Фенилкетонурия

ГОУ ВПО 

Орловский  государственный университет

Медицинский институт

Кафедра педиатрии, детской хирургии и медицинской  генетики

Зав. кафедрой:  Васина Г. И.

  ТЕМА:      «Фенилкетонурия»

Выполнила: студентка 5 группы

4 курса Завьялова Е. С.

Проверила: асс. Ставцева С.Н.

Орел, 2009 
Содержание реферата

• Актуальность 
• Этиология, патогенез
• Клиническая картина
• Возможности диагностики
• Лечение

• Заключение 

• Список  литературы 
  Фенилкетонурия (ФКУ)

  Актуальность

1. Фенилкетонурия (ФКУ) является наиболее распространенной аминоацидопатией. Частота ФКУ среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах составляет в среднем 1:10000, однако значительно варьирует в зависимости от популяции: от 1:4560 в Ирландии, до 1:100.000 в Японии. (см. таблицу)

Ребенок с  фенилкетонурией выглядит при рождении здоровым. Отставание психического развития может происходить постепенно и стать очевидным лишь через несколько месяцев . Установлено, что нелеченный ребенок теряет около 50 баллов IQ к концу первого года жизни. Отставание психического развития обычно довольно выражено, и большинство детей нуждаются в социальной помощи.

2. В связи с тяжестью клинических проявлений и возможностью профилактического лечения ФКУ рекомендована для выяв ления среди новорожденных. Ранняя диагностика позволяет своевременно начать лечение и предотвратить инвалидизацию больного.
3. Лечение и реабилитация больных ФКУ требует значительных финансово-экономических затрат. Это обусловлено высокой себестоимостью продуктов лечебного питания, а также усилиями по социальной реабилитации больного.
4. Помимо этого, об актуальности заболевания, свидетельствует проблема материнской ФКУ, лишь недавно появившаяся в России. Наблюдается высокая частота умственной отсталости среди потомства женщин, страдающих ФКУ и не получающих диету в зрелом возрасте.
5. Скудная клиническая картина в раннем возрасте, постепенное развитие патологических изменений, приводит к серьезным затруднениям в ранней диагностике этого заболевания. В тоже время, диетотерапия больных с ФКУ должна находиться под тщательным динамическим контролем. А психоневрологическая реабилитация больных (медикаментозная, физиолечение, медико-педагогическая) требует индивидуального подхода. Педиатры, в чьи обязанности входит реабилитация больных ФКУ, встречаются с ней в повседневной практике нечасто. Поэтому необходимо ознакомить врачей с особенностями течения и лечением ФКУ.

Табл. Заболеваемость ФКУ по данным массового скрининга 

Этиология, патогенез

Схема патогенеза фенилкетонурии

По Mc Kusick выделяется несколько типов фенилкетонурии.

Фенилкетонурия I

Классическая  фенилкетонурия. Была описана А. Folling в 1934 г. Заболевание наследуется аутосомно- рецессивно и вызвано мутацией гена ФАГ, локализующегося в длинном плече 12 хромосомы. В гене ФКУ выявлено 12 различных гаплотипов . При этом 90% всех генов ФКУ ассоциировано с четырьмя гаплотипами, из них гаплотип 3 характеризует около 38% всех генов ФАГ, а гаплотип 2 - около 20% .

В основе болезни  лежит дефицит фермента фенилаланин - 4 - гидроксилазы (ФАГ), обеспечивающей превращение фенилаланина в тирозин. В результате метаболического блока происходит значительное накопление в тканях и жидкостях больного организма фенилаланина и таких его производных, к ак фенилпировиноградная, фенилмолочная, фенилуксусная кислоты, фенилэтиламин, фенилацетилглютамин и др.

По мнению различных  авторов в патогенезе ФКУ имеют  значение следующие обстоятельства: прямое токсическое действие на центральную нервную систему фенилаланина и его производных, нару шения в обмене белков, липо- и гликопротеидов, расстройства транспорта аминокислот, нарушен ие метаболизма гормонов и др., а также перинатальные факторы. В последнее время все большее знач ение в патогенезе ФКУ придается нарушениям обмена моноаминовых нейромедиаторов (катехаламинов и серотонина). Известна исключительно важная роль этих медиаторов в функционировании центральной нервной системы. Исследования показали, что у больных резко снижено содержан ие конечных продуктов их метаболизма (гомованилиновой кислоты и 5- оксииндолуксусной кислоты) в крови, моче и цереброспинальной жидкости.

Определенное  значение в генезе церебральных расстройств могут играть нарушения функции печени. У большинства больных ФКУ при обследовании обнаруживаются различные биохимические и морфологические изменения, свидетельствующие о заинтерсованности этого органа в патологическом процессе: диспротеинемия, генерализованная гипераминацидемия, повышение показателя дифениламиновой реакции, компенсированный метаболический ац идоз, признаки белковой и жировой дистрофии печени с нарушением окислительной и белоксинтезирую щей функции клеточных органелл.

Фенилкетонурия II

Впервые атипичная ФКУ была описана I. Smith в 1974 г. S. Kaufman et al. В 1975 г. обнаружили дефицит дигидроптеридинредуктазы при этом состоянии.

Заболевание наследуется  аутосомно- рецессивно. Генный дефект локализуется в коротком плече 4 хромосомы, участке 4р15.3 . В результате недостаточности дигидроптеридинредуктазы нарушается восстановление активной формы тетрагидробиоптерина, участвующего в качестве кофактора в гидроксилировании фенилаланина, тирозина и триптофана. Вследствие этого развиваются метаболические блоки на путях превращения фенилаланина в тирозин, а также образования предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового ряда L-дофы и 5- окситриптофана , что подтверждается резким снижением содержания в тканях и жидкостях больного организма (в том числе в мозге и цереброспинальной жидкости) их конечных продуктов - гомованилиновой и 5- оксиндолуксусной кислот.

Существенным  для патогенеза заболевания является снижение уровня фолатов в сыворотке крови, эритроцитах и цереброспинальной жидкости. Это объясняется тесной взаимосвязью обмена фолатов и биоптерина, в частности участием дигидроптеринредуктазы в метаболизме тетрагидрофолиевой кислоты.

Фенилкетонурия III

Этот вариант  болезни впервые описан S. Kaufman et al. в 1978 г. Заболевание наследуется аутосомно- рецессивно и связано с недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптерин синтазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптерин трифосфата . Ключевую роль в патогенезе играет дефицит тетрагидробиоптерина. Развивающиеся при этом расстройства сходны с нарушениями, наблюдаемыми при ФКУ II.

Другие  варианты ФКУ 

В последние  годы стали известны другие формы  атипичной ФКУ, связанные с дефицитом тетрагидробиоптерина.

Недостаточность гуанозин 5- трифосфат циклогидролазы (S. Kaufman et al., 1987) описана по крайней мере у пяти больных. Этот фермент катализирует первую ступень синтеза тетрагидробиоптерина и при его дефиците в моче обнаруживается крайне низкая концентрация всех птеринов.

N. Blau и соавторы (1989) сообщили о новом варианте атипичной ФКУ - примаптеринурии - у двух детей с легкой гиперфенилаланинемией. Энзиматический дефект пока не известен. В моче обнаруживается в больших количествах продукт изомеризации биоптерина-7 - изобиоптерин (примаптерин) и некоторые другие его производные. Соотношение неоптерин/биоптерин у больных значительно повышено. Нагрузка тетрагидробиоптерином нормализует концентрацию фенилаланина в сыворотке и уровень неоптерина в моче, резко повышает экскрецию биоптерина и примаптерина. Отличием от других атипичных форм ФКУ является нормальная концентрация в цереброспинальной жидкости нейромедиаторных метаболитов - гомованилиновой и 5-оксииндолуксусной кислот.

Материнская ФКУ 

В процессе изучения ФКУ было обращено внимание на высокую частоту умственной отсталости среди потомства женщин, страдающих ФКУ и не получающих диету в зрелом возрасте. Это состояние получило наименование материнской ФКУ . Патогенез патологии мало изучен , однако предполагается, что он сходен с патогенезом остальных форм ФКУ. Тяжесть поражения плода коррелирует с уровнем фенилаланина в плазме матери. Причем в связи с накоплением этой аминокислоты в плаценте, ее содержание в организме плода оказывается выше, чем у матери. Тем не менее прямое токсическое действие фенилаланина точно не подтверждено. Появление признаков патологии у потомства не зависит от наличия или отсутствия умственной отсталости у женщин и не связано с развитием у детей ФКУ. Есть данные, что тяжесть заболевания у больных ФКУ, родившихся от матерей, также страдающих этой болезнью, не отличается от степени поражения их сибсов, не унаследовавших ФКУ .

Клиническая картина

Фенилкетонурия I

Манифестация  ФКУ происходит на первом году жизни, обычно в возрасте 2-6 мес. Первыми проявлениями болезни служат вялость ребенка, отсутствие интереса к окружающему, иногда повышенная раздражительность, беспокойство, срыгивания, нарушение мышечного тонуса (чаще мышечная гипотония), судороги, признаки аллергического дерматита. Появляется характерный “мышиный” запах. Отчетливо формируется задержка статикомоторного и психоречевого развития. При отсутствии лечения умственная отсталость достигает, как правило, глубокой степени.

Ранним симптомом  заболевания может стать рвота, иногда настолько сильная, что ее ошибочно расценивают как проявление пилоростеноза. В более старшем возрасте нелеченные дети становятся гиперактивными, осуществляют бесцельные движения, ритмические покачивания, у них определяется атетоз.

При физикальном  исследовании обращает на себя внимание то, что ребенок выглядит более белокурым, чем его здоровые сиблинги: у него светлая кожа и голубые глаза. У некоторых больных появляется себорейная или экзематоидная кожная сыпь, обычно умеренно выраженная и исчезающая по мере роста ребенка. От них исходит необычный запах фенилуксусной кислоты, который характеризуют как заплесневелый, мышиный или волчий. Не встречается характерных неврологических изменений , однако у большинства детей определяются гипертонус и повышение глубоких сухожильных рефлексов. Около 1/4 детей страдают судорогами и более чем у 50% появляются изменения на ЭЭГ. Часто у нелеченных детей определяют микроцефалию, выступающую верхнюю челюсть с широко расставленными зубами, гипоплазией эмали, отставание роста. Клинические проявления классической фенилкетонурии редко встречаются в странах, в которых эффективно действует программа неонатального скрининга на это заболевание.

Фенилкетонурия II

В клинической  картине ФКУ II преобладает тяжелая умственная отсталость, судороги, признаки повышенной возбудимости, сухожильная гиперрефлексия, мышечная дистония, спастический тетрапарез. Течение болезни прогрессирующее и нередко приводит к смерти в 2- З- летнем возрасте. Больные, как правило, выявляются в результате массового скрининга новорожденных на ФКУ. Уровень фенилаланина в крови у этих детей увеличен, иногда может превышать 1200 мкмоль/л. Появление клинической симптоматики, как правило развивается в начале второго полугодия жизни, несмотря на диетотерапию.

Фенилкетонурия III

Клиническая картина  болезни напоминает ФКУ II и включает тяжелую умственную отсталость, микроцефалию, спастический тетрапарез. Для подтверждения диагноза требуется :

• исследование биоптеринов мочи (повышенная экскреция дигидронеоптерин трифосфата и продукта его распада - неоптерина, низкий уровень биоптерина, резкое увеличение соотношения неопте рин/биоптерин).
• пероральный нагрузочный тест с тетрагидробиоптерином (падение уровня фенилаланина с одновременным повышением концентрации тирозина в крови) ;
• энзиматическое исследование (дефицит 6- пирувоилтетрагидроптерин синтазы в эритроцитах или гепатоцитах при сохранной активности фенилаланингидроксилазы и тетрагидробиоптеринредуктазы). Последнее исследование пригодно для выявления гетерозиготного носительства. Пренатальная диагностика ФКУ III теоретически возможна на основании определения активности ключевого фермента в эритроцитах плода или анализа птеринов и аминокислот в амниотической жидкости.

Возможности диагностики

Диагностика основывается на совокупности генеалогических данных (возможны эндогамный брак, аналогичная патология у сибсов), результатов клинического и биохимического обследования. Уровень фенилаланина в крови у больных превышает 900- 1200 мкмоль/ л. В моче присутствуют продукты трансаминирования и декарбоксилирования фенилаланина, в первую очередь, фенилпировиноградная кислота.

Проба Феллинга

Выявление фенилпирувата  в моче при помощи хлорида 3-х валентного железа. Метод недостаточно точный и позволяет диагностировать заболевание только со 2-го месяца жизни.

Тест  Гатри 

Методику теста описал Роберт Гатри в 1961 году. В ее основе лежит бактериальное ингибирование определенных штаммов Bacillus cereus.

Хроматография

Проводится тонкослойная хроматография аминокислот плазмы крови и мочи.

Флуориметрия 

С помощью современных  автоматических флуориметров, возможно проведение массового автоматизированного скрининга.

Определение активности ФАГ или  тетрагидробиоптеринредуктазы

Значительное  снижение активности ферментов, обнаруживается у гомозигот, а умеренное (до 70%) у гетерозигот по мутантному аллелю ФКУ.

Поиск мутантного гена

Проводится прямой поиск мутантного гена с помощью  синтетических олигонуклеотидных зондов. Помимо этого возможно прямое определение мутаций в гене фенилаланингидроксилазы или косвенное подтверждение наследования мутантного локуса ФАГ в одной или двух копиях, идентифицируемое по ПДРФ (полиморфизм длины рестрикционных фрагментов) или ВНТР (вариабельные по количеству тандемные повторы) в ДНК пробанда и его родителей.

Скрининг 

Клинический полиморфизм  отклонения от классической картины, возможность проведения эффективного лечения при своевременной диагностике, диктует необходимость проведения скрининга. Целью скрининга является раннее выявление заболевания и назначение диетического лечения больным до достижения ими 8-недельного возраста. Эти сроки начала лечения по общепризнанному мнению позволяют обеспечить полноценное развитие детей.

Скрининговые  исследования проводятся в два этапа:

Первый  этап предусматривает обнаружение отклонений от нормы в содержании фенилаланина в сыворотке крови новорожденного.

Обследования  проводятся на 4-5-й день жизни ребенка. Кровь наносится на бланк из специальной впитывающей бумаги.

Обязательное  условие для выполнения скрининга: диаметр кровяного пятна должен быть равен диаметру круга на фильтрованной бумаге с пропитыванием кровью обратной стороны. Заполненные бланки направляются в ближайшую специализированную лабораторию.

Второй  этап - повторное тестирование из того же пятна крови в случаях пол учения результата анализа на первом этапе с уровнем фенилаланина выше допустимого.

При повторно положительных  тестах информация направляется в районные медико-генетические центры с целью немедленного приглашения ребенка к врачу для окончательного уточнения диагноза ФКУ.

В Российской Федерации  скрининг- тесты осуществляются в 45 медико-генетических лабораториях различных регионов, куда поступают анализы крови всех новорожденных из всех родильных домов.

Если диагноз  ФКУ подтверждается, необходимо сразу начинать лечение, это позволяет предотвратить тяжелые последствия в развитии ребенка.

Лечение

Элиминационная  диета 

Главным способом лечения ФКУ является диетотерапия, ограничивающая поступление в организм пищевого белка и фенилаланина до минимальной возрастной потребности. В пищевой рацион больных входят овощи, фрукты, соки, а также специальные малобелковые продукты (саго, хлеб, вермишель, крупка, приготовленные на крахмальной основе). Однако, в период интенсивного роста и развития ребенка поступление белка в организм должно быть достаточным. Дефицит его незамедлительно отразится на процессе формирования всех органов и систем. Поэтому нельзя полностью исключить из рациона новорожденного материнское молоко. Для коррекции питания детям даются белковые гидролизаты, лишенные фенилаланина, но содержащие все другие необходимые аминокислоты . Больные нуждаются в дополнительном введении витаминов, особенно, группы В, минеральных веществ и микроэлементов.

Сразу после  подтверждения диагноза ФКУ необходимо начать незамедлительное, но постепенное (в течение З-х дней) исключение из питания больного высокобелковых продуктов питания, заменяя их малобелковыми.

Если ребенок  находится в возрасте до 1 - 1,5 мес  и получает только грудное молоко или его заменитель - его постепенно приучают к лечебной молочной смеси, не меняя режима кормления.

Специальные лечебные продукты питания  для больных ФКУ 

Эти продукты производятся на основе гидролизата казеина или  смеси аминокислот: Лофеналак, Фенил-Фри, Нофелан, отечественный Тетрафен и другие. Для грудных детей используется Лофеналак.

Табл. 1. Состав продукта “Лофеналак” на 100 грамм сухой  смеси.

Витамины, минеральные вещества и необходимые для роста аминокислоты добавлены в таком количестве, чтобы смесь по составу максимально приближалась к обычным молочным смесям для детского питания.

Однако содержание фенилаланина в Лофеналаке не обеспечивает суточную потребность в этой аминокислоте. Поэтому рекомендуется готовить молочную лечебную смесь, используя 2 компонента: Лофеналак и грудное молоко или его заменитель, растворяя их в кипяченой воде.

Для детей с ФКУ  старте 1 года принципы лечебной диеты не отличаются от диеты детей грудного возраста. Рацион состоит из:

1. л е ч е б н о г о продукта питания для больных ФКУ
2. блюд из натуральных продуктов.

Отечественный продукт “Тетрафен” создан компанией  АО “Нутритек” в соответствии с медико-биологическими требованиями Института питания РАМН. Продукт предназначен для диетического питания больных фенилкетонурией детей в возрасте старше 1 года.

Продукт представляет из себя смесь аминокислот с витаминами, минеральными веществами, углеводами. Последние состоят из смеси декстринмальтозной патоки, глюкозы, крахмала, что значительно улучшает вкус продукта. Тетрафен содержит минимальное количество фенилаланина, хорошо растворим в воде, обладает удовлетворительными органолептическими свойствами. Тетрафен используется в диете в качестве основного источника белка, минеральных веществ и витаминов.

В табл. 3 представлен  химический состав и энергетическая ценность Тетрафена, в табл. 4 - аминокислотный состав смеси.

Табл. 2. Химический состав и энергетическая ценность специализированного продукта “Тетрафен”

Табл. 3. Аминокислотный состав продукта “Тетрафен” 

Табл. 4. Рекомендуемые  нормы потребления, для детей  разных возрастных групп (в сутки)