Болезнь Вильсона-Коновалова

                                              План: 

1. Введение

2. Этиология и патогенез

3. Морфология

4. Клиническая картина

5. Диагностика

6. Лечение

7. Профилактика

8. Заключение

9. Литература

1.  Введение.

    Болезнь Вильсона-Коновалова (или гепатоцеребральная дистрофия) - редкое наследственное заболевание, в основе которого лежит генетически обусловленное нарушение обмена меди с избыточным ее накоплением преимущественно в печени и нервной системе.

    Встречается в среднем в популяции 3:100000. Распространённость выше среди народностей где распространены близкородственные браки. Чаще болеют мужчины, средний возраст дебюта 11-25 лет. Для проявления заболевания имеют значение экзогенные воздействия, поражающие печень — интоксикация и инфекция. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

2. Этиология и патогенез.

    В основе лежит аутосомно-рецессивное  наследственное нарушение метаболизма  меди; ген расположен в длинной  части хромосомы 13. Распространенность в различных регионах мира в среднем 1:30000 при частоте гетерозиготного носительства около 1 %.

    Первоначально ген экспрессируется в печени, почках, плаценте. Продукт гена представляет собой катионтранспортирующий Р-тип  АТФазного протеина. Следствием генетического  дефекта является различной степени  выраженности нарушение функции  внутриклеточного транспорта меди. Это ведет к снижению экскреции меди с желчью и накоплению её в гепатоцитах.

    С пищей в сутки поступает 2-5 мг меди. Она всасывается в кишечнике, поступает в печень, где связывается с синтезируемым печенью церулоплазмином, циркулирует в сыворотке крови, избирательно захватывается органами и экскретируется с желчью.

    В норме экскреция меди с желчью 2 мг в сутки, при болезни Вильсона-Коновалова - только 0.2-0.4 мг, что приводит к повышенному  накоплению меди в организме.

    Включение меди в церулоплазмин происходит в аппарате Гольджи при участии гена гепатоцеребральной дистрофии. Незначительная часть меди находится в крови в ионизированной форме в виде лабильного комплекса с альбумином и выделяется с мочой.

    При болезни Вильсона-Коновалова увеличена абсорбция меди в кишечнике, снижена экскреция меди с желчью. Снижение экскреции меди связано с дефектом гена гепатоцеребральной дистрофии, определяющего транспорт меди в аппарат Гольджи и последующее выделение лизосомами в желчь. Нарушается процесс включения меди в церулоплазмин. Из-за недостаточного использования меди происходит её депонирование в печени, мозге, почках, роговице. Депонированная в печени медь вторично ингибирует синтез церулоплазмина.

    Уровень церулоплазмина в сыворотке крови  имеет диагностическое, но не патогенетическое значение. У 5 % больных определяется нормальный уровень церулоплазмина. При биопсии печени у таких больных имеется избыточное количество меди, также увеличивается содержание меди в крови и тканях, выделение её с мочой.

    Медь, являясь прооксидантом, оказывает  токсическое действие на организм. Её накопление ведет к повышенной продукции свободных гидроксильных  радикалов. При обследовании больных  болезнью Вильсона-Коновалова и животных с экспериментальной перегрузкой  медью в плазме крови определяется снижение уровня витамина Е, увеличение циркулирующих продуктов перекисного окисления липидов; в печени снижены уровни восстановленного глутатиона и витамина Е.

    Митохондрии печени являются мишенями действия оксидантов. Нарушение дыхательной цепи и снижение активности цитохром-С-оксидазы увеличивает продукцию свободных радикалов благодаря утечке электронов из дыхательной цепи.

    Свободная медь, накапливаясь в тканях, блокирует  SH-группы ферментов, участвующих в окислительно-восстановительных реакциях. Это приводит к энергетическому голоданию, к которому наиболее чувствительна ЦНС.

    В начале заболевания, когда клинические  признаки отсутствуют (I стадия), медь накапливается в цитозоле печеночных клеток. Медь, связанная с SH-группами цитозольных протеинов, затрудняет секрецию гепатоцитами белков и триглицеридов. Наступает стеатоз гепатоцитов и появление телец Маллори.

    Во  II стадии медь перераспределяется из цитозоля в лизосомы гепатоцитов. Часть поступает в кровь. В связи с низкой специфической активностью лизосом билиарная экскреция меди понижается. Медь вызывает переокисление липидов и повреждение лизосомальных мембран с последующим выходом вредных кислых гидролаз в цитоплазму. Наблюдаются некроз гепатоцитов, развитие хронического гепатита и гемолитической анемии.

    В III стадии усиленное накопление меди в печени приводит к фиброзу и циррозу. Повышенное накопление меди в головном мозге, роговице, дистальных отделах почечных канальцев приводит к развернутой картине болезни.

3. Морфология.

    В печеночной ткани наблюдаются жировая  дистрофия гепатоцитов, перипортальный фиброз, субмассивные некрозы гепатоцитов, макронодуллярный цирроз. В почках - жировая и гидропическая дистрофия  с отложением меди в проксимальных  канальцах. 

    В головном мозге при гепато-церебральной дистрофии размягчается чечевицеобразное ядро, особенно скорлупа, с образованием мелких кист. Поражаются и другие образования: хвостатое ядро, глубокие слои коры, мозжечок, в частности зубчатые ядра, подбугорные ядра; в остальных отделах головного мозга изменения выражены меньше. 

    Все изменения делятся на ангиотоксические и цитотоксические. Первые выражаются в атонии сосудов, особенно мелких, и изменении их стенок. В результате возникают стазы, распространённый периваскулярный отек с аноксией нервной ткани и её гибелью; часты геморрагии и следы их в виде скоплений гемосидерина. 

    Цитотоксический компонент заключается в распространённых дистрофических изменениях макроглии  нервных клеток, часто заканчивающихся  их гибелью. Характерно появление глии Альцгеймера, которая образуется из обычных астроцитов. Нередко встречаются изменённые нервные клетки, очень похожие на глию Альцгеймера; сходные клетки обнаруживаются также в печени и почках. В основе этих клеточных изменений лежит один и тот же фактор — однотипное нарушение клеточного обмена, вероятно, обмена нуклеиновых кислот. 

    Чем позднее начинается заболевание, тем  медленнее оно протекает, тем  более диффузны изменения в головном мозге и тем более цитотоксический  компонент преобладает над ангиотоксическим. Печень вследствие атрофического цирроза уменьшена и бугристая; участки нормальной ткани чередуются с участками некротическими, дегенерирующими и с островками регенерации; обильное новообразование сосудов приводит к появлению анастомозов между ветвями воротной и нижней полой вены. 
 
 

4. Клиническая картина.

    Клинические проявления:

1. Печеночные – цирроз печени, хронический активный гепатит, фульминантная печеночная недостаточность.

    На  начальной стадии изменения в печени неспецифические - мелко- и среднекапельная жировая дистрофия, некрозы единичных гепатоцитов, перипортальный фиброз. Далее развивается клиника хронического гепатита высокой степени активности с желтухой, высоким уровнем аминотрансфераз, гипергаммаглобулинемией. При прогрессировании - цирроз печени с портальной гипертензией и печеночноклеточной недостаточностью.

    Фульминантная печеночная недостаточность - редкое проявление гепатоцеребральной дистрофии. Развивается  у подростков и молодых людей. Характерные признаки, позволяющие  дифференцировать её с фульминантным гепатитом вирусной этиологии: небольшое повышение активности трансаминаз (с преобладанием повышения активности АСТ), низкий уровень щелочной фосфатазы, крайне низкий уровень альбумина в сыворотке крови, высокий уровень прямого и непрямого билирубина (внутрисосудистый гемолиз), гемоглобинурия, высокий уровень меди в сыворотке печени и её экскреции с мочой. Часто сопровождается гемолитической анемией, связанной с массивным высвобождением меди из печени. Единственный эффективный метод лечения - трансплантация печени.

    Существует  абдоминальная форма Керара - поражение печени преобладает на всем протяжении болезни и рано осложняется печеночной недостаточностью. В дебюте – развитие отечно-асцитического синдрома, степень выраженности которого не соответствует выраженности других признаков портальной гипертензии. Постоянное наличие большого количества несвязанной меди в сыворотке крови и повышенное отложение её не только в печени, но и в других органах приводит к повреждению головного мозга, роговицы, почек, скелета, гемолизу эритроцитов.

2. Неврологические – экстрапирамидные, церебеллярные, псевдобульбарные нарушения, судорожные припадки.

    Две основные формы заболевания - ригидно-аритмогиперкинетическая, или ранняя, и дрожательная - значительно  различаются по своим клиническим проявлениям. Первая характеризуется быстрым развитием общей ригидности и наличием неритмичных гиперкинезов атетоидного или торсионно-спастического характера. Ригидность распространяется на мышцы туловища, конечностей и на мышцы, участвующие в глотании и речевом акте. Отмечаются амимия, дисфагия, дизартрия. Походка становится скованной, подпрыгивающей. Ригидность мышц может приступообразно усиливаться, особенно в связи с произвольными движениями и под влиянием эмоций. Больные часто застывают в самых неудобных позах. В дистальных отделах конечностей нередко образуются контрактуры. Нарастающая ригидность быстро приводит к полной обездвиженности. Эта форма заболевания начинается в детском возрасте - от 7 до 15 лет. Висцеральные расстройства могут проявляться раньше - в возрасте 3-5 лет. Как правило, выражены признаки печеночной патологии, которые часто предшествуют развитию неврологической симптоматики.

    Флексорно-экстензорный тремор. Его выраженность колеблется от едва заметного дрожания рук до тремора всего тела. Тремор усиливается при волнении и целенаправленных действиях. Умеренный тремор у ряда больных может иметь акцент на одной стороне. Тремор пальцев вытянутых рук типичный, «порхающий».

    Мышечная  дистония наблюдается у всех больных. Проявления дрожательно-ригидной формы различной выраженности. Определяется гипомимия, гиперсаливация, затрудненная монотонная речь, снижение интеллекта. Акинетико-ригидная форма сопровождается ярко выраженным ригидным синдромом, затрагивающим различные группы мышц. В развернутой стадии выявляется гиперкинез по типу «бьющихся крыльев», к которому могут присоединяться интенционный компонент, дизартрия, дисфагия, мозжечковые расстройства, миоклонии. Без специфической терапии нарастание симптоматики приводит к выраженным контрактурам, обездвиженности, грубой деменции.

    У больных с экстрапирамидной патологией могут развиваться пирамидные моно- и гемипарезы. Такие случаи относятся  к экстрапирамидно-корковой форме  гепатоцеребральной дистрофии, которая  отличается от других форм значительным поражением коры больших полушарий. У больных часто отмечаются эпилептические припадки общего и особенно джексоновского характера, тяжелое нарушение интеллекта с грубыми нарушениям личности. Психические нарушения могут иметь место и у больных с другими формами заболевания. Они характеризуются изменениями эмоционально-волевой сферы, снижением психической активности и интеллекта. Наряду с этим наблюдаются случаи доброкачественного течения гепатоцеребральной дистрофии, когда у больных в течение длительного времени неврологическая симптоматика отсутствует или имеются очень легкие симптомы, которые не нарушают их трудоспособности. Такие больные, как правило, выявляются случайно при обследовании семей больных, с развернутой картиной заболевания.

3. Психиатрические - нарушения в эмоциональной сфере, психоз, нарушения поведения, познавательной деятельности.
4. Гематологические - гемолиз, анемия, тромбоцитопения, нарушения свертывающей системы крови. У 15 % больных могут наблюдаться явления острого внутрисосудистого гемолиза. Гемолиз обычно временный, проходит самостоятельно, предшествуя ярким клиническим признакам поражения печени в течение нескольких лет. Иногда может протекать одновременно с острой печеночной недостаточностью. Предполагается влияние больших количеств свободной меди в плазме на мембраны эритроцитов и гемоглобин.
5. Почечные - канальцевые нарушения (частичный или полный синдром Фанкони), снижение клубочковой фильтрации, нефролитиаз.

    Поражение почек проявляется периферическими  отеками, микрогематурией, незначительной протеинурией, повышением концентрации креатинина сыворотки крови. Как ранний симптом может наблюдаться макро- и микрогематурия. Наиболее часто в моче обнаруживают треонин, тирозин, лизин, валин, фенилаланин.

6. Офтальмологические - кольцо Кайзера-Флейшера, катаракта (содержащие медь отложения в капсуле хрусталика).
7. Эндокринологические - аменорея, спонтанные аборты, задержка полового развития, гинекомастия, гирсутизм, ожирение, гипопаратироидизм.
8. Сердечно-сосудистые - кардиомиопатия, аритмия.
9. Мышечно-скелетные - остеомаляция, остеопороз, артропатия, артралгии.
10. Желудочно-кишечные - холелитиаз, панкреатит, спонтанный бактериальный перитонит.
11. Дерматологические - голубые лунки у ногтевого ложа, сосудистая пурпура, гиперпигментация кожи, acantosis nigricans.

5. Диагностика.

    Подозрение на наличие болезни Вильсона-Коновалова должно возникнуть при:

• неуточненной этиологии хронического гепатита и цирроза;
• фульминантной печеночной недостаточности;
• необъяснимом повышении уровня аминотрансфераз;
• наличии соответствующих неврологических изменений неустановленной этиологии, изменении поведения;
• психических симптомах, сочетающихся с признаками заболевания печени;
• необъяснимой приобретенной гемолитической анемии;
• семейном анамнезе по гепатоцеребральной дистрофии.

    Основные (скрининговые) тесты для диагностики болезни Вильсона-Коновалова:

• обнаружение кольца Кайзера-Флейшнера: не обнаруживается у 50-62 % больных без неврологических симптомов; может отсутствовать у 5 % больных с начальными признаками поражения ЦНС;
• выявление снижения содержания церулоплазмина в сыворотке крови до уровня <20 мг/дл (норма 25-50 мг/дл): уровень <5 мг/дл - абсолютное доказательство болезни Вильсона-Коновалова. Умеренное снижение может встречаться у гетерозиготных носителей гена, при циррозе печени другой этиологии, при синдроме мальабсорбции, нефротическом синдроме и др.; у 10-15 % больных с абдоминальной формой заболевания уровень церулоплазмина может быть в пределах нормы;
• увеличение содержания не связанной с церулоплазмином меди в сыворотке крови (300 мкг/л и >);
• повышение содержания меди в органах, в частности в биоптатах печени (свыше 250 мкг/г сухой массы);
• повышение экскреции меди с мочой (более 200 мкг в сутки при норме < 70 мкг в сутки);
• D-пеницилламиновый тест - повышение суточной экскреции меди до уровня >1500 мкг, в норме значительного увеличения экскреции меди с мочой не наблюдается;
• высокий уровень включения изотопа меди в церулоплазмин - в норме - отсутствие пика включения через 48 часов; тест диагностически значим только у больных с нормальным уровнем церулоплазмина;
• генетические исследования: значимы у сибсов и других членов семьи пробанда.

    Множество мутаций гена ATP7B, ответственного за развитие болезни Вильсона-Коновалова, не позволяет использовать молекулярно-генетические методы для скрининговой диагностики заболевания, но они могут применяться для постановки диагноза у сибсов и членов семьи пробанда.

    Все сибсы пробанда подлежат обязательному  обследованию для исключения болезни  Вильсона, риск наличия которой для  них составляет 25%. Возможны сложности  дифференциальной диагностики бессимптомных гомозиготных и гетерозиготных носителей гена ATP7B, так как у 10-20 % могут наблюдаться снижение уровня церулоплазмина и отклонения от нормы в обмене меди, а при бессимптомном течении заболевания возможны отсутствие кольца Кайзера-Флейшера и гиперкупрурии.

    Для количественного определения меди в биоптатах печени используют спектрофотометрию, рентгеноструктурный анализ.

    Также для диагностики используют поглощение печенью радиоактивной меди. Соотношение  радиоактивности печени через 24 и 2 часа после внутривенного введения радионуклида меди в норме равно 1.4-9, а при болезни Вильсона-Коновалова 0.2-0.3. Гетерозиготные носители и больные с другими заболеваниями печени имеют соотношение, равное единице. Кинетика радиоактивной меди позволяет дифференцировать болезнь Вильсона-Коновалова от гепатоцеребрального синдрома при заболеваниях печени. 

6. Лечение.

    Терапия направлена на выведение избытка  меди из организма для предупреждения её токсического воздействия.

    Назначают диету № 5, богатую белком, с ограничением содержащих медь продуктов (баранина, куры, утки, колбасы, рыба, ракообразные, шампиньоны, кресс-салат, щавель, лук-порей, редис, бобовые, орехи, чернослив, каштаны, шоколад, какао, мед, перец и др.).

    Основа  терапии - использование препаратов, связывающих медь и выводящих её из организма:

• Британский антилюизит (2,3-димеркаптопропанол) - вводят внутримышечно по 1.25-2.5 мг/кг 2 раза в день в течение 10-20 дней, перерыв между курсами 20 дней. Другая методика применения: введение 200-300 мг 2 раза в день в течение нескольких месяцев до получения эффекта. Применение препарата ограничено из-за болезненности инъекций и появления признаков интоксикации при длительном лечении.
• Унитиол 5% - по 5-10 мл ежедневно или через день, на курс 25-30 внутримышечных инъекций. Повторные курсы через 2-3 месяца.
• D-пеницилламин. Увеличивает выведение меди с мочой: образует комплексы, которые легко фильтруются через почечные клубочки. Дозы от 0.3-1.3 до 3-4 граммов в сутки в зависимости от величины экскреции меди с мочой. Оптимальная доза препарата 0.9-1.2 грамма в сутки.

    Доза  препарата должна устанавливаться  ежегодно, а при длительном лечении  каждые 2 года на основании выделения  меди с мочой, контрольных биопсий  печени и определения содержания меди в биоптатах печени.

    Клиническое улучшение под влиянием лечения  выражается в сглаживании неврологической  симптоматики, снижении активности воспалительного  процесса в печени. При успешной терапии D-пеницилламином выведение меди с мочой увеличивается в 3-5 раз. В первые 2-3 недели от начала лечения может наблюдаться усиление неврологической симптоматики и ухудшение функционального состояния печени, которое затем сменяется улучшением, обычно через несколько недель или месяцев. Есть описания полного исчезновения активности хронического гепатита и цирроза по данным биопсии печени спустя годы после применения препарата.

    Осложнения  терапии D-пеницилламином:

1. Гематологические - злокачественный агранулоцитоз, преходящая тромбо- и лейкопения часто наблюдаются в первые 6 недель лечения, контрольные анализы крови делают сначала 3 раза в неделю, потом 1 раз в месяц.
2. Почечные - нефротический синдром выявляется обычно в период от 2 месяцев до 2 лет после начала лечения. Он может исчезать спонтанно или при применении глюкокортикоидов.
3. Кожные - локальная или генерализованная эритема, уртикарные высыпания, геморрагические кожные высыпания.
4. Аллергические - для устранения используют преднизолон.

    При выраженных токсических эффектах применяется  другое хелатообразующее соединение - триэтилентетрамин.

    При непереносимости обоих препаратов - тетратиомолибдат. Он блокирует всасывание меди в кишечнике, а также связывает медь в тканях в метаболически инертную форму.

    Альтернативный  метод лечения - применение значительно менее токсичного, чем D-пеницилламин, сульфата цинка. Он тормозит абсорбцию меди в кишечнике. Дозировка - 200 мг 3 раза в день за 30 минут до еды.

    Также применяют витамины В₁ и В₆, так как избыточное количество меди блокирует их активность. Показаны препараты, улучшающие обмен гепатоцитов, антиоксиданты. 

    Трансплантация  печени.

    Показана  при фульминантной печеночной недостаточности, прогрессировании печеночной недостаточности  на фоне хронического гепатита и цирроза  печени при неэффективности медикаментозной  терапии. 

    Прогноз.

    Течение заболевания прогрессирующее, ведущее к инвалидизации. Прогноз улучшается при назначении адекватной терапии на ранних стадиях заболевания. Терапия на поздней стадии существенно не влияет на развитие осложнений.

    Смерть  наступает преимущественно в  молодом возрасте, как правило, от осложнений цирроза печени (кровотечения из варикознорасширенных вен пищевода, печеночная недостаточность) или фульминантного гепатита, реже - от осложнений, связанных с поражением ЦНС. 

7. Профилактика.

    Ранняя  диагностика заболевания. При выявлении дефектного гена в гомозиготном состоянии лечение медьхелатирующими препаратами может быть начато в раннем детском возрасте. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

8. Заключение.

    Своевременная терапия болезни Вильсона-Коновалова приводит к полному восстановлению функции печени, исчезновению симптомов, сохранению трудоспособности больных, значительному увеличению выживаемости, а также восстановлению репродуктивной функции.

        Таким образом, болезнь Вильсона-Коновалова - это аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся нарушением связывания меди, что приводит к циррозу печени, дегенерации базальных ганглиев, зеленовато-коричневой пигментации на роговице (кольца Кайзера-Флейшера). Поражение печени может проявляться одним из четырех вариантов: острый гепатит, фульминантный (злокачественный) гепатит, хронический активный гепатит или ранний цирроз печени. Быстрое высвобождение меди из печени при злокачественном гепатите вызывает возникновение характерной для данной патологии гемолитической анемии. Двигательные нарушения типичны и характеризуют поражение нервной системы. Напротив психические нарушения многообразны и проявляются асоциальным поведением, шизофренией, неврозами, деменцией. При проведений лабораторных тестов определяется снижение уровня церулоплазмина в крови, повышение суточной экскреции меди, повышение содержания меди в печени при биопсии. Лечение заключается в связывании избытка меди D-пеницилламином, либо триэтилентетраминдигидрохлоридом (триентин). При злокачественном течении заболевания может быть произведена ортотипическая пересадка печени. 
            9) Литература: 

1. С.Д. Подымова. Болезни печени: Руководство. – 4 издание, переработанное и дополненное. –  М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. – 768 с. (сс. 567-578).
2. Ш. Шерлок, Дж. Дули. Заболевания печени и желчных путей: Практическое руководство.: Перевод с английского./Под редакцией З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. – М.: Гэотар Медицина, 1999. – 864 с. (сс. 476-483).
3. Справочник практического врача по гастроэнтерологии./Под редакцией В.Т. Ивашкина, С.И. Рапопорта. – М.: Советский спорт, 1999. – 432 с. (сс. 175-177).
4. Справочник Харрисона по внутренним болезням./Под редакцией К. Иссельбахера, Е. Браунвальда, Дж. Вильсон и др. – СПб: Издательство «Питер», 1999. – 976 с. (сс. 786-787).
5. Т.М. Игнатова. Ранняя диагностика болезни Вильсона-Коновалова: радикальное улучшение прогноза. Врач, 2004, № 12, сс. 36-39.