Биотрансформация лекарственных средств: несинтетические реакции – окисление и восстановление

Министерство  образования РФ

«Воронежский  Государственный Университет»

Фармацевтический  факультет 
 
 
 

Тема

Реферативная  работа 

Биотрансформация  лекарственных средств: несинтетические реакции – окисление и восстановление 

Специальность  060108 фармация

Дисциплина токсикологическая химия 
 
 

студентка 4 курса 

8 группы        

Слуцкая Мария                                                
 
 
 
 
 
 

Воронеж 2010 

Содержание:

1. Основные понятия биотрансформации......................................................3
2. Характер изменений при биотрансформации лекарственных веществ..3
3. Факторы, влияющие на активность ферментов биотрансформации лекарств.........................................................................................................7
4. Хелаты, образование хелатных комплексов.............................................8
5. Антидоты.....................................................................................................14
6. Список используемых источников...........................................................18

1. Основные понятия  биотрансформации 

Лекарства, поступившие  в организм, проходят следующие превращения:

• всасывание;
• связывание с белками и транспорт кровью;
• взаимодействие с рецепторами;
• распределение в тканях;
• метаболизм и выведение из организма.

Механизм первого  этапа (всасывание) определяется физико-химическими  свойствами лекарства. Гидрофобные  соединения легко проникают через  мембраны простой диффузией, в то время как лекарственные вещества, нерастворимые в липидах, проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии разных типов транслоказ. Некоторые нерастворимые крупные частицы могут проникать в лимфатическую систему путём пиноцитоза.

Следующие этапы  метаболизма лекарственного вещества в организме тоже определяются его химическим строением - гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с альбумином, кислым а,-гликопротеином или в составе липопротеинов. В зависимости от структуры лекарственное вещество может поступать из крови в клетку или, являясь аналогами эндогенных веществ, связываться рецепторами клеточной мембраны. 

2. Характер изменений  при биотрансформации лекарственных  веществ

Биохимические превращения лекарственных веществ  в организме человека, обеспечивающие их инактивацию и детоксикацию, являются частным проявлением биотрансформации чужеродных соединений.

В результате биотрансформации лекарственных веществ  может произойти:

• инактивация лекарственных веществ, т.е. снижение их фармакологической активности;
• повышение активности лекарственных веществ;
• образование токсических метаболитов.

Инактивация лекарственных веществ

Инактивация лекарственных веществ, как и  всех ксенобиотиков, происходит в 2 фазы. Первая фаза - химическая модификация  под действием ферментов монооксигеназной системы ЭР. Например, лекарственное вещество барбитурат в ходе биотрансформации превращается в гидроксибарбитурат, который далее участвует в реакции конъюгации с остатком глюкуроновой кислоты. Фермент глюкуронилтрансфераза катализирует образование барбитуратглюкуронида, в качестве источника глюкуроновой кислоты используется УДФ-глюкуронил.

В первую фазу обезвреживания под действием  монооксигеназ образуются реакционно-способные  группы -ОН, -СООН, -NH₂, -SH и др. Химические соединения, уже имеющие эти группы, сразу вступают во вторую фазу обезвреживания - реакции конъюгации.

Повышение активности лекарств

В качестве примера повышения активности вещества в процессе его превращений в  организме можно привести образование  дезметилимипрамина из имипрамина. Дезметилимипрамин  обладает выраженной способностью ослаблять депрессивное состояние при психических. Расстройствах

Химические  превращения некоторых лекарств в организме приводят к изменению  характера их активности. Например, ипразид - антидепрессант, который в  результате дезалкилирования превращается в изониазид, обладающий противотуберкулёзным действием .

Образование токсических продуктов в результате реакции биотрансформации. В отдельных случаях химические превращения лекарственных средств в организме могут приводить к появлению у них токсических свойств. Так, жаропонижающее, болеутоляющее, противовоспалительное средство фенацетин превращается в парафенетидин, вызывающий гипоксию за счёт образования метгемоглобина - неактивной формы НB.

Реакции конъюгации лекарственных веществ

Вторая фаза инактивации - конъюгация (связывание) лекарственных веществ, как подвергшихся каким-либо превращениям на первом этапе, так и нативных препаратов. К продуктам, образованным ферментами микросомального окисления, может присоединяться глицин по карбоксильной группе, глюроновая кислота или остаток серной кислоты - по ОН-группе, ацетильный остаток - к NH₂-гpyппe.

Метаболизм барбитуратов в печени. E₁ - ферменты микросомального окисления; Е₂ - глюкуронилтрансфераза.

Активация имипрамина в результате реакции деметилирования.

Образование изониазида в ходе дезалкилирования ипраниазида.

Превращение фенацетина в токсический продукт - парафенетидин.

В превращениях второй фазы инактивации лекарственных  веществ принимают участие эндогенные соединения, образующиеся в организме с затратой энергии SAM: (АТФ), УДФ-глюкуронат (УТФ), Ацетил-КоА (АТФ) и др. Поэтому можно сказать, что реакции конъюгации сопряжены с использованием энергии этих макроэргических соединений.

Примером  реакции конъюгации может служить  глюкуронирование гидроксибарбитурата под действием глюкуронилтрансферазы, описанным ранее. В качестве примера О-метилирования лекарства можно привести один из этапов биотрансформации препарата метилдофа, нарушающего образование адренергического медиатора и применяемого в качестве гипотензивного средства .В неизменённом виде выделяются главным образом высокогидрофильные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся лёгкими в том же виде, в каком были введены.

3.Факторы, влияющие  на активность ферментов биотрансформации  лекарств

Лекарственные средства в результате химической модификации, как правило, теряют свою биологическую  активность. Таким образом, эти реакции лимитируют во времени действие лекарств.

При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда лекарственных веществ увеличивается.

Некоторые препараты снижают активность монооксигеназной системы. Например, левомицетин и бутадиен ингибируют ферменты микросомального окисления. Антихолинэстеразные средства, ингибиторы моноаминооксидазы, нарушают функционирование фазы конъюгации, поэтому они пролонгируют эффекты препаратов, которые инактивируются этими ферментами. Кроме того, скорость каждой из реакций биотрансформации лекарственного вещества зависит от генетических, физиологических факторов и экологического состояния окружающей среды.

Возрастные особенности

Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. Например, у новорождённых активность метаболизма лекарств в первый месяц жизни существенно отличается от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, участвующих в биотрасформации лекарственных веществ, функции почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Так, новорождённые более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левомицетин; это объясняется тем, что в печени у новорождённых малоактивны ферменты, необходимые для его биотрансформации.

В пожилом  возрасте метаболизм лекарственных  веществ протекает менее эффективно: снижается функциональная активность печени, нарушается скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом возрасте повышена, в связи с чем их доза должна быть снижена.

Генетические факторы

Индивидуальные  различия в метаболизме ряда препаратов и в реакциях на препараты объясняют генетическим полиморфизмом, т.е. существованием в популяции изоформ некоторых ферментов биотрансформации.

В ряде случаев повышенная чувствительность к лекарственным средствам может  быть обусловлена аследственной  недостаточностью некоторых ферментов, участвующих в химической модификации. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6-8 ч и более (в обычных условиях дитилин действует в течение 5-7 мин). Известно, что скорость ацетилирования противотуберкулёзного средства изониазида варьирует довольно широко. Выделяют лиц с быстрой и медленной метаболизирующей активностью. Считают, что у лиц с медленной инактивацией изониазида нарушена структура белков, регулирующих синтез фермента ацетилтрансферазы, обеспечивающего конъюгацию изониазида с ацетильным остатком.

4. Хелаты, образование  хелатных комплексов.

Хелаты- кооординационные соединения, образуемые при взаимодействии ионов металлов с полидентантными лигандами.

Для образования  хелата необходим лиганд, в котором  число донорных центров, образующих связь с центральным атомом, не меньше двух. Число таких центров называют дентатностью лиганда. Лиганды, образующие хелатные циклы, называются хелатирующими (хелатообразующими) реагентами. Примеры полидентантных лигандов: этилендиамин H₂NCH₂CH₂NH₂, глицерин HOCH₂CH(OH)CH₂OH, этилендиаминотетрауксусная кислота .Образование химических связей между полидентатным лигандом и центральным атомом называется хелатированием или хелатообразованием. 

Хелатообразование - один из путей образования супрамолекулярных  комплексов "гость-хозяин".

Наиболее обширный и важный класс хелатов -  хелатные комплексы металлов (металлохелаты). Способность координировать лиганды присуща металлам всех степеней окисления.

Хелаты значительно  устойчивее, чем близкие по природе  комплексы, образованные монодентатными лигандами. Это явление называют хелатным эффектом. Во многом благодаря наличию хелатного цикла хелаты обладают уникальными физическими, химическими и биологическими свойствами. Они широко применяются в аналитической химии для определения металлов. Наночастицы, покрытые хелатообразующими соединениями, способны образовывать хелатные комплексы с гадолинием (Gd), что позволяет их использовать в качестве контрастирующего агента в ядерно-магнитной томографии. Большую роль хелаты играют в процессах жизнедеятельности: хелатами являются гемоглобин, хлорофилл, витамин B₁₂. 

Хелатирующие реагенты содержат два основных типа электро-нодонорных центров: А - группы, содержащие подвижный протон, напр. — COOH, — ОН, — SO₃H, при их координации к центр, иону возможно замещение протона; Б - нейтральные электронодонорные группы, напр. R₂CO, R₃PO, R₃N.

Хелаты, в которых при замыкании хелатного  цикла лиганд использует протон-содержащую и нейтральную электронодонорные группы и формально связан с центральным атомом ковален-тной и донорно-акцепторной связью, называется внутрикомп-лексными соединениями (внутренние комплексные соли), например, ацетилацетонаты ф-л I и II.

Бидентатные лиганды занимают во внутренней сфере хелатов два координационных места, как, напр., в соединениях I и II. Примеры других бидентатных лигандов: этиленгликоль (ф-ла III; два центра типа A)₁ диоксид метилендифосфина (IV; два центра типа Б), a-пиколиновая к-та (IV; центры типа А и Б).

Тридентатный лиганд, например триаминопропан, может занимать во внутреней сфере как три (соед. VI), так и два (соед. VII) координационных места или даже координироваться моно-дентатно.

Аналогично  тетра-, пента- .и гексадентатные лиганды в зависимости от условий проявляют разную дентатность. Напр., гексадентатный лиганд ЭДТА(этилендиаминтетраук-сусная к-та) по отношению к иону Ca²⁺ является тетрадентатным, при этом может быть выделена динатриевая соль VIII. К хелатам с полидентатными лигандами относятся комплексы краун-эфиров и криптандов.

Наряду  с общими факторами, определяющими  устойчивость координац. соединений, такими, как природа центрального иона и координированных донорных атомов лиганда, в случае хелатов важную роль играют число атомов в образующемся цикле и наличие кратных связей в мостике между донорными атомами хелатного лиганда.

Хелаты  чаще всего имеют тетраэдрич. и  октаэдрич. конфигурации; в случае отсутствия кратных связей в мостике наиб, устойчивы 5- и 6-членные циклы (правило циклов Чугаева). Диоксид метил ендифосфина образует устойчивый 6-членный цикл ф-лы IX. С увеличением длины углеводородного мостика при переходе к диоксиду этилендифосфи-на последний выступает в роли мостиковой группы (ф-ла X) и хелатный цикл не образуется. Наличие кратной связи в диоксиде цис-винилендифосфина приводит к устойчивости семичленного цикла XI.

Фармакология  хелатных соединений

Хелатирующие  агенты (комплексоны) — наиболее гибкие и эффективные антидоты при отравлении металлами. Эти соединения обычно представляют собой высокореактивные молекулы с  двумя или более электроотрицательными  группами, которые образуют стойкие  координационно-ковалент-ные связи с катионами металлов. Формирующиеся таким образом комплексы выводятся затем из организма. Действие этих средств является прекрасной демонстрацией использования принципа химического антагонизма. Классический пример — эдетат.

Эффективность хелатного соединения частично определяется числом лигандов в его составе, способных связываться с металлом. Чем их больше, тем более стабилен металл-хелатный комплекс. В зависимости от числа связей комплекс металл-лиганд может быть отнесен к моно-, би- или полидентатам. Хелатные соединения содержат в своем составе такие функциональные группы, как —ОН, — SH и — NH , которые могут отдавать электроны для связи с металлами. Такое связывание эффективно предотвращает взаимодействие металлов с подобными группами ферментов, коферментов, клеточных нуклеофилов и мембран. К сожалению, комплексоны действуют неизбирательно и могут связывать такие ионы, как Са 2+ и Zn 2+ , которые необходимы организму. Результат взаимодействия определяется относительным аффинитетом токсичных и эссенциальных металлов к хелатам. Таким образом, токсические эффекты при назначении некоторых комплексонов могут быть вызваны связыванием необходимых организму металлов. Проблему можно решить разумным назначением препаратов эссенциальных металлов одновременно с хелатными соединениями.

Относительная эффективность различных хелатных соединений по облегчению выведения  металлов из организма частично определяется и фармакокинетикой хелатов. Чтобы  произошло сколько-нибудь значимое снижение уровня металлов, их аффинитет к комплексонам должен быть выше, чем аффинитет к эндогенным лигандам, а относительная скорость обмена металла между эндогенными лигандами и хелатными соединениями должна быть выше, чем скорость элиминации комплексонов. Если комплексон элиминируется быстрее, чем диссоциирует комплекс металл—эндогенный лиганд, он может не достигнуть концентрации, необходимой для эффективной конкуренции с эн-

лексон). Эффективная мобилизация может  совершиться только тогда, когда  физиологическое распределение  хелатных соединений включает компартменты организма, содержащие металл. Например, свинец может накапливаться в костной ткани и быть недоступным для связывания комплексонами. Нужно помнить, что в процессе абсорбции тканевой профиль распределения металла со временем может заметно изменяться. Тот же свинец вначале распределяется в мягкие ткани, такие как костный мозг, головной мозг, почки и яички. Накопление в костной ткани происходит позднее. Следовательно, при выборе комплексона нужно учитывать характер первичного и вторичного распределения металла в тканях. Может оказаться полезной комбинированная терапия двумя или более хелатными агентами, каждый из которых способен проникать в различные ткани-мишени. Далее будут представлены отдельные препараты данной группы. 
 

5.Антидоты

Полидентаты . Триентин

Триентин (триэтилентетрамин HCI ) является полидентатным  хелатирующим агентом, обладающим сродством  к меди и эффективным при болезни  Вильсона (лентикулярной дегенерации  печени). Триентин одобрен в США  для применения по этому показанию. Первые сообщения подтвердили, что в этом качестве препарат, возможно, менее токсичен, чем пеницилламин. Он имеет также некоторый эффект при отравлении никелем. Между тем в хронических экспериментах, выполненных на крысах, была обнаружена тератогенность триентина. Сейчас исследуется еще один комплексон для меди, тетратиомолибдат, достаточно эффективный и, вероятно, менее токсичный (продемонстрировано на овцах). В будущем он может заменить триентин.

Полидентаты . Дефероксамин

Он активно  связывает железо и незначительно — металлы, необходимые организму в следовых количествах. Более того, конкурируя за слабо связанное в железосодержащих белках (гемосидерин и ферритин) железо, он не в состоянии конкурировать за железо, включенное в биологические хелатные комплексы, такие как микросомальные и митохондриальные цитохромы и гемопротеины. Предполагают, что он метаболизируется, но пути метаболизма неизвестны. Продукты почти полностью выделяются с мочой, придавая ей темно-красный цвет, если количество свободного железа превосходит объем связанного. Внутривенное введение может привести к гипотоническому шоку вследствие выброса гистамина, особенно при быстром введении. Описано нейротоксическое действие препарата при длительной терапии передозировки железа.

Иногда  наблюдаются нежелательные идиосинкразические реакции: покраснение, узловатая эритема, раздражение кишечника и крапивница. Кроме того, осложнения при терапии  дефероксамином включают тяжелую коагулопатию, печеночную и почечную недостаточность  и инфаркт кишечника.

Полидентаты . ЭДТА.

Этилендиаминтетрауксусная кислота (этилен-диаминтетраацетат  — ЭДТА) in vitro является эффективным  комплексоном для многих двух- и  трехвалентных металлов. Однако связывание эссенциального кальция in vivo , обусловленное  высоким сродством, ограничивает клиническое использование препарата. Это ограничение частично снимается назначением кальций-двунатриевой соли ЭДТА.

ЭДТА  относительно плохо проникает через  клеточные мембраны и поэтому  более эффективно хелатирует внеклеточные ионы металла, чем внутриклеточные. Высокополярные ионные свойства ЭДТА исключают его сколько-нибудь значимое энтеральное всасывание и, следовательно, комплексен (кальцийдвунатриевая соль) назначается или путем медленного внутривенного введения, или внутримышечно. Препарат выводится посредством клубочковой фильтрации за 24 часа при нормальной функции почек. Его эффекты, включая Нефро-токсический, могут пролонгироваться у пациентов с почечной недостаточностью.

Такие тяжелые металлы, как свинец и  некоторые другие, способны связываться с ЭДТА и, вытесняя Са 2+ , эффективно захватываться им. Использование ЭДТА для мобилизации ртути, напротив, неэффективно, вероятно, из-за незначительного поступления препарата в те ткани, где концентрируется ртуть, а также вследствие менее успешной конкуренции ртути со связанным кальцием. ЭДТА не пригоден для лечения атеросклеротических заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Бидентаты . Пеницилламин ( D – p . p -диметилцистеин)

Пеницилламин  представляет собой белые кристаллы  водорастворимого продукта метаболизма пенициллина. D -изомер по сравнению с L -изомером относительно нетоксичен и, следовательно, является предпочтительной формой антидота. Пеницилламин быстро всасывается из кишечника и устойчив к метаболическому разрушению. Подобная высокая резистентность к метаболической деградации достигается N -ацетилирова-нием (например, образование N -ацетилпеницилл-амина).

Пеницилламин  используется главным образом при  отравлениях медью или для  предупреждения кумуляции меди, как  в случае болезни Вильсона. Иногда его применяют в качестве вспомогательного средства при лечении отравлений свинцом, ртутью и мышьяком и в терапии тяжелого ревматоидного артрита. Частым токсическим эффектом L -изомера является дефицит пиридоксина, но он редко наблюдается при назначении D -формы препарата. Продолжению использования препарата могут препятствовать острые аллергические реакции, особенно у пациентов с аллергией на пени-циллины. Описаны также нефротоксические реакции с протеинурией; продолжительное применение препарата может привести к развитию почечной недостаточности. Токсическое влияние на костный мозг при длительном приеме пеницилламина иногда выражается в апластической анемии. Имеют место и аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку и гемолитическую анемию.

Бидентаты . Димеркапрол (2,3-димеркаптопропанол)

Димеркапрол (БАЛ — британский антилюизит) представляет собой бесцветную маслянистую жидкость с неприятным запахом тухлых яиц. Он растворим в воде, но водные растворы нестабильны и быстро окисляются. Поэтому димеркапрол выпускают в виде 10 % раствора в арахисовом масле. Его вводят внутримышечно. Препарат прямо взаимодействует с металлами в крови и тканевой жидкости и реактивирует сульфгидрилсодержащие ферменты клетки. Однако он наиболее эффективен при назначении немедленно вслед за воздействием металлов. Это означает, что лечебные эффекты БАЛ обусловлены скорее предотвращением связывания металлов с компонентами клетки, чем удалением уже связанного металла.

Димеркапрол считается эффективным антидотом при отравлениях мышьяком, ртутью и, возможно, при отравлениях свинцом у детей. Он также используется в случаях отравления кадмием. При внутримышечном введении БАЛ быстро всасывается, метаболизируется и выводится почками в течение 4 часов. Препарат имеет разнообразные побочные эффекты, наиболее значительными из которых являются сердечно-сосудистые (гипертензия и тахикардия). Он также вызывает головную боль, тошноту, рвоту, слезо- и слюнотечение, парестезии и боль в месте инъекции.

Из-за большого числа побочных эффектов димеркапрола ведется интенсивный поиск менее токсичных средств среди его производных. Наиболее многообещающими оказались сукцимер (2,3-ди-меркаптоянтарная кислота, DMSA , димеркапрола сукцинат) и 2,3-димеркаптопропан-1-сульфонат ( DMPS ). Эти более полярные, чем димеркапрол, агенты распределяются преимущественно во внеклеточной жидкости и поэтому обладают меньшей клеточной токсичностью. В сравнительном исследовании у мышей оба вещества обнаружили большую эффективность и меньшую токсичность, чем димеркапрол. Предварительные клинические данные подтверждают, что они эффективны при отравлениях ртутью и мышьяком так же, как и при свинцовой интоксикации. Изучается также возможность использования препарата в профилактике нефролитиаза у пациентов с гомозиготной цистинурией, склонных к образованию камней. Сукцимер может вызвать небольшие изменения функции печени и количества лейкоцитов. 
 
 
 

Список  используемых источников

• Руководство по токсикологии ОВ, под ред. С.Н. Голикова, Л., 1972
• Клиническая токсикология, Лужников, Суходолова., 2008
• Биохимия: Учеб. для вузов, Под ред. Е.С. Северина., 2003.
• Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. Общие вопросы. Медицина 1981г.
• http://dic.academic.ru/dic.nsf/nanotechnology