бактериостатическое.
Относятся к классу поликетидов. Среди них различают: природные (
Аминогликозиды — обладают высокой токсичностью. Используются для лечения тяжёлых инфекций типа заражения крови или перитонитов. Действие — бактерицидное.
Аминогликозиды активны в отношении к грамотрицательным аэробным бактериям. К ним относятся:стрептомицин, гентамицин, канамицин, неомицин, амикацин и др.
Левомицетины — Использование ограничено по причине повышенной опасности серьёзных осложнений — поражении костного мозга, вырабатывающего клетки крови. Действие — бактериостатическое.
Гликопептидные антибиотики нарушают синтез клеточной стенки бактерий. Обладает бактерицидным действи
ем, однако возможно бактериостатическоеде йствие антибиотиков данной группы в отношении к энтерококкам, стрептококкам и стафилококкам. К ним относятся: ванкомицин, тейкопланин, даптомицин и др..
Линкозамиды оказывают бактериостатическое действие, которое обусловлено ингибированием синтеза белка рибосомами. В высоких концентрациях в отношении высокочувствительных микроорганизмов могут проявлять бактерицидный эффект. К ним относятся: линкомицин и клиндамицин
Противотуберкулёзные препараты — Изониазид, Фтивази
д, Салюзид, Метазид, Этионамид , Протионамид.
Полипептиды — антибиотики данной группы в своей молекуле содержать остатки полипептидных соединений. К ним относятся: грамицидин, полимиксины М и В, бацитрацин, колистин;
К полиенам относятся: амфотерицин В, нистатин, леворин, натамицин
Антибиотики разных групп — Рифамицин, Ристомицина сульфат, Фузидин-натрий, Полим
иксина M сульфат, Полимиксина B сульфат, Грамицидин, Гелиомици н.
Противогрибковые антибиотики — разрушают мембрану клеток грибков и вызывают их гибель. Действие — литическое. Постепенно вытесняются высокоэффективными синтетическими противогрибковыми препаратами.
Противолепрозные препараты — Диафенилсульфон, Солюсульфон, Диуцифон.
Антрациклинновые антибиотики — к ним относятся противоопухолевые антибиотики — доксорубицин, карминомицин, рубомицин, акларубицин.
Механизм действия антибиотиков
В идеальном случае антибактериальные лекарства блокируют жизненно важные функции бактерий, не влияя на подобные функции клеток организма-хозяина
Когда говорят, что антибиотики обладают избирательной токсичностью, имеют в виду, что они нарушают жизненно важные функции бактерий, не оказывая влияния (или оказывая минимальное влияние) на клетки инфицированного организма.
Причина такой избирательности заключается в том, что бактерии обладают специализированной и особым образом построенной клеточной стенкой, тогда как клетки млекопитающих — обычной клеточной мембраной. В связи с этим вещества, нарушающие синтез или целостность стенки бактериальной клетки, являются токсичными для бактерий, но безвредными для клеток организма-хозяина. Подобным же образом прокариотическая бактериальная рибосома (70S) настолько сильно отличается от рибосомы эукариот (80S), что служит хорошей мишенью для антибактериальных препаратов. На рис. 6.7 изображены места действия антибиотиков различных классов. В результате избирательной токсичности многие антибиотики имеют высокий терапевтический индекс (т.е. соотношение между токсической и терапевтической дозами). Разумеется, как врожденный иммунный ответ, так и специфические иммунологические механизмы способствуют устранению бактериальной инфекции вместе с антибиотиками, назначаемыми для ускорения этого процесса и предотвращения развития генерализованной инфекции. Применение антибиотиков в борьбе с инфекциями особенно важно в тех случаях, когда функции иммунной системы у пациентов нарушены, например при ВИЧ-инфекции или нейтропении.
Подавление роста бактерий и их гибель зависят от концентрации антибиотика
Активность конкретного антибиотика против определенных бактерий можно легко определить в лаборатории. Подвергая стандартное число бактерий (инокулюм) воздействию антибиотика, взятого в различных концентрациях, определяют наименьшую из них, которая ингибирует рост бактерий. Эту концентрацию называют минимальной ингибирующей концентрацией (МИК). Если увеличивать концентрацию сверх МИК, то обычно достигают такой концентрации, которая убивает бактерии (термин «убивает» означает, что число живых бактерий в инокулюме снижается в 1000 раз [log103,0], или на 99,9%). Наименьшую концентрацию антибиотика, необходимую для того, чтобы убить бактерии, называют минимальной бактерицидной концентрацией (МБК). Как правило, МБК в 2-8 раз выше, чем МИК. Антибиотики, для которых в клинических условиях удается достичь концентрации в крови, превышающей МБК в отношении обычных патогенов, классифицируют как бактерицидные антибиотики. Антибиотики, для которых легко достижимы концентрации выше МИК, но обычно не превышающие МБК, называют бактериостатическими антибиотиками. Однако нельзя отнести антибиотик к преимущественно бактериостатическим или бактерицидным, поскольку существует уникальное соотношение между каждой бактерией и каждым антибиотиком. Например, пенициллин, который считают классическим бактерицидным антибиотиком, почти всегда бактерициден для стрептококков, однако оказывает лишь бактериостатическое действие на энтерококки. Похожим образом хлорамфеникол является бактериостатическим препаратом против большинства видов кишечных бактерий, но оказывает бактерицидный эффект на большинство штаммов Haemophilus influenzae.
Антибиотики могут действовать синергично, антагонистически или индифферентно
Иногда для лечения заболевания, вызванного определенным патогеном, используют комбинацию двух или более антибиотиков. С помощью лабораторных методов можно охарактеризовать отношение антибактериального действия двух (или более) антибиотиков на определенные бактерии как синергичное, антагонистическое или индифферентное, сопоставляя эффекты комбинации антибиотиков и каждого из них в отдельности на рост бактерий (рис. 6.8):
если комбинация препаратов заметно повышает антибактериальный эффект (выше, чем наиболее активный агент), комбинацию называют синергичной, т.е. общий эффект выше аддитивного;
если в результате применения комбинации подавление бактериального роста оказывается слабее, чем вызываемое наиболее активным агентом в отдельности, такая комбинация является антагонистической;
если комбинация не дает ни синергичного, ни антагонистического эффектов, она является индифферентной.
На практике большинство комбинаций относятся к индифферентным. Однако в клинике выявлены важные синергичные и анагонистические комбинации:
процент успешного лечения энтерококкового эндокардита с помощью комбинации пенициллин плюс аминогликозид существенно выше,чем при использовании одного пенициллина, что свидетельствует о наличии синергизма;
комбинация пенициллина и тетрациклина для лечения бактериального менингита ассоциируется со значительно более высокой смертностью, чем в случае применения одного пенициллина — пример антагонизма.
Рис. 6.8
Рис. 6.8 Кривые бактериального роста, показывающие синергичное, антагонистическое и индифферентное действие антибиотиков А и Б на микроорганизмы трех разных типов, (а) Синергичная комбинация, т.к. ее антибактериальный эффект значительно выше, чем эффект одного, более активного антибиотика Б. (б) Добавление антибиотика Б значительно снижает антибактериальный эффект антибиотика А, т.е. комбинация является антагонистической, (в) Антибактериальная активность комбинации по существу такая же, как более активного антибиотика Б, поэтому комбинация является индифферентной.
Киллерный эффект бактерицидных лекарств может зависеть от их концентрации или времени воздействия
Гибель бактерий под влиянием некоторых бактерицидных препаратов (например, аминогликозидов и фторхинолонов) зависит от их концентрации, тогда как аналогичный эффект других антибиотиков (например, β-лактамов и гликопептидов) зависит от времени воздействия. Зависимый от концентрации киллинг предполагает повышение бактерицидной активности вместе с увеличением концентрации антибиотика. В случае киллинга, зависимого от времени, бактерицидная активность не усиливается или усиливается незначительно при повышении концентрации выше МБК; и наоборот, киллинг зависит от поддержания концентрации антибиотика выше МБК в течение максимально возможного периода по длительности.
Рис. 6.9
Рис. 6.9 Зависимое от концентрации бактерицидное действие и постантибиотический эффект (ПАЭ). Изучение гибели бактерий в бульонной культуре, содержащей различные концентрации антимикробного вещества, показывает, что бактерицидное действие зависит от концентрации вещества. ПАЭ в отношении оставшихся в живых бактерий обнаруживается после их отмывания и ресуспендирования в среде, не содержащей антибиотика. МБК — минимальная бактерицидная концентрация; МИК — минимальная ингибирующая концентрация.
Нормальная репликация бактерий часто замедлена даже после прекращения действия антибиотика
Когда бактерии подвергаются действию антибиотика в концентрациях ниже МИК, а затем антибиотик удаляют из среды, репликация бактерий не нормализуется (не становится такой, какой она была до применения антибиотика) в течение различного периода времени (обычно несколько часов после удаления антибиотика). Этот феномен получил название «постантибиотический эффект» (ПАЭ). ПАЭ наблюдается не при всех комбинациях бактерия-лекарство, однако когда он возникает, то часто зависит от концентрации. Иными словами, чем выше была концентрация антибиотика, действующего на бактерии, тем длительнее ПАЭ. Для аминогликозидов и фторхинолонов ПАЭ характерен при их действии на грамотрицательные бактерии, тогда как β-лактамам, за исключением карбапенемов, это явление несвойственно. Однако β-лактамы проявляют умеренно выраженный ПАЭ при их воздействии на грамположительные бактерии. На рис. 6.9 и 6.10 показана зависимость гибели бактерий от концентрации антибиотика, когда ПАЭ присутствует, или от времени воздействия — здесь ПАЭ не наблюдается.
Рис. 6.10
Рис. 6.10 Зависимое от времени бактерицидное действие. Изучение гибели бактерий в бульонной культуре, содержащей различные концентрации р-лактама, выявило зависимое от времени бактерицидное действие на грамотрицательные бактерии. Постантибиотический эффект в отношении оставшихся в живых бактерий после отмывания и ресуспендирования в среде, не содержащей антибиотика, не обнаруживается. МБК — минимальная бактерицидная концентрация.
ПАЭ дает возможность использования антибиотиков в импульсном режиме
Импульсный режим применения антибиотиков заключается в назначении относительно высоких доз антибиотика с таким расчетом, чтобы пик концентрации вещества в крови был выше, чем МИК или МБК для данного возбудителя, а интервалы между введениями продолжительнее, чем несколько периодов полувыведения антибиотика из сыворотки. Так, период полувыведения кристаллического пенициллина G составляет около 30 мин, однако обычно его вводят каждые 6 час (т.е. каждые 12 периодов полувыведения). Эта схема дозировки заметно отличается от используемой для большинства других лекарств, которые, как правило, вводят с интервалами, не превышающими один период полувыведения из сыворотки. Существует несколько причин, обусловливающих эффективность импульсного режима для антибиотиков:
терапевтический индекс большинства антибиотиков высокий, что часто позволяет создать значительную пиковую концентрацию вещества в сыворотке, не опасаясь возникновения существенных токсических эффектов;
у некоторых антибиотиков киллерный эффект зависит от концентрации, поэтому желательно для большего эффекта получить высокую пиковую концентрацию антибиотика в сыворотке;
часто возможно поддержать концентрацию антибиотика в сыворотке на более высоком уровне, чем МИК для бактерий, на протяжении всего интервала между введениями, даже если этот интервал относительно велик по отношению к периоду полувыведения из сыворотки (рис. 6.11);
даже в том случае, когда концентрация антибиотика в сыворотке падает ниже МИК и удерживается на этом уровне в течение какого-то времени между введениями, ПАЭ может предотвратить размножение бактерий в течение этого периода до введения следующей дозы антибиотика (рис. 6.12);
иммунная система организма-хозяина играет активную роль в борьбе с инфекциями, за исключением пациентов с тяжелыми нарушениями функций иммунной системы. Действительно, до открытия антибиотиков многие пациенты переносили бактериальные инфекции, но выздоровление протекало медленнее и чаще сопровождалось осложнениями.
Рис. 6.11
Рис. 6.11 Импульсный режим применения антибиотиков. В этом примере антибиотик очень активен против бактерий, его концентрация в сыворотке остается выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) все время, несмотря на не слишком частое введение. Сохранение концентрации антибиотика в сыворотке выше уровня МИК в течение всего курса терапии желательно в тех случаях, когда отсутствует постантибиотический эффект.
Рис. 6.12 Импульсный режим применения антибиотиков. В этом примере пик концентрации антибиотика в сыворотке после каждого введения явно выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК), однако какое-то время в конце каждого интервала концентрация падает ниже уровня МИК. Если имеет место пост-антибиотический эффект, такое снижение концентрации на короткое время до момента очередного введения антибиотика не влияет на его лечебный эффект.
Свойства антибактериальных средств, необходимые для их эффективного терапевтического применения
Выбор антибиотика основан на механизме его действия, эффективности, токсичности и фармакокинетических свойствах. Последние приведены в таблицах, помещенных в тексте после описания отдельных классов антибиотиков. Каждый антибиотик имеет собственный путь введения и фармакокинетические характеристики, помогающие определить применимость антибиотика в каждом конкретном случае.
Спектр действия антибиотиков
Антибиотик может иметь широкий или узкий спектр действия против бактерий различных видов
Антибиотики, активные против бактерий многих видов, называют антибиотиками широкого спектра действия. Антибиотики, которые активны лишь против некоторых видов, относят к антибиотикам узкого спектра действия. Однако такое деление до некоторой степени условно.
Резистентность к антибиотикам
Резистентность к антибиотикам бывает естественной (врожденной) или приобретенной
Естественная резистентность бактерий к антибиотику является их изначальным свойством и основа на на механизме действия или других характеристиках антибиотика. Например, у анаэробных бактерий отсутствует механизм кислородозависимого транспорта, необходимого для транспортировки аминогликозидов в бактериальную клетку, поэтому анаэробы обладают естественной резистентностью к аминогликозидам.
С другой стороны, приобретенная резистентность относится к приобретению гена, придающего это качество бактериям, не обладающим естественной резистентностью. Здесь антибиотик выполняет роль фактора, оказывающего избирательное эволюционное давление на бактерии, у которых развивается резистентность, чтобы обеспечить их выживаемость. Однако вероятность развития специфической резистентности зависит как от антибиотика, так и от самих бактерий. В некоторых случаях для возникновения клинически значимой резистентности достаточно лишь одиночной мутации в бактериальном геноме. В других случаях для приобретения фенотипа резистентности необходимы множественные мутации.
Известны три основных биохимических механизма приобретенной резистентности:
снижение проницаемости бактерий по отношению к антибиотику вследствие изменений клеточной мембраны у грамотрицательных бактерий (см. далее),
продукция бактериальных ферментов, изменяющих молекулярную структуру антибиотика. Эти ферменты могут быть гидролитическими (например, β-лактамазы) или негидролитическими (например, ферменты, модифицирующие аминогликозиды);
изменение мишени для антибиотика в результате одиночной мутации гена, кодирующего участок, связывающий антибиотик, может быть достаточным для возникновения клинически значимой резистентности (например, у Staphylococcus aureus, резистентных к метициллину, MRSA).
Снижение проницаемости бактерий
