Антифосфолипидный синдром. 5

  Антифосфолипидный синдром (АФС) — симптомокомплекс, в  основе которого лежит развитие аутоиммунной реакции и появление антител  к широко распространенным фосфолипидным  детерминантам, присутствующим на мембранах  тромбоцитов, клеток эндотелия, нервной  ткани. Антифосфолипидный синдром  впервые был детально описан при  СКВ Hughes и соавт. в 1986 г.

  Существует  несколько классов мембранных фосфолипидов, различающихся по структуре и  иммуногенности. Наиболее распространены в организме «нейтральные» фосфолипиды  — фосфатидилэтаноламин (ФЭ) и фосфатидилхолин (ФХ). «Отрицательно заряженные» (анионные) фосфолипиды — фосфатидилсерин (ФС), фосфатидилинозитол (ФИ) и кардиолипин (дифосфатидилглицерол) локализуются на внутренней поверхности биомембран и экспонируются в процессе клеточной  активации.

  Антитела  к фосфолипидам (АФЛ) — это гетерогенная популяция антител, реагирующих  с отрицательно заряженными, реже —  нейтральными фосфолипидами. К антифосфолипидным  антителам относятся следующие  разновидности антител:

  • волчаночный антикоагулянт —  популяция антифосфолипидных антител  класса IgG или IgM, способных in vitro подавлять  фосфолипиднозависимые коагуляционные реакции путем взаимодействия с  фосфолипидным компонентом протромбиназы  активаторного комплекса. Волчаночный  антикоагулянт был обнаружен  вначале в сыворотке крови  больных СКВ, а в 1963 году было показано, что при СКВ продукция волчаночного антикоагулянта ассоциируется, в отличие  от результатов in vitro, не с кровоточивостью, а с парадоксальным увеличением  частоты тромбозов;

  • антитела к кардиолипину — иммунологически  гетерогенная популяция антител, реагирующих  с иммобилизованным отрицательно заряженным фосфолипидом — кардиолипином, являющимся основным антигеном реакции Вассермана; антитела к кардиолипину могут относится  к различным изотипам иммуноглобулинов IgG, IgM, IgA;

  • антитела, реагирующие со смесью кардиолипина, холестерина, фосфатидилхолина, определяемые с помощью реакции агглютинации (ложноположительная реакция Вассермана);

  • β2-гликопротеин-1-кофакторзависимые  антифосфолипидные антитела (β2-ГП1-кофакторзависимые  АФЛ) — подавляющие естественную антикоагулянтную активность Р2-ГП1. При  антифосфолипидном синдроме взаимодействие АФЛ с фосфолипидами зависит  от кофактора β2-гликопротеина-1. Он имеет молекулярную массу 50,000,000 Да и активно связывается с фосфолипидами, ДНК, компонентами мембран тромбоцитов  и

митохондрий, гепарином. Р2-ГП1 является важным естественным антикоагулянтом, он подавляет внутреннюю активацию антикоагуляционного  каскада и агрегацию тромбоцитов. Подавление β2-ГП1-кофакторзависимых  антител сопровождается развитием  тромбозов. 

  Выделяют  несколько клинических вариантов  АФС как у детей, так и у  взрослых:

1. Первичный АФС (ПАФС) — развивается у лиц без аутоиммунных заболеваний.
2. Вторичный АФС (ВАФС) развивается у больных с ревматическими и аутоиммунными заболевания, со злокачественными новообразованиями, при применении ряда лекарственных препаратов (гормональных, контрацептивных, психотропных веществ, Новокаинамида, высоких доз интерферона альфа), инфекционных заболеваниях (герпесвирусная инфекция, микоплазмоз).
3. Катастрофический АФС — мультисистемные, преимущественно органные тромбозы на уровне микроциркуляторного русла с высоким титром антител к ФЛ, диссеминированная внутрисосудистая активация с тромбозом в сосудах с небольшим диаметром, полиорганное поражение организма. Диагностирующим критерием для катастрофического АФС у детей является вовлечение в тромботический процесс не менее трех систем организма человека с гистологическим подтверждением микроваскулярной окклюзии и наличие антифосфолипидных антител (АФА).
4. Неонатальный АФС. Это редкая патология имеет место у новорожденных детей при передаче тромботических факторов трансплацентарным путем от матерей с высокими АФА. Часто беременность на фоне высоких титров АФА разрешается мертворождением плода на раннем этапе гестации.
5. Серологические варианты АФС — серопозитивный и серонегатвный АФС.

  Этиология и патогенез

  АФС может быть первичным, не связанным  с какой либо предшествующей патологией, но наиболее часто развивается при названных выше заболеваниях, сопровождающихся продукцией антифосфолипидных антител. Существует генетическая предрасположенность к гиперпродукции АФЛ, которая связана с носительством антигенов HLA DR7, DQB4, DR4, а также нулевого аллеля С4.

  Основным  патогенетическим механизмом антифосфолипидного синдрома является влияние антифосфолипидных  антител на сосудистые, клеточные и гуморальные компоненты системы коагуляции, что приводит к нарушению равновесия между протромботическими и антитромботическими процессами и развитию тромбозов.

  Антифосфолипидные антитела оказывают следующие патогенетические влияния:

  • эндотелиальная клетка: снижение синтеза простациклина —простагландина, обладающего антиагрегационным и вазодилатирующим эффектом; нарушение функциональной активности тромбомодулина — белка, содержащегося на поверхности эндотелия, прямо тормозящего прокоагулянтную активность тромбина и ускоряющего активацию протеина С тромбином; снижение активности гепаран-сульфата; индуцирование образования фактора активации тромбоцитов; нарушение фибринолитической активности; снижение высвобождения тканевого активатора плазминогена; увеличение высвобождения ингибитора активатора плазминогена 1; увеличение синтеза фактора Виллебранда, необходимого для нормальной агрегации тромбоцитов и обладающего способностью удлинять период полувыведения фактора VIII;

  • тромбоциты: антифосфолипидные антитела взаимодействуют с тромбоцитами, вызывают увеличение продукции тромбоксана А2, концентрации цитозольного кальция, что ведет к увеличению агрегации тромбоцитов; кроме того, антифосфолипидные антитела связываются с мембраной активированных тромбоцитов, что вызывает более быстрое разрушение их фагоцитирующими мононуклеарами, в результате чего развивается тромбоцитопения;

  • гуморальные компоненты коагуляции: снижение активации белка С и уровня свободного белка S — в норме активированный протеин С в присутствии своего кофактора белка S избирательно разрушает факторы Va и VIIIa, что способствует угнетению свертывания крови; ослабление активности гепарина и гепаринопосредованного образования комплекса антитромбин III—гепарин; снижение синтеза и функциональной активности плацентарного антикоагулянта; нарушение функциональной активности естественного антикоагулянта Р2-ГП1. 

  Диагностические критерии

  1 . Рецидивирующие спонтанные аборты

  2. Венозные тромбозы

  3. Артериальные тромбозы

  4. Язвы голени

  5. Сетчатое ливедо

  6. Гемолитическая анемия

  7. Тромбоцитопения

  8. Высокий уровень в крови антифосфолипидных  антител IgG или IgM

  (> 5 стандартных отклонений от нормы)

  Диагноз определенного антифосфолипидного синдрома ставится при наличии двух или более клинических проявлений в сочетании с высоким титром АФЛ; вероятный антифосфолипидный синдром подразумевается при наличии двух клинических признаков и умеренного титра АФЛ или при наличии одного клинического проявления и высокого титра АФЛ (обычно определяют антитела к кардиолипину).

  Примечания:

  1. Необходимо не менее, чем двукратное  исследование антифосфолипидных антител.

  2. Для АФС характерно стойкое  увеличение титров АФЛ, на фоне различных инфекционно-воспалительных процессов возможно еще большее повышение уровня АФЛ.

  3. У некоторых больных с несомненными классическими проявлениями АФС могут не определяться антитела к кардиолипину, но выявляется волчаночный антикоагулянт.

  Нужно отметить, что при подозрении АФС  у детей важным критерием для  постановки диагноза является семейный анамнез, наличие у родственников:

• ревматических заболеваний;
• рецидивирующих инсультов (особенно в возрасте до 50 лет);
• рецидивирующих инфарктов (особенно в возрасте до 50 лет);
• рецидивирующего тромбофлебита;
• невынашивания беременности, эклампсии и преэклампсии.

  Клиническая картина

  Венозный  и артериальный тромбоз

  Наиболее  характерен рецидивирующий венозный тромбоз. Тромбы обычно локализуются в глубоких венах нижних конечностей, нередко в почечных и печеночных венах, приводя к развитию нефротического синдрома и синдрома Бадда-Киари. Часто наблюдаются эмболии из глубоких вен нижних конечностей в легочную артерию, капилляриты, что приводит к развитию легочной гипертензии и легочным геморрагиям. Описаны тромбозы подключичной вены, вены сетчатки. Возможно развитие синдрома верхней или нижней полой вены при тромбозе соответствующей локализации. Тромбоз центральной вены надпочечников с последующим развитием геморрагии и их некроза приводит к развитию хронической надпочечниковой недостаточности. Артериальный тромбоз клинически проявляется ишемией и гангреной нижних конечностей, синдромом дуги аорты, асептическим некрозом головки бедра. Тромбозы обусловлены взаимодействием антифосфолипидных антител с эндртелиальными клетками и снижением антитромботической активности эндотелия, подавлением продукции простациклина и повышением агрегации тромбоцитов, снижением активности циркулирующих антикоагулянтных факторов (антитромбина III, белка С и S, Р2-ГП1 и др.).

  Поражение ЦНС

  Тромбоз артерий головного мозга приводит к транзиторным ишемическим атакам, рецидивирующим инсультам, которые могут проявиться не только парезами и параличами, но и судорожным синдромом, прогрессирующим слабоумием, психическими нарушениями. Возможны и другие неврологические нарушения: мигренеподобные головные боли, хорея, поперечный миелит. Не исключено, что синдром Снеддона (сочетание сетчатого ливедо, рецидивирующего тромбоза церебральных артерий и артериальной гипертензии) также является проявлением АФС.

  Поражение сердца

  Кардиальная патология может иметь серьезное  прогностическое значение и следующие  клинические проявления:

  • тромбоз коронарных артерий и  развитие инфаркта миокарда;

  • острый или хронический тромбоз  мелких интрамуральных ветвей коронарных артерий, что приводит к нарушению  сократительной способности миокарда;

  • поражение клапанов сердца (недостаточность  митрального клапана или сужение левого атриовентрикулярного отверстия, реже — недостаточность аортального или трикуспидального клапанов). У некоторых больных возможно развитие тромботических наслоений на клапанах (вегетации), что трудно дифференцировать от инфекционного эндокардита;

  • возможно формирование внутрипредсердных  тромбов, что напоминает клинические  проявления миксомы сердца;

  • часто развивается артериальная гипертензия лабильная или стабильная, которая обусловлена тромбозом почечных сосудов, инфарктом почек, тромбозом брюшного отдела аорты, интрагломерулярным тромбозом почек, развитием фибромышечной дисплазии почечных артерий.

  Поражение почек

  При АФС нередко наблюдается тромбоз  почечной артерии, инфаркт почки, а также внутриклубочковый микротромбоз (почечная тромботическая микроангиопатия) с последующим развитием гломерулосклероза и ХПН.

  Поражение печени

  Возможен  тромбоз печеночных вен (синдром  Бадда-Киари), поражение артерий с развитием инфаркта печени, развитие узловой регенераторной гиперплазии.

  Поражение легких

  Возможны  тромбоэмболии легочной артерии  и реже — тромботическая легочная гипертензия, обусловленная местным  тромбозом легочных сосудов.

  Поражение кожи

  Кожными проявлениями АФС являются сетчатое ливедо (сосудистая сеточка в виде синеватых пятен на голенях, ступнях, бедрах, кистях, особенно хорошо выявляемая при охлаждении); поверхностная сыпь в виде точечных геморрагии, напоминающих васкулит; некроз кожи дистальных отделов нижних конечностей; хронические язвы ног; кровоизлияния в подногтевое ложе (симптом «занозы»).

  Акушерская  патология

  Является  наиболее характерным проявлением  АФС. Возможны следующие виды акушерской патологии: привычное невынашивание беременности, рецидивирующие спонтанные аборты (риск выкидышей увеличивается с увеличением концентрации антикардиолипина класса IgG), внутриутробная гибель плода, поздний токсикоз беременности, преэклампсия, эклампсия, хорея, задержка внутриутробного развития плода, преждевременные роды. Основными механизмами акушерской патологии являются: тромбоз сосудов плаценты, развитие инфаркта и недостаточности плаценты, угнетение синтеза простациклина, дефицит которого обусловливает гипертонус матки и выкидыш.

  Лабораторные  данные

  1. OAK: увеличение СОЭ, тромбоцитопения  умеренная (количество тромбоцитов составляет 70-120*109/л) и не требует специального лечения; возможен лейкоцитоз, иногда развивается гемолитическая анемия.

  2. БАК: гипергаммаглобулинемия; при  развитии ХПН — увеличение содержания креатинина, мочевины; при поражении печени — гипербилирубинемия, повышение содержания аминотрансфераз, щелочной фосфатазы. Наблюдается удлинение фосфолипидзависимых коагуляционных реакций, увеличение активированного частичного тромбопластинового и тромбинового времени.

  3. ИИ крови:

  • определяются антитела к кардиолипину, причем наибольшее диагностическое значение имеют антитела класса IgG, особенно, если они выявляются в высокой концентрации;

  • обнаруживается волчаночный антикоагулянт, к недостаткам его определения относится невозможность выявления у больных, получающих гепарин, возможность ложноположительных и ложноотрицательных результатов.

  • ложноположительная реакция Вассермана;

  • положительная реакция Кумбса (выявляет антитела к эритроцитам) при развитии гемолитической анемии;

  • часто обнаруживается антинуклеарный фактор и реже антитела к ДНК; ревматоидный фактор, криоглобулины;

  • увеличиваются количество и активность Т-лимфоцитов-хелперов и В-лимфоцитов.

Профилактика, лечение

  Профилактика  повторных тромбозов при АФС  представляет сложную проблему. Это  связано с неоднородностью патогенетических механизмов, лежащих в основе АФС, полиморфизмом клинических проявлений, отсутствием достоверных клинических  и лабораторных показателей, позволяющих  прогнозировать рецидивирование тромботических нарушений. Полагают, что риск рецидивирования  тромбозов особенно высок у больных  молодого возраста с персистирующим высоким уровнем антител к кардиолипину или волчаночного антикоагулянта, при наличии рецидивирующих тромбозов и/или акушерской патологии в анамнезе и других факторов риска тромботических нарушений (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, курение, прием оральных контрацептивов), при высокой активности патологического процесса (при СКВ). 
Больным АФС назначают антикоагулянты непрямого действия и антиагреганты (низкие дозы аспирина), которые широко используются для профилактики тромбозов, не связанных с АФС. Однако ведение больных АФС имеет свои особенности. Это в первую очередь связано с очень высокой частотой рецидивирования тромбозов.У больных с высоким уровнем АФЛА в сыворотке, но без клинических признаков АФС (в том числе у беременных женщин без акушерской патологии в анамнезе) можно ограничиться назначением небольших доз ацетилсалициловой кислоты (75 мг/сут). Эти пациенты требуют тщательного динамического наблюдения, так как риск тромботических осложнений у них весьма высок. 
У больных как вторичным, так и первичным АФС, леченных высокими дозами непрямых антикоагулянтов (лучше всего варфарин), позволяющими поддерживать состояние гипокоагуляции на уровне международного нормализованного отношения (МНО) более 3, отмечалось достоверное снижение частоты рецидирования тромботических осложнений. Однако использование высоких доз непрямых антикоагулянтов ассоциируется с увеличением риска кровотечений. Например, повышение МНО на каждую единицу ассоциируется с 42% увеличением частоты кровотечений. Кроме того, у больных АФС часто наблюдаются спонтанные колебания МНО, что существенно затрудняет использование этого показателя для мониторинга лечения варфарином. Имеются данные о том, что лечение непрямыми антикоагулянтами (варфарином) в дозе, позволяющей поддерживать МНО в пределах 2,0 - 2,9, столь же эффективно для профилактики рецидивирования тромбозов, как и терапия более высокими дозами препарата (МНО 3,0 - 4,5). Лечение глюкокортикоидами и цитотоксическими препаратами, как правило, неэффективно, за исключением случаев катастрофического АФС. Более того, некоторые предварительные результаты указывают на то, что длительная кортикостероидная терапия может увеличивать риск рецидивирования тромбозов.

  Умеренная тромбоцитопения, нередко наблюдаемая  при АФС, как правило, не требует  лечения или корригируется небольшими дозами глюкокортикоидов. Иногда при  резистентных к глюкокортикоидам формах тромбоцитопении эффективны низкие дозы аспирина, дапсон, даназол, хлорохин, варфарин. У больных с тромбоцитопенией в пределах 50 - 100•10⁹/л можно использовать небольшие дозы варфарина, а более существенное снижение уровня тромбоцитов диктует необходимость назначения глюкокортикоидов или внутривенного иммуноглобулина. Использование варфарина во время беременности противопоказано, так как это приводит к развитию варфариновой эмбриопатии, характеризующейся нарушением роста эпифизов и гипоплазией носовой перегородки, а также неврологическими нарушениями. Лечение средними/высокими дозами глюкокортикоидов не показано из-за развития побочных реакций как у матери (синдром Кушинга, артериальная гипертензия, диабет), так и у плода. Лечение гепарином в дозе 5000 Ед 2 - 3 раза в день в сочетании с низкими дозами аспирина у женщин с привычным невынашиванием беременности позволяет повысить частоту успешных родов примерно в 2 - 3 раза и существенно превосходит по эффективности гормональную терапию. Однако необходимо иметь в виду, что длительная гепаринотерапия (особенно в сочетании с глюкокортикоидами) может приводить к развитию остеопороза. Сообщается об эффективности плазмафереза, внутривенного введения иммуноглобулина, препаратов простациклина, фибринолитических препаратов, препаратов рыбьего жира у женщин с акушерской патологией. Антималярийные препараты, которые широко используются для лечения СКВ и других воспалительных ревматических заболеваний, наряду с противовоспалительным действием обладают антитромботической (подавляют агрегацию и адгезию тромбоцитов, уменьшают размер тромба) и гиполипидемической активностью. Имеются данные о снижении частоты тромботических осложнений у больных АФС, получающих гидроксихлорохин.

  Большие надежды возлагают на использование  низкомолекулярного гепарина, а также  на внедрение новых методов антикоагулянтной терапии, основанных на использовании  аргиналов, гируидинов, антикоагулянтных пептидов, антитромбоцитарных агентов. 
 
 
 
 

Литература:

1. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: Т.2. Диагностика ревматических и системных заболеваний соединительной ткани. Диагностика эндокринных заболеваний: - М.: Мед.лит., 2000. – 576 с.; ил.
2. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Рук. для практикующих врачей/В.А. Насонова, Е.Л. Насонов, Р.Т.Алекперов, Л.И.Алексеева и др.; Под общ.ред. В.А. Насоновой, Е.Л.Насонова. – М.: Литтерра, 2003. – 507 с.
3. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. – М.: Литтерра, 2004. -440 с.