Антихолинэстеразные препараты. Общая характеристика

ГОУ ВПО Саратовский государственный  медицинский университет

им. В.И. Разумовского Росздрава

Кафедра токсикологической химии

РЕФЕРАТ

По дисциплине «Токсикологическая химия»

На тему: Антихолинэстеразные препараты.

Общая характеристика.

Выполнила: студентка IV курса

1 группы з\о тделения фармацевтического факультета

Багирова Мария Эдуардовна

Проверила: преподаватель

Поклевина Надежда 

Владимировна

Саратов 2011г

1. Антихолинэстера́зные сре́дства (синнонимы: ингибиторы холинэстеразы) лекарственные средства, сохраняющие избыток медиатора ацетилхолина в холинергических синапсах, инактивируя разрушающий его фермент — холинэстеразу.

Вещества, которые блокируют  холинорецепторы делятся на 2 группы по локализации в организме:

• м-холинолитики
• н-холинолитики

М-холинолитики делятся на 2 группы:

1. Препараты действующие на центральные м-холинорецепторы
2. Препараты действующие преимущественно на н-холинорецепторы.

ПРЕПАРАТЫ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ДЕЙСТВИЕМ НА ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ: атропин, гоматропин, скополамин, метацин, гастроцепин, атровент. Точкой приложения мускаринохолинолитиков является постсинаптические  мембраны органов, которые получают парасимпатическую иннервацию: глаза, слюнные железы, бронхи, сердце, желудок, кишечник, желчевыводящие пути, матка, мочевой пузырь и мочевыводящие  пути, сосуды нижних конечностей и  потовые железы. Механизм действия м-холинолитиков заключается в  том, что когда мы вводим такой  препарат, он подходит ко всем м-холинорецепторам, соединяется с ними, препятствуя  действию ацетилхолина и уменьшается  парасимпатическое влияние на органы. Эффекты м-холинолитиков оказываемые  на глаза:

• расширение зрачка, что может быть использовано для исследования глазного дна
• отмечается спазм аккомодации
• повышение внутриглазного давления (абсолютно противопоказаны при глаукоме)

На бронхи м-холинолитики оказывают подсушивающий эффект, расширяют их, а со стороны сердца наблюдается учащение частоты сердечных  сокращений, усиление деятельности сердца. Эти эффекты являются основанием для использования атропина и  препаратов группы атропина в качестве средств для премедикации. Премедикация - это медикаментозная подготовка больного к операции. Когда больного для выполнения операции необходимо перевести на искусственное дыхание, и затем интубировать. Чтобы интубационная  трубка все время не забивалась слизью вводят препараты группы атропина, вызывающие сухость во рту, расширяющие  бронхи. Так как во время интубации  может быть раздражение окончаний  вагуса то может возникнуть вагусная остановка сердца, а атропин профилактирует такую остановку (вводится перед  операцией не менее 5 мл 0.1% раствора атропина). В связи с бронхорасширяющим  эффектом, эта группы препаратов в принципе могла бы быть использована для купирования приступов бронхиальной астмы, но поскольку она обладает свойством подавлять отделение мокроты и вызывает сгущение мокроты, то препараты группы атропина могут быть использованы только в фазе разрешения приступа, вместе с отхаркивающими средствами.

На ЖКТ тракт м-холинолитики оказывают следующие эффекты: понижение  секреции соляной кислоты, понижение  перистальтики (наблюдается спазмолитический эффект). Спазмолитический эффект используется для лечения больных желчно-каменной болезнью, у которых наблюдается  печеночные колики. Эффект понижения  секреции желудочного сока используется при лечении больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Однако противопоказаны м-холинолитики при атонии кишечника.

М-холинолитики расслабляют  матку понижая ее тонус, в связи  с чем их применяют для лечения  привычных выкидышей, угрозы прерывания беременности связанных с гипертонусом матки. Они также расслабляют  сфинктеры всех мочевыводящих путей  способствуя мочеотделению.

М-холинолитики расширяют  сосуды нижних конечностей и понижают потоотделение.

Рассмотрим основные препараты  м-холинолитики:

1. Атропин. В природе содержится в растении Белладонна (красавка, белена). Атропин проникает через гематоэнцефалический барьер, оказывая возбуждающее действие. Чаще всего используются в анестезиологической практике для премедикации, для устранения эффектов обусловленных возбуждением вагуса. Иногда используется в офтальмологической практике для расширения зрачка, однако этот эффект продолжается до 1-2 недель. В офтальмологии атропин также используют при лечении пластических иридоциклитов.
2. Скополамин в терапевтических дозах оказывает угнетающее действие. Таким образом, мы можем применить атропин или скополамин в зависимости от эмоционального состояния пациента.
3. Платифиллин - оказывает коронаролитический эффект, что используется для снятия приступа стенокардии. Хорошо расслабляет мочевые пути и поэтому может быть использован для купирования почечной колики при мочекаменной болезни.
4. Метацин. В химическом отношении это четвертичное аммонийное соединение, содержащее 4-х валентный азот, а, как известно четвертичные аммонийные соединения не проникают через гематоэнцефалический барьер. Существует общая закономерность для проницаемости аммонийных соединений: четвертичные соединения не проникают через гематоэнцефалический барьер, третичные (атропин) - плохо проникают, а вторичные и первичные проникают хорошо. Метацин не проникая через гематоэнцефалический барьер не оказывает центробежных эффектов, поэтому если необходимо подействовать на м-холинэргические системы не затрагивая центральную нервную систему лучше всего использовать метацин. Метацин довольно часто используется в акушерское практике как средство снижающее тонус матки (при угрозе выкидыша, при начавшемся выкидыше и т.п.).
5. Гастроцепин - селективный препарат, действует только на ЖКТ, уменьшая моторику и секрецию. Применяется в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка сопровождающихся повышением кислотности.
6. Атровент - препарат селективно действующий на бронхи. Уменьшает слизеобразование. Соответственно может применяться в терапии бронхиальной астмы.

ЦЕНТРАЛЬНЫЕ М-ХОЛИНОЛИТИКИ

Метанизир - при блокировании м-холинорецепторов ЦНС отмечается транквилизирующий эффект (то есть успокаивающий). Может использоваться совместно с седуксеном, так как  потенцирует действие снотворных средств, средств для наркоза. Применяется  при детском церебральном параличе, при болезни Паркинсона. Болезнь  Паркинсона (впрочем, как и синдром  Паркинсона или паркинсонизм) характеризуется  нарушением равновесия между количеством  ацетилхолина и дофамина: при этом ацетилхолина много, а дофамина мало в стриопаллидарной системе. Отсюда две стратегии лечения: надо вводить  препараты дофамина (сам дофамин  не применяется при паркинсонизме, так как не проникает через  гематоэнцефалический барьер, а используются предшественники дофамина - ДОФА) или  вводить центральные холинолитики (циклодол).

Н-ХОЛИНОЛИТИКИ.

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ Н-ХОЛИНОЛИТИКИ

Никотинорецепторы локализуются в ганглиях и в поперечно-полосатых  мышцах. Препараты действующие на н-холинорецепторы делятся на 2 группы:

• блокирующие н-холинорецепторы ганглиев - ганглиоблокаторы
• блокирующие н-холинорецепторы мышц - миорелаксанты.

Ганглиоблокаторы - существуют ганглиоблокаторы короткого действия - гигроний, ганглерон, продолжительность  их действия 15-25 минут; препараты среднего действия - 1-2 часа: гексоний, пентамин, пахикарпин (применяются на скорой помощи для купирования гипертонического криза) и препараты длительного  действия, действующие до 8 часов - диколин, димексин (сейчас почти не применяются). Ганглиоблокаторы одинаково блокируют  как симпатические, так и парасимпатические  ганглии. При блокаде ганглиев фактически происходит денервация органов и  системы (временно). При этом сосуды, ганглии которых заблокированы, расширяются, происходит снижение давления. Несмотря на этот эффект ганглиоблокаторы не могут быть использованы для лечения  гипертонической болезни, так как при блокировании вегетативных ганглиев всех органов и систем возникает очень много побочных эффектов: атония кишечника, снижение секреции различных желез и самое главное ганглиоблокаторы неминуемо ведут к возникновению ортостатического коллапса. Но препараты могут быть использованы для купирования гипертонических кризов, для создания управляемой гипотонии (управляемая гипотония нужна при операциях на головном мозге). Блокада парасимпатических ганглиев может использоваться для снижения тонуса желудка, снижение секреции ЖКТ, снижение тонуса матки. Но практически с этой целью ганглиоблокаторы используются редко так как у больного при резком изменении положения тела из горизонтального в вертикальное происходит быстрое изменение давления, неправильное перераспределение крови (больше в нижних конечностях) и возникает ортостатический коллапс (обморок).

Миорелаксанты - используются для снятия мышечного тонуса. Впервые  в хирургической и анестезиологической  практике миорелаксанты применил Гриффит (американец) в 1942 году, что имело  огромное значение в развитии хирургии: так как при применении миорелаксантов значительно можно уменьшить  дозу наркотического вещества (не надо вводить пациента в третью стадию наркоза, для того чтобы достичь  мышечного расслабления, можно оперировать  на 1-2 стадиях, так как миорелаксанты  расслабят мышцы брюшной стенки). По механизму действия миорелаксанты  делятся на:

1. Препараты деполяризующего типа действия (дитилин). Препарат возбуждает н-холинорецепторы и вызывает деполяризацию постсинаптической мембраны, возникают кратковременный спазм мышц. Через небольшой промежуток времени наступает миопаралитический эффект. Препараты применяются для вправления вывихов. При передозировке дитилином ни в коем случае нельзя вводить антихолинэстеразные средства (например, прозерин), поскольку дитилин вызывает деполяризацию и накапливающийся ацетилхолин вызывает деполяризацию и возникают блокирующие эффекты которые суммируются. При передозировке дитилином вводят свежую цитратную кровь содержащую холинэстеразу, которая расщепляет дитилин. Продолжительность действия препарата не более 15 минут (что очень удобно использовать в анестезиологической практике для интубации).
2. Препараты антидеполяризующего действия - блокируют н-холинорецепторы, препятствуя действию ацетилхолина (д-тубокурарин, анатруксоний и др.) это курареподобные препараты (кураре - индейский яд, которым пропитывали стрелы). Продолжительность их действия до 4-х часов. Используются в анестезиологической практике совместно с наркозом. После операции вводят прозерин который в данном случае является антагонистом их.

ЦЕНТРАЛЬНЫЕ Н-ХОЛИНОЛИТИКИ

( педифен, аргенал) обладают  транквилизирующим действием, оказывают  хороший эффект при зудящих  дерматозах).

Необратимо ингибируют холинэстеразу  различные фосфорорганические соединения при отравлении ими; после удаления яда процесс инактивации избытка ацетилхолина в синапсах восстанавливается в этом случае только с появлением вновь синтезированной Холинэстеразы. Так действуют и некоторые антихолинэстеразные средства, в частности армин, применяющийся только местно в виде глазных капель. Другие антихолинэстеразные средства , многие из которых являются алкалоидами растений, обратимо ингибируют холинэстеразу (на несколько часов), поэтому используются в разных лекарственных формах в зависимости от целей применения.

Антихолинэстеразные средства относятся к непрямым холиномиметикам, хотя в высоких дозах многие из них способны непосредственно взаимодействовать с холинорецепторами (см. Холиномиметические средства). В терапевтических дозах они, в отличие от холиномиметиков прямого действия, усиливают возбуждение всех типов периферических холинорецепторов, а проходящие гематоэнцефалический барьер также рецепторов ц.н.с. Через этот барьер легко проникают аминостигмин, амиридин, галантамин, физостигмин, труднее — оксазил, пиридостигмин, прозерин.

Действие антихолинэстеразных средств проявляется как м-, так и н-холинергическими эффектами, включая активацию нервно-мышечных синапсов скелетных мышц. Холинэргические лекарственные средства, вызывающие нестойкую (физостигмин, галантамин, прозерин и др.) или стойкую (армин, пирофос, фосфакол и др.) блокаду ацетилхолинэстеразы. При сниженной холинергической активности в ц.н.с. применение антихолинэстеразных средств способствует ее восстановлению, позитивно влияя на функцию памяти и двигательную активность. При передозировке антихолинэстеразных средств наблюдаются гиперсаливация, брадикардия, бронхоспазм, понос, поллакиурия (они устраняются введением атропина), возможны беспокойство, гиперкинезы, судороги.

Влияние антихолинэстеразных средств на ц.н.с. и нервно-мышечные синапсы скелетных мышц значительно расширило показания к их применению в сравнении с прямыми холиномиметиками. Показаниями к их использованию являются: отравления кураре- и атропиноподобными ядами, остаточная релаксация после применения миорелаксантов антидеполяризующего действия, миастения, прогрессирующая мышечная дистрофия, бульбарные параличи, боковой амиотрофический склероз, параличи и парезы при периферических невритах, а также в исходе травм ц.н.с., менингита, энцефалита, полиомиелит (в восстановительном периоде), болезнь Альцгеймера, глаукома, атония кишечника (в т.ч. послеоперационная) и мочевого пузыря, слабость родовой деятельности.

Противопоказаниями к  использованию антихолинэстеразных средств являются: ирит, бронхиальная астма, стенокардия, сердечная недостаточность, коллапс, шок, гипермоторика кишечника или мочевого пузыря, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, энтерит, тиреотоксикоз, миотония, эпилепсия и другие судорожные состояния, гиперкинезы, болезнь Паркинсона, нормально протекающие беременность и роды, угроза выкидыша.

Основные препараты антихолинэстеразных средств приводятся ниже. С целью активации н-холинорецепторов скелетных мышц (например, при миастении) антихолинэстеразные средства применяют на фоне введения атропина или других м-холинолитиков для ослабления м-холинергических эффектов. В формах для приема внутрь антихолинэстеразные средства принимают до еды во избежание влияния пищи на всасывание препарата.

Аминостигмин — 0,1% р-р в ампулах по 1 мл. Используется внутривенно и внутримышечно главным образом в токсикологической практике.

Амиридин — таблетки по 0,02 г; 0,5% и 1,5% р-ры в ампулах по 1 мл. Дополнительно к основному действию блокирует калиевые каналы мембран, облегчая проведение возбуждения в нервных волокнах и в нервно-мышечных синапсах; усиливает действие на гладкомышечные клетки адреналина, гистамина, серотонина, окситоцина. Особенно показан при миастении, бульбарных параличах, органических поражениях ц.н.с. с парезами, сопровождающимися двигательными расстройствами. Для купирования миастенического криза у взрослых вводят парентерально 1—2 мл 1,5% р-ра амиридина (15—30 мг), затем внутрь по 2—4 мг каждые 4—6 часов.

Армин — 0,01% р-р во флаконах по 10 мл (глазные капли для больных глаукомой). После закапывания в глаз во избежание резорбтивного действия препарата (вследствие попадания в слезный канал) следует прижимать пальцем область слезного мешка в течение 2—3 мин.

Галантамин (алкалоид из клубней ряда подснежников) выпускается как галантамина гидробромид (нивалин) в ампулах по 1 мл 0,1%, 0,25%, 0,5% и 1% р-ров для подкожных инъекций. Применяется при тех же заболеваниях, что и амиридин; позитивный эффект отмечен при детском церебральном параличе, полиомиелите (в восстановительном периоде), периферических невритах. Отличается медленным нарастанием и продленным (до нескольких часов) действием на нервно-мышечные синапсы, в связи с чем может применяться вместе с прозерином, действующим быстро, но коротко. Вводится 1—2 раза в день. В зависимости от формы заболевания разовая доза у взрослых составляет от 2,5 до 10 мг (высшая суточная доза — 20 мг); детям разовая доза подбирается индивидульно, составляя для детей до 14 лет в среднем 0,2 мг на каждый год жизни. Как антагонист кураре- и атропиноподобных ядов галантамин может вводиться внутривенно (взрослым — до 15—20 мг). Дополнительные противопоказания — повышенная чувствительность к брому.

Дезоксипеганина гидрохлорид (производное алкалоида пеганина из травы гармы обыкновенной) — таблетки по 0,05 и 0,1 г, 1% р-р в ампулах по 1 и 2 мл для подкожного введения. Кроме миастении и периферических невритов, терапевтическая эффективность препарата отмечена при гемиплегии и при поражении передних рогов спинного мозга. Внутрь взрослым назначают по 0,05—0,1 г на прием 3 раза в сутки, подкожно — по 1—2 мл 1% р-ра 2—4 раза в день.

Дистигмина бромид (убретид) — таблетки по 5 мг; 0,05% и 0,1% р-ры в ампулах по 1 мл (1 мг) для внутримышечного введения. Отличается большой длительностью действия, позволяющей применять препарат 1 раз в сутки или с интервалом в 2—3 суток (например, при атонии кишечника); возможна кумуляция эффекта. Показания — общие для А. с.; предлагается для использования при боковом амиотрофическом склерозе. Внутрь (только до еды) принимают в начальной дозе 5 мг в сутки, которую при необходимости повышают до 10 мг. Разовая доза подкожно — 0,5 мг. Дополнительное противопоказание — повышенная чувствительность к брому.

Оксазил — таблетки по 1, 5 и 10 мг. Облегчение двигательной активности скелетных мышц наступает через 30—90 мин после приема препарата внутрь и длится 5—10 ч. Используется главным образом при миастении, параличах периферических нервов, боковом амиотрофическом склерозе, полиомиелите. Разовая доза для взрослых — 5 мг; при миастении ее осторожно (по 1 мг) повышают под контролем эффективности и переносимости препарата; высшая суточная доза — 50 мг. У детей дозирование зависит от возраста.

Пиридостигмина  бромид (калимин, местинон) — таблетки или драже по 0,06 г и 0,5% р-р в ампулах по 1 мл для подкожных и внутримышечных инъекций. Применяется в тех же случаях, что оксазил. Взрослым назначают внутрь по 0,06 г 1—3 раза в день, в инъекциях — по 0,4—1 мл 0,5% р-ра. Дополнительное противопоказание — повышенная чувствительность к брому.

Прозерин — таблетки по 0,015 г; 0,05% р-р в ампулах по 1 мл для подкожных инъекций; растворимые гранулы для детей во флаконах, заполняемых прокипяченной водой до отметки «100 мл», что образует 0,02% р-р, содержащий в 5 мл (чайная ложка) 1 мг прозерина. Для лечения глаукомы приготавливают 0,5% р-р (глазные капли). Внутрь для взрослых высшая разовая доза 15 мг, суточная — 50 мг, при подкожном введении — 2 и 6 мг соответственно. Дозы у детей зависимы от возраста, подкожно — по 0,1 мл 0,05% р-ра на каждый год жизни, но не более 0,75 мл на 1 инъекцию.

Стефаглабрина сульфат (сульфат алкалоида из клубней и корней стефании гладкой) — 0,25% р-р в ампулах по 1 мл для внутримышечных инъекций. Ингибирует истинную и ложную холинэстеразу. Используется главным образом при нервно-мышечной патологии, боковом амиотрофическом склерозе. Внутримышечно вводят по 1—2 мл 0,25% р-ра 2 раза в сутки.

Физостигмина  салицилат (салицилат алкалоида из африканского растения Physostigma venenosum) применяется в основном при глаукоме в виде глазных капель (0,25%—1% р-ры) и кератите (0,2%—0,25% глазная мазь). В эффективности лечения нервно-мышечных заболеваний, парезов кишечника, мочевого пузыря физостигмин уступает галантамину, оксазилу и другим А. с., однако может быть использован в виде подкожных инъекций по 0,5—1 мл 0,1% р-ра.