Антигистаминные препараты

ВВЕДЕНИЕ 

   Антигистаминными  препаратами принято называть средства, блокирующие Н1, Н2-гистаминовые рецепторы.

   Гистамин, этот важнейший медиатор различных  физиологических и патологических процессов в организме, был химически  синтезирован в 1907 году. Впоследствии его выделили из тканей животных и человека (Windaus A., Vogt W.). Еще позднее были определены его функции: желудочная секреция, нейромедиаторная функция в ЦНС, аллергические реакции, воспаление и др. Спустя почти 20 лет, в 1938 году, были созданы первые вещества, обладающие антигистаминной активностью (Bovet D,, Staub А.). И уже в 60-е годы доказана гетерогенность рецепторов в организме к гистамину и выделены три их подтипа: Н1, Н2 и НЗ, различающиеся по строению, локализации и физиологическим эффектам, возникающим при их активации и блокаде. С этого времени начинается активный период синтеза и клинического тестирования разнообразных антигистаминных препаратов.

   Многочисленные  исследования показали что гистамин, воздействуя на рецепторы респираторной  системы, глаз и кожи, вызывает характерные симптомы аллергии, а антигистаминные препараты, селективно блокирующие Н1-тип рецепторов, способны их предотвращать и купировать. Средства, блокирующие Н1-гистаминовые рецепторы применяются для лечения аллергических заболеваний. Средства, блокирующие Н2-гистаминовые рецепторы уменьшают секрецию, и используются как противоязвенные препараты.

   Большинство используемых антигистаминных средств  обладает рядом специфических фармакологических  свойств, характеризующих их как отдельную группу. Сюда относятся следующие эффекты: противозудный, противоотечный, антиспастический, антихолинергический, антисеротониновый, седативный и местноанестезирующий, а также предупреждение гистамининдуцированного бронхоспазма. Некоторые из них обусловлены не гистаминовой блокадой, а особенностями структуры. 

1. ГИСТАМИН 

   Гистамин (Histaminum) (4-(2-Аминоэтил)-имидазол, или b-имидазолил-этиламин) является биогенным соединением, образующимся в организме при декарбоксилировании аминокислоты гистидина. Содержится гистамин в тучных клетках, базофилах, лейкоцитах.

   Гистамин  является одним из эндогенных медиаторов, участвующих в регуляции жизненно важных функций организма и играющих важную роль в патогенезе ряда болезненных состояний.

  В обычных условиях гистамин находится в организме преимущественно в связанном, неактивном состоянии. При различных патологических процессах (анафилактический шок, ожоги, обморожения, сенная лихорадка, крапивница и другие аллергические заболевания), а также при поступлении в организм некоторых химических веществ количество свободного гистамина увеличивается. При этом гистамин вызывает спазм гладких мышц (включая мышцы бронхов), расширение кровеносных сосудов и снижение артериального давления, увеличение проницаемости капилляров и, вследствие этого, отек тканей. Гистамин вызывает усиление секреции желудочного сока.

   При внутрикожном и подкожном введении гистамина через несколько секунд на месте инъекции развиваются покраснение, местный отек, появляется чувство боли и зуда. В основе этих симптомов лежат местное расширение капилляров, увеличение сосудистой проницаемости и раздражение чувствительных нервных окончаний.

  Гистамин  является естественным лигандом специфических  гистаминовых (Н) рецепторов, локализованных в различных органах и тканях. Выделяют 3 подтипа гистаминовых рецепторов: Н1,-, Н2,-, Н3,-рецепторы.

  Н1-рецепторы  локализованы в бронхах и кишечнике (при их возбуждении происходит сокращение гладких мышц этих органов), в кровеносных сосудах (происходит расширение сосудов). Н2-рецепторы находятся на париетальных клетках желудка (при их стимуляции повышается секреция хлористоводородной кислоты). В ЦНС присутствуют Н1-, Н2- и Н3- рецепторы. Вместе с Н1-рецепторами Н2-рецепторы играют роль в развитии аллергических и иммунных реакций. Н2-рецепторы участвуют также в медиации возбуждения в ЦНС.

  Первые  вещества, обладающие антигистаминной  активностью, были созданы в 1936 году. В 60-ых годах начался период активного  синтеза и клинического тестирования разнообразных антигистаминных препаратов. В последнее время стали придавать большое значение стимуляции Н3-рецепторов в механизме центрального действия гистамина, ведется поиск лекарственных средств, активирующих и тормозящих функции этой группы рецепторов.

  Антигистаминные препараты, блокирующие Н1-гистаминовые рецепторы, применяют для лечения  аллергических заболеваний. Антигистаминные препараты, блокирующие Н2-гистаминовые рецепторы, используются как противоязвенные препараты. 
 

  2. БЛОКАТОРЫ Н1-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ 

 Антигистаминные средства, блокирующие Н1-рецепторы, применяются при аллергических реакциях немедленного типа: крапивнице, кожном зуде, аллергическом конъюнктивите, ангионевротическом отеке (отеке Квинке), аллергическом рините и др. Эти препараты блокируют Н1-гистаминовые рецепторы в органах и тканях и делают их нечувствительными к свободному гистамину. На высвобождение свободного гистамина они практически не влияют.

 Рис. 1. Схема развития аллергической  реакции немедленного типа и направленность действия противоаллергических средств. 

   При действии на организм чужеродных веществ  – антигенов- активируется система  гуморального иммунитета и образуются антитела (иммуноглобулины Е,), которые  фиксируются на тучных клетках. При  повторном попадении в организм этого антигена происходит его взаимодействие с антителами IgЕ на поверхности тучных клеток. Это вызывает дегрануляцию тучных клеток и выделению из них медиаторов аллергии и воспаления: гистамина, брадикинина, простагландинов, медленно реагирующей субстанции анафилаксии и др. В результате действия медиаторов аллергии на ткани и органы развиваются аллергические реакции, которые могут проявляться в виде бронхоспазма, расширения капилляров и покраснения кожи, увеличения проницаемости капилляров и развития отека, снижения артериального давления и т.д.

   Большинство антигистаминных средств, блокирующих Н1-рецепторы, по своему химическому строению относится к растворимым в жирах аминам, которые обладают сходной структурой. Ядро (R1) представлено ароматической и или гетероциклической группой и связано при помощи молекулы азота, кислорода или углерода с аминогруппой. Ядро определяет выраженность антигистаминной активности и некоторые из свойств веществ.

  Существует  несколько классификаций антигистаминных  препаратов, хотя ни одна из них не является общепринятой. По химическому строению  антигистаминные препараты подразделяют на несколько групп (этаноламины, этилендиамины, алкиламины, производные альфакарболина, хинуклидина, фенотиазина, пиперазина и пиперидина). Наиболее популярной является классификация по времени создания: препараты первого и второго поколения. Препараты первого поколения принято также называть седативными (по доминирующему побочному эффекту) в отличие от неседативных препаратов второй генерации. В настоящее время принято выделять и третье поколение: к нему относятся принципиально новые средства — активные метаболиты, обнаруживающие, помимо наивысшей антигистаминной активности, отсутствие седативного эффекта и характерного для препаратов второго поколения кардиотоксического действия. 

2.1. АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПЕРВОГО ПОКОЛЕНИЯ 

    Все антигистаминные препараты первого поколения (седативные) хорошо растворяются в жирах и, помимо Н1-гистаминовых, блокируют также холинергические, мускариновые и серотониновые рецепторы. Являясь конкурентными блокаторами, они обратимо связываются с Н1-рецепторами, что обусловливает использование довольно высоких доз. Для них наиболее характерны следующие фармакологические свойства:

  -  Седативное действие, определяется тем, что большинство антигистаминных препаратов первого поколения, легко растворяясь в липидах, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и связываются с Н1-рецепторами головного мозга. Степень проявления седативного эффекта первого поколения варьирует у разных препаратов и у разных пациентов от умеренной до выраженной и усиливается при сочетании с алкоголем и психотропными средствами. Некоторые из них используются как снотворные. Редко возникает психомоторное возбуждение (чаще в среднетерапевтических дозах у детей и в высоких токсических у взрослых). Из-за седативного эффекта большинство лекарств нельзя использовать в период выполнения работ, требующих внимания. Все препараты первого поколения потенцируют действие седативных и снотворных лекарств, наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов моноаминооксидазы и алкоголя.

   - Атропиноподобные реакции (из-за антихолинергических свойств препаратов) проявляются сухостью во рту и носоглотке, задержкой мочи, запорами, тахикардией и нарушениями зрения. Эти свойства могут быть полезны при рините, но могут усилить обструкцию дыхательных путей при бронхиальной астме (в связи с увеличением вязкости мокроты), вызвать обострение глаукомы и аденомы предстательной железы и др.

   - Обладают противорвотным и противоукачивающим эффектами, уменьшают симптомы паркинсонизма - благодаря центральному холинолитическому действию препаратов.

   - Могут вызывать  транзиторное снижение артериального давления у чувствительных лиц.

   - Местноанестезирующее (кокаиноподобное) действие характерно для большинства антигистаминных средств.

   - Тахифилаксия (снижение антигистаминной активности): при длительном приеме, каждые 2-3 недели необходимо менять препараты.

   - Лечебный эффект наступает сравнительно быстро, но кратковременно          (действует в течение 4-5 часов).

  Некоторые антигистаминные препараты первого  поколения входят в состав комбинированных препаратов, применяющихся при простуде, укачивании, как успокаивающие, снотворные и другие компоненты.

  Наиболее  часто используются дифенгидрамин, хлоропирамин, клемастин, ципрогептадин, прометазин, фенкарол и гидроксизин. 

  1) Дифенгидрамин, наиболее известный в нашей стране под названием димедрол.

  ДИМЕДРОЛ (Dimcdrolum).

  2-Диметиламиноэтилового  эфира бензгидрола гидрохлорид, или N, N1-диметил-2-(дифенилметокси) этиламина гидрохлорид:

  СИНОНИМЫ: Аллергии, Alledryl, Allergan, Allergin, Allergival, Amidryl, Bcnadryl, Benzhydraminum, Diabenyl, Dimedryl, Dimidril, Diphenhydramine, Diphenhydramine Hydrochloride, Restamin и др.

  Белый мелкокристаллический порошок горького вкуса; вызывает онемение языка. Гигроскопичен. Легко растворим в воде, очень легко — в спирте.

  Димедрол  является одним из первых противогистаминных препаратов (препаратом первого поколения), нашедших широкое применение в медицинской практике с 1950-х годов. Несмотря на появление ряда новых противогистаминных препаратов, значения до сих пор димедрол не потерял.

  Является  блокатором гистаминовых Н1-рецепторов и обладает выраженной противогистаминной активностью. Оказывает местноанестезирующсе действие, расслабляет гладкую мускулатуру. Проявляет умеренное противорвотное действие.

  Димедрол  хорошо всасывается при приеме внутрь. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Важной особенностью димедрола является его седативное действие: в соответствующих дозах он оказывает снотворный эффект.

  Димедрол  применяют в основном при лечении  крапивницы, сенной лихорадки, сывороточной болезни, геморрагического васкулита (капилляротоксикоза), вазомоторного насморка, ангионевротического отека, зудящих дерматозов, острого иридоциклита, аллергических конъюнктивитов и других аллергических заболеваний; аллергических осложнений от приема различных лекарств (в том числе антибиотиков), при переливании крови и кровезамещающих жидкостей, при применении ферментных и других препаратов.

  Как и другие противогистаминные препараты, димедрол часто применяют в комплексной терапии лучевой болезни.

  Применяют также димедрол при хорее, морской  и воздушной болезни, рвоте беременных, синдроме Меньера. Назначают димедрол также как успокаивающее и снотворное средство самостоятельно и в сочетании с другими снотворными.

  В анестезиологической практике применяют  как составную часть литических смесей.

  Назначают димедрол внутрь, внутримышечно, в вену, местно (накожно; в виде глазных капель; на слизистую оболочку носа); вводят также ректально. Под кожу не вводят из-за раздражающего действия.

  Внутрь  назначают таблетки взрослым по 0,03—0,05 г 1—3 раза в день. Курс лечения 10—15 дней. Как снотворное назначают по 0,03 или 0,05 г перед сном.

  В мышцы вводят 0,01— 0,05г(1— 5 мл 1 % раствора), в вену — капельным методом (0,02—0,05 г димедрола в 75—100 мл изотонического раствора натрия хлорида).

  Детям димедрол назначают в меньших  дозах: до 1 года — по 0,002-0,005 г, от 2 до 5 лет — по 0,005— 0,015 г, от 6 до 12 лет — по 0,015—0,03 г на прием.

  Свечи с димедролом вводят в прямую кишку 1 —2 раза вдень после очистительной  клизмы или самопроизвольного очищения кишечника. Детям в возрасте до 3 лет назначают свечи, содержащие по 0,005 г димедрола; от 3 до 4 лет — по 0,01 г; от 5 до 7 лет — по 0,015 г, 8— 14 лет —0,02г.

  Высшие  дозы для взрослых внутрь: разовая 0,1 г, суточная 0,25 г; внутримышечно: разовая 0,05 г (5 мл 1 % раствора), суточная 0,15 г (15 мл 1 % раствора).

  Для закапывания в конъюнктивальный мешок применяют 0,2—0,5 % растворы (лучше на 1% растворе борной кислоты) по 1—2 капли 2—3—5 раз в сутки.

  Иногда  димедрол применяют в виде крема  или мазей (3—10 %) для смазывания кожи при зудящих дерматозах. Следует при этом учитывать, что димедрол всасывается через кожу и при смазывании больших поверхностей может вызвать интоксикацию: сухость во рту, затруднение дыхания, возбуждение, спутанность сознания'.

  При аллергических вазомоторных, острых ринитах, риносинусопатиях назначают  димедрол в нос в виде палочек, содержащих 0,05 г димедрола на полиэтиленоксидной основе. Можно также пользоваться приготовленными ex tеmpore мазями и каплями.

  При приеме димедрола внутрь в связи  с его местноанестезирующим действием может возникнуть кратковременное онемение слизистых оболочек полости рта; в редких случаях возможны головокружение, головная боль, сухость во рту, тошнота. Побочные явления проходят самостоятельно после отмены препарата или уменьшения дозы.

  В связи с влиянием на ЦНС могут  возникнуть сонливость и общая слабость.

  Из-за седативного и снотворного действия димедрол нельзя назначать во время  работы водителям транспорта и другим лицам, профессия которых требует быстрой психической и двигательной реакции.

  ФОРМЫ ВЫПУСКА: таблетки по 0,02; 0,03 и 0,05 г; палочки по 0,05 г; 1 % раствор в ампулах и шприц-тюбиках. Свечи с димедролом (по 0,005; 0,01; 0,015 и 0,02 г) предназначены для применения в детской практике.

  ХРАНЕНИЕ: СПИСОК Б. 

  2) ДИАЗОЛИН (Diazolinum).

  3-Метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина  нафталин 1,5-дисульфонат:

  СИНОНИМЫ: Омерил, Incidal, Mebhydrolin, Mebhydrolini Napadisylas, Omeril.

  Белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде.

  Является  блокатором Н1-гистаминовых рецепторов. Не оказывает седативного и снотворного эффекта, что позволяет применять его в тех случаях, когда угнетающее действие на ЦНС не является желательным.

  Применяют при лечении различных аллергических  заболеваний.

  Назначают внутрь (после еды): взрослым по 0,05— 0,1—0,2 г 1—2 раза в день, детям — по 0,02—0,05 г 1 — 2—3 раза вдень.

  Высшие  дозы для взрослых внутрь: разовая 0,3 г, суточная 0,6 г.

  Препарат  обычно хорошо переносится. Однако в  отдельных случаях может вызывать раздражение слизистой оболочки желудка, нарушение мочеиспускания.

  Противопоказан  при язвенной болезни желудка  и двенадцатиперстной кишки, воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта.

  ФОРМА ВЫПУСКА: таблетки и драже по 0,05 и 0,1 г.

  ХРАНЕНИЕ: СПИСОК Б. 

  3) СУПРАСТИН (Suprastin).

  Гидрохлорид N-диметиламиноэтил-N-(пара-хлорбензил)-аминопиридина, или N-(2-пиридил)-N-(пfра-хлорбензил)-N',N'-диметилэтилендиамина:

  СИНОНИМЫ: Allergan S, Chlorneoantergan, Chloropyramine, Chloropyribenzamine hydrocliloride, Chlortripelenamine hydrochloride, Halopyramine, Sinopen, Synopen.

  Обладает  противогистаминной, а также периферической антихолинергической активностью.

  Оказывает седативный эффект.

  Применяют при аллергических дерматозах (крапивница, экзема, зуд, дерматит), аллергическом  рините и конъюнктивите, сенной лихорадке, отеке Квинке, медикаментозных аллергиях, в начальной стадии бронхиальной астмы.

  Назначают взрослым внутрь во время еды по 0,025 г (1 таблетка) 2—3 раза вдень; при  необходимости увеличивают суточную дозу до 0,15 г (6 таблеток).

  Детям в зависимости от возраста назначают по 1/4- 1/3 - 1/2 таблетки 2—3 раза в день.

  В тяжелых и острых случаях аллергических  и анафилактических явлений вводят внутримышечно или внутривенно по 1—2 мл 2 % раствора.

  Возможные побочные явления: сонливость, общая  слабость, желудочно-кишечные расстройства.

  Предусматривает широкий диапазон используемых терапевтических  доз. Не накапливается в сыворотке  крови, поэтому не вызывает передозировку  при длительном применении. Для супрастина характерно быстрое наступление  эффекта и кратковременность (в том числе и побочного) действия. При этом хлоропирамин может комбинироваться с неседативными Н1-блокаторами с целью увеличения продолжительности противоаллергического действия.

  Меры  предосторожности такие же, как при  применении димедрола. Не следует назначать супрастин больным глаукомой, гипертрофией предстательной железы, язвенной болезнью желудка.

  ФОРМЫ ВЫПУСКА: таблетки по 0,025 г (25 мг); 2 % раствор в ампулах по 1 мл (0,02 г).

  ХРАНЕНИЕ: СПИСОК Б.

  Супрастин в настоящее время является одним из самых продаваемых антигистаминных препаратов в России. Это объективно связано с доказанной высокой эффективностью, управляемостью его клинического эффекта, наличием различных лекарственных форм, в том числе и инъекционных, и невысокой стоимостью. 

  4) ТАВЕГИЛ (Tavegil).

  1-Метил-2[2-(а-метил-пара-хлорбензгидрилокси)-этил ] - пирролидин:

  Выпускается в виде фумарата.

  СИНОНИМЫ: Клемастин, Ривтагил, Alagyl, Anhistan, Clemastine, Fenistil, Fumartin, Lecasol, Mcclastin, Mеcloprodine fumaratc, Rekonin, Rivtagil и др.

  По  строению и фармакологическим свойствам  близок к димедролу, но более активен  и действует более продолжительно (8—12 ч после однократного приема).

  Препарат  оказывает умеренный седативный эффект, усиливает действие снотворных и алкоголя.

  Показания к применению такие же, как для  других аналогичных противогистаминных препаратов.

  Назначают внутрь по 0,001 г (1 таблетке) 2 раза вдень (утром и вечером): суточная доза может быть увеличена до 0,003—0,004 г. Детям в возрасте 6—12 лет назначают  по 1/2—1 таблетке 2 раза вдень.

  При применении тавегила возможны головная боль, тошнота, сухость во рту, запоры.

  Следует соблюдать осторожность при назначении препарата лицам, работа которых требует напряженной физической и психической деятельности. В процессе лечения препаратом нельзя принимать алкогольные напитки.

  Не  следует назначать тавегил при беременности и кормлении грудью. Не рекомендуется применять вместе с ингибиторами МАО.

  ФОРМЫ ВЫПУСКА: таблетки по 0,001 г(1 мг) в упаковке по 20 штук; 0,1 % раствор в ампулах по 2 мл (2 мг).

  Для применения в детской практике выпускается  также в виде сиропа, содержащего в 10 мл 0,001 г (1 мг) тавегила. Назначают детям до 1 года по 1—2,5 мл на прием; от 1 года до 3 лет — по 2,5—5 мл; 3—6 лет — 5 мл; 6—12 лет — 7,5 мл. Принимают 2 раза вдень (перед завтраком и сном).

  ХРАНЕНИЕ: СПИСОК Б. 

  5) ДИПРАЗИН (Diprazinum).

  10-(2-Диметиламинопропил)-фенотиазина  гидрохлорид:

  СИНОНИМЫ: Пипольфен, Allergan, Antiallersin, Atosil, Fargan, Phenergan, Pipolphen, Promazinamide, Promethazine Hydrochloride и др.

  Белый кристаллический порошок. Очень  легко растворим в воде, легко — в спирте. Порошок и водные растворы темнеют под влиянием света.

  Наиболее  важной особенностью дипразина является его высокая противогистаминная (Н1-блокирующая) активность. Обладает также значительным a-адренолитическим действием.

  Препарат  оказывает выраженное влияние на ЦНС: обладает довольно сильной седативной активностью, усиливает действие наркотических, снотворных, анальгезируюших и местноанестезируюших средств, понижает температуру тела, предупреждает и успокаивает рвоту. Он оказывает также умеренное периферическое и центральное холинолитическое действие.

  Дипразин  хорошо всасывается при приеме внутрь. При разных путях введения проникает  через гематоэниефалический барьер.

  Применяют при лечении аллергических заболеваний (крапивницы, сывороточной болезни, сенной лихорадки и др.), при вазомоторных и аллергических ринитах, при ревматизме с выраженным аллергическим компонентом, при аллергических осложнениях, вызванных пенициллином, стрептомицином и другими лекарственными средствами, а также при зудящих дерматозах, болезни Меньера, хорее и других заболеваниях ЦНС, сопровождающихся повышением проницаемости сосудов, при морской и воздушной болезни.

  В анестезиологии дипразин используется как один из компонентов литических смесей, применяемых для потенцированного наркоза и гипотермии, для предупреждения и уменьшения осложнений во время операции и в послеоперационном периоде.

  Назначают внутрь (после еды), внутримышечно и внутривенно. Под кожу не вводят, учитывая его раздражающее действие.

  Взрослым  внутрь назначают по 0,025 г 2—3 раза в  день, в мышцы — по 1—2 мл 2,5 % раствора; внутривенно в составе литических смесей вводят до 5—10 мл 0,5 % раствора или 2 мл 2,5 % раствора.

  Детям назначают препарат в меньших  дозах: разовая доза внутрь для детей 1—2 лет составляет обычно 0,0025 г, суточная 0,0075—0,01 г; 3—4 лет — разовая 0,005 г, суточная 0,015 г; 5—6 лет— разовая 0,0075—0,01 г, суточная 0,025—0,03 г; 7—9 лет— разовая 0,01 г, суточная 0,03 г; 10—14 лет —разовая 0,015 г, суточная 0,045 г.

  Для предупреждения укачивания (против морской  и воздушной болезни) назначают  однократно за 1 ч до поездки взрослым в дозе 0,025—0,05 г, детям — 0,01—0,02 г.

  Высшие  дозы для взрослых внутрь: разовая 0,075 г, суточная 0,5 г; внутримышечно: разовая 0,05 г (2 мл 2,5 % раствора), суточная 0,25 г (10 мл 2,5 % раствора).

  Дипразин  обычно хорошо переносится. При приеме внутрь может вызвать умеренную  анестезию слизистых оболочек полости рта: иногда появляются сухость во рту, тошнота. При внутримышечном введении могут возникать болезненные инфильтраты. При внутривенном введении иногда резко снижается артериальное давление.

  У лицс нарушением функции печени и почек дипразин следует применять с осторожностью.

  Во  время лечения дипразином запрещается  употреблять спиртные напитки.

  Не  следует назначать дипразин при  зуде и других аллергических реакциях, вызванных применением фенотиазиновых препаратов (аминазина и др.), так как сам дипразин является препаратом этой химической группы.

  В связи с седативным действием  нельзя назначать дипразин для приема во время работы водителям транспорта и другим лицам, профессия которых требует быстрой психической и двигательной реакции.

  ФОРМЫ ВЫПУСКА: таблетки (для взрослых) по 0,025 г; драже по 0,025 и 0,05 г; таблетки (для детей) по 0,005 и 0,01 г; 0,5 % и 2,5 % растворы в ампулах по 2 мл.

  ХРАНЕНИЕ: список Б. В защищенном отсвета месте.