Гемоглобинопатия

Наследственные гемолитические анемии в зависимости от локализации  дефекта подразделяют на анемии, обусловленные  нарушением структуры мембраны эритроцитов; связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов; обусловленные  нарушением синтеза или структуры  гемоглобина; обусловленные нарушением деления эритрокариоцитов (наследственные дизэритропоэтические анемии).

I

Наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением структуры  мембраны эритроцитов, включают наследственный микросфероцитоз, наследственный эллиптоцитоз и др.

  1. Наследственный микросфероцитоз  (синоним болезнь Минковского  — Шоффара) — заболевание с  аутосомно-доминантным типом наследования. Связано с дефектом белков  мембраны эритроцитов, в результате  чего нарушается ее проницаемость.  Поступление избыточного количества  ионов натрия приводит к набуханию  эритроцитов, нарушению способности  эритроцитов деформироваться. Такие  эритроциты при прохождении через  узкие отверстия (например, из  пульпы селезенки в венозные  синусоиды) теряют часть своей  поверхности, превращаясь в микросфероциты. Они легко разрушаются макрофагами  селезенки.

Клиническая картина: желтухой, увеличением размеров селезенки, деформацией  скелета, особенно черепа, болями в  правом подреберье в результате образования  камней в желчном пузыре, изредка  трофическими язвами на голенях.

У некоторых больных могут  быть апластические кризы, при которых  в костном мозге исчезают клетки красного ростка, выявляется ретикулоцитопения. Отмечаются гипербилирубинемия с повышением содержания свободного непрямого билирубина, чаще нерезко выраженная анемия. Выявляют микросфероцитоз (эритроциты шарообразной формы, диаметр их уменьшен, толщина  увеличена). Количество микросфероцитов  бывает различным (оно повышено в  период гемолитического криза, протекающего с падением содержания гемоглобина). Число ретикулоцитов, как правило, повышено. Осмотическая резистентность эритроцитов понижена. В костном  мозге увеличено количество клеток красного ряда.

2. Наследственный эллиптоцитоз, или овалоцитоз, — редкое заболевание  с аутосомно-доминантным типом  наследования. У большинства носителей  аномалии формы эритроцитов (овалоцитов) клинических проявлений не бывает, и такой человек не должен  считаться больным. У части  больных наблюдаются такие же  клиническая картина и осложнения, как при наследственном микросфероцитозе.

3. К редким наследственным  гемолитическим анемиям, обусловленным  нарушением структуры мембраны  эритроцитов, относят наследственный  стоматоцитоз, наследственную анемию, связанную с отсутствием антигенов  (так называемая Rhnull болезнь) и  др. При наследственном стоматоцитозе  в крови появляются стоматоциты  — эритроциты своеобразной формы  (неокрашенный участок в центре  эритроцитов, ограниченный двумя  прямыми или изогнутыми линиями,  соединенными по бокам, по форме  напоминает рот). Характерно повышенное  проникновение ионов натрия и  повышенное выведение ионов калия  из эритроцитов в результате  структурной аномалии белка мембраны  эритроцитов. 

Клиническая картина напоминает наследственный микросфероцитоз. У  большинства носителей этой аномалии клинические проявления незначительны. В тяжелых случаях – низкое содержание гемоглобина, выраженная желтуха  и др. При Rhnull болезни на поверхности  эритроцитов отсутствуют антигены системы резус, т.к. на мембране эритроцитов  нет участка, к которому они прикрепляются. Эти люди ни резус-положительны, ни резус-отрицательны; у них может  быть незначительная гемолитическая анемия.

II

Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов (энзимопенические анемии), наблюдаются при нарушении  активности ферментов: а) гликолиза (гексокиназы, гексозофосфат-изомеразы, фосфофрукислотокиназы, триозофосфатизомеразы, фосфоглицераткиназы, пируваткиназы и др.); б) пентозофосфатного  цикла (глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы, фосфорнокислой дегидрогеназы, глутатионсинтетазы и др.); в) системы глутатиона; г) при  нарушении метаболизма нуклеотидов  в результате активности аденилаткиназы, пиримидин-5-нуклеотиднуклеозидазы  и др. Дефицит активности ферментов  гликолиза может привести к нарушению  синтеза АТФ в эритроцитах, что, в свою очередь, изменяет ионный состав и укорачивает продолжительность  жизни эритроцитов. Все эти ферментные дефекты за исключением дефицита активности пируваткиназы и гексозофосфат-изомеразы  встречаются редко. Проявления болезни  зависят как от нарушения синтеза  АТФ, так и от локализации ферментного  дефекта.

Клинические проявления при  дефиците ферментов гликолиза разнообразны: от бессимптомных форм до тяжелых. У  большинства больных отмечаются нетяжелая гемолитическая анемия с  постоянным снижением содержания гемоглобина до 90—100 г/л и периодическими гемолитическими кризами, увеличение селезенки, у некоторых больных — печени. Дефицит активности ферментов может сочетаться с другими наследственными поражениями. Так, дефицит гексокиназы, фосфофруктокиназы сочетается с миастеническим синдромом (патологическая утомляемость), дефицит триозофосфатизомеразы — с тяжелым поражением нервной системы. Осмотическая резистентность различна, может наблюдаться как макроцитоз, так и микросфероцитоз. Для дефицита пируваткиназы характерно большое количество крупных плоских эритроцитов.

1. Среди энзимопенических  анемий наиболее часто встречается  дефицит активности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.  Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы  наследуется по сцепленному с  полом (с X-хромосомой) типу. Поэтому  клинические проявления наблюдаются  преимущественно у мужчин-гемизигот,  т.е. унаследовавших данную патологию  от матери с ее Х-хромосомой, у женщин-гомозигот, унаследовавших  ее от обоих родителей, и  у части женщин-гетерозигот, унаследовавших  недостаточность фермента от  одного из родителей. 

Клинические проявления: гемолитические криза, связанные чаще всего с  приемом некоторых лекарственных  препаратов (сульфаниламидных, противомалярийных, ряда противоглистных, нитрофурановых производных, препаратов изоникотиновой кислоты и др.). На 2—3-й день после  приема препарата в обычной дозе отмечаются резкое снижение содержания гемоглобина до 30 г/л, черный цвет мочи, в редких случаях развивается  острая почечная недостаточность. Вне  криза состояние большинства  больных полностью компенсировано; у отдельных лиц имеется постоянная гемолитическая анемия. Гемолитические кризы могут быть спровоцированы приемом конских бобов (фавизм), инфекционными  болезнями, ацидозом при почечной недостаточности  и сахарном диабете.

Диагноз устанавливают на основании анамнеза, клинической  картины и результатов лабораторных исследований (применяют качественные методы — метод Бернштейна (метод  исследования обонятельной функции, основанный на использовании пахучих веществ  трех групп) и метод Бойтлера и  Балуды, с помощью которых определяют активность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы).

III

Наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением синтеза  гемоглобина (талассемии) или его  структуры (гемоглобинопатии). Талассемии характеризуются нарушением синтеза  одной из цепей глобина (цепи глобина  обозначают буквами греческого алфавита a, b, g, d). У больных талассемиями наблюдается выраженная или незначительная гипохромная анемия, содержание железа в сыворотке крови нормальное или повышенное. Наиболее часто встречаются a-талассемия и b-талассемия. b-Талассемия может наследоваться от одного родителя (гетерозиготная b-талассемия) и от обоих (гомозиготная b-талассемия). При a-талассемии характер наследования более сложный, т.к. синтез a-цепи в отличие от синтеза b-цепи кодируется двумя парами генов. Ее клинические проявления более разнообразны.

1. При гомозиготной b-талассемии клинические признаки появляются к концу первого или второго года жизни ребенка: значительное увеличение селезенки, желтушность кожи и слизистых оболочек, нарушения скелета (квадратный череп, уплощенная переносица и др.), слабое физическое развитие. Отмечаются резкое снижение содержания гемоглобина, выраженная гипохромия эритроцитов, небольшое повышение количества ретикулоцитов. Выявляются значительная мишеневидность эритроцитов, наличие в них базофильной пунктации, повышение их осмотической резистентности. Увеличено содержание железа в организме.

2. Гетерозиготная b-талассемия иногда протекает бессимптомно, чаще имеет легкое течение. Клиническая картина b-талассемии зависит от количества пораженных генов. Отмечается повышенная утомляемость, слабость, иктеричность (желтушность) склер. У половины больных увеличена селезенка, иногда печень. Как правило, анемия гипохромная, чаще нерезко выражена; содержание гемоглобина в эритроцитах может быть нормальным, отмечается мишеневидность эритроцитов, базофильная пунктация в них. Несколько повышено содержание ретикулоцитов в крови, увеличено число клеток красного ряда в костном мозге. Содержание железа в сыворотке крови повышено.

Диагноз устанавливают на основании повышения содержания гемоглобина А2, реже — F.

Смотрите также: Литература - Педиатрия (Гемолитические анемии у  детей) (Реферат, 1998) и Гемолитические анемии у детей (Реферат, 2004)

3. При делеции четырех  генов a-талассемия — смертельное заболевание плода или новорожденного, характеризующееся развитием водянки плода. Отмечаются значительное увеличение селезенки и печени, небольшая желтуха, различной выраженности анемия.

4. Гемоглобинопатии обусловлены  заменой одной или нескольких  аминокислот в цепи глобина,  отсутствием участка цепи или  ее удлинением. Клиническая картина  различна, зависит от локализации  замещения. Большинство гемоглобинопатии  не имеет клинических проявлений  ни при гомозиготном, ни при  гетерозиготном носительстве. У  части гемоглобинопатии отмечаются  клинические признаки лишь при  гомозиготном носительстве или  в сочетании с талассемией;  другие гемоглобинопатии обнаруживают  признаки болезни при гетерозиготном  носительстве.

Гемоглобинопатия S широко распространена в странах Африки. Проявляется  тромботическими осложнениями и  анемией. Тромбозы происходят в кровеносных  сосудах костей и суставов, сетчатки глаз, почек, селезенки, легких. Селезенка  у детей (до 5—7 лет) увеличена, затем  в результате тромбозов становится маленькой («аутоспленэктомия»). Иногда развиваются тяжелые гемолитические или апластические кризы. Причиной апластических кризисов является инфекция паровирусом. Анемия в большинстве  случаев небольшая, в окрашенном мазке крови иногда выявляются серповидные  эритроциты, более характерна базофильная  пунктация эритроцитов, их мишеневидность; повышено количество ретикулоцитов  и содержание непрямого билирубина.

Гетерозиготная форма  гемоглобинопатии S протекает бессимптомно. У некоторых больных бывает гематурия, связанная с мелкими тромбозами кровеносных сосудов почек. Клинические  проявления могут отмечаться лишь при  гипоксии (при тяжелой пневмонии, анестезии, а также при полете на негерметизированных самолетах).

Кроме гемоглобинопатии S наиболее распространенными формами являются гемоглобинопатии С, D и Е. Клинические  проявления при гетерозиготном носительстве отсутствуют; при гомозиготном —  они незначительны (легкая гемолитическая анемия, увеличение селезенки, небольшая  желтушность).

Большая группа анемий, обусловленных  носительством аномальных нестабильных гемоглобинов (аномальные гемоглобины  из-за неустойчивости молекул выпадают в осадок в эритроците, вызывая  гемолитическую анемию), имеет разнообразные  клинические проявления у гетерозиготных носителей: от бессимптомных форм до форм, протекающих с тяжелой анемией, значительным увеличением селезенки. При ряде гемоглобинопатии изменяется сродство гемоглобина к кислороду. При повышенном сродстве к кислороду может быть эритроцитоз вследствие тканевой гипоксии, при пониженном — негемолитическая анемия, обусловленная снижением содержания эритропоэтина.

IV

Наследственные дизэритропоэтические анемии (анемии, обусловленные нарушением деления эритрокариоцитов) — группа редких форм анемий, при которых  в костном мозге нарушается деление  красных ядерных клеток, отмечается гибель эритрокариоцитов, выявляется большое количество двуядерных или  многоядерных эритрокариоцитов и увеличивается  число клеток красного ряда при небольшом  количестве ретикулоцитов. Выделяют 3 типа таких анемий: первый тип (наиболее часто встречается) – он характеризуется  мегалобластным кроветворением (в костном  мозге выявляются мегалобласты, двуядерные красные клетки, межъядерные хроматиновые мостики между разделившимися клетками); при втором и третьем типах  мегалобласты в костном мозге  отсутствуют; при втором типе выявляются двуядерные, трехъядерные эритрокариоциты; при третьем типе — гигантские эритрокариоциты, содержащие по 5—12 ядер. Патогенез не ясен. Анемии первого  и второго типов наследуется  по аутосомно-рецессивному типу, третьего типа — по аутосомно-доминантному.

Клиническая картина характеризуется  желтушностью кожи и слизистых оболочек, изменениями в скелете (башенный череп, высокое небо и др.), увеличением  у большинства больных селезенки, иногда образованием камней в желчном  пузыре. Содержание гемоглобина снижено, в костном мозге — резкое раздражение  красного ростка, не менее 10—15% двуядерных эритрокариоцитов. Часть ядер фрагментирована, имеются признаки кариорексиса (распад ядра на фрагменты), дольчатое строение ядра. Дифференциальный диагноз проводят с гемолитическими анемиями, которым не свойствен неэффективный эритроцитопоэз, с хроническим гепатитом, при котором не выявляется увеличенная селезенка, и др.†

Гемоглобинопатии 

Гемоглобин — сферический  белок с молекулярной массой 65 ООО kDa. Молекула его состоит из 2 пар  полипептидных цепей и 4 групп  гема, соединенных с каждой цепью. Тип гемоглобина определяется аминокислотной последовательностью в полипептидных  цепях. У взрослого человека имеются 4 цепи — а, |3, у и X. Молекула нормального  гемоглобина состоит из двух а-цепей, связанных с двумя (3-(тип НЬА) или  Х-(НЬА2)-цепями, а-Цепи содержат 141 аминокислотный остаток, остальные цепи — 146 остатков. Глобиновые цепи имеют спиральную конфигурацию, а составляющие их аминокислотные остатки  локализуются как внутри цепей, будучи неполярными и незаряженными, так  и снаружи от них, где они полярны  и заряжены. Неполярные внутренние аминокислотные остатки формируют  остов, поддерживающий жесткость и  конфигурацию глобиновой цепи. Гемоглобины  различаются по электрофоретической  подвижности (электрофорез — передвижение частиц в жидкой или газообразной среде под действием внешнего электрического поля), растворимости  и устойчивости к денатурации  в растворах оснований (щелочей). Эти различия, а также меняющиеся хроматографические свойства используют для идентификации гемоглобинов.

Замена фетального гемоглобина (HbF) на НЬА начинается еще до рождения. У ребенка в возрасте 1 года НЬА  составляет 96 %, а НЬА2 — 3 % всего объема гемоглобина. Гемоглобинопатии развиваются  в результате нарушения синтеза  глобиновых цепей, в то время как  группы гема остаются нормальными. Встречаются  два главных варианта гемоглобинопатий: гемоглобинопатии, при которых мутация  или делеция генов выражается в продукции аномальных глобиновых цепей.

Гемоглобиновые варианты у 90 % больных являются следствием замены одного аминокислотного остатка  в молекуле гемоглобина. К настоящему времени открыто более 300 таких вариантов, но только немногие из них сопровождаются клинической симптоматикой. К последним относятся варианты, при которых формируются гемоглобины S, С, D и Е. Варианты гемоглобина, образующиеся вследствие замены наружных (полярных) аминокислотных остатков, приводят к клинически явному заболеванию лишь у гомозигот. Самым частым и важным вариантом гемоглобинопатии при этом является серповидно-клеточная анемия. При замене внутренних (неполярных) аминокислотных остатков заболевание развивается у гетерозигот. так как гомозиготы нежизнеспособны.

Серповидноклеточная аномалия эритроцитов (HbA/S). Как уже отмечалось, симптомы при этом отсутствуют либо выражены слабо. Гемолиз и анемия развиваются в условиях продолжительной  или тяжелой гипоксии.

Комбинация HbS с другими  вариантами гемоглобина встречается  не так уж редко. Самый частый тип HbS/C клинически сходен с HbSS, но менее  тяжелый. Фетальный гемоглобин (HbF) снижает  риск серповидной трансформации, и  это объясняет, почему заболевание  не развивается до наступления 6-месячного  возраста. У лиц с постоянно  повышенным содержанием HbF серповидно-клеточная  анемия имеет доброкачественную  форму.

Варианты с заменой  внутренних аминокислот. Они представлены тремя наиболее важными группами заболеваний. Самой большой группой  являются варианты нестабильного гемоглобина. При замене аминокислотных остатков повреждается место прикрепления гема и возникает несфероцитарная  гемолитическая анемия, которой могут  болеть даже гетерозиготы. Поскольку  нестабильный гемоглобин легко денатурируется, в эритроцитах появляются тельца Гейнца. Вторая группа, НЬМ-варианты, представлена врожденной метгемоглобинемией. Она характеризуется цианозом тканей вследствие неспособности метгемоглобина связываться с кислородом. Третья группа — гемоглобины с измененными свойствами.

Синдромы талассемии —  наследственные менделевские нарушения. В их основе лежит снижение синтеза  нормальных глобиновых цепей, чаще аили (3-цепей. Гены, контролирующие развитие талассемии, имеются у представителей всех рас. Но аталассемии распространены преимущественно в регионах Дальнего Востока и Африки, а (З-талассемии — в странах Средиземноморья. Талассемии наследуются как аутосомно-кодоминантные  заболевания, и каждая из них может  возникнуть как у гомо-, так и  у гетерозигот. Поскольку снижен синтез только одной глобиновой цепи, остальные цепи обнаруживаются в  относительном избытке. Однако в  эритроцитах создается недостаточная  концентрация гемоглобина, эти клетки становятся гипохромными, т.е. с низким цветовым показателем, и обретают микроцитарную  форму. Избыток глобиновых цепей  может способствовать гемолизу.

а-Талассемия, а-Цепи кодируются двумя дуплицированными генами на хромосоме 16. Поэтому для полного подавления синтеза а-цепей нужна делеция  всех 4 генов. Если же делеция затрагивает  меньшее число генов, возникают  различные аномалии. Диагностика  основана на обнаружении уменьшенного соотношения аи (3-цепей.

р-Т алассемия. р-Цепи кодируются одним геном на хромосоме 11. Мутации  этого гена приводят либо к прекращению  синтеза р-цепей (р°), либо к его  уменьшению (р+). Изучены многочисленные мутации этого гена, представленные чаще всего изменением одного основания. Эти мутации сопровождаются снижением  или утратой транскрипции гена, предотвращением  сплайсинга РНК с формированием  структурно аномальной мРНК, а также  образованием стоп-кодона и прерыванием  трансляции мРНК. При отсутствии р-цепей в эритроцитах возникает избыток а-цепей, приводящий к гемолизу. Классификация р-талассемий представлена в 

р-Талассемии классифицируются как большая, малая и промежуточная. Гомозиготная р°-талассемия (р°/Р°) всегда проявляется в виде большой талассемии. У больных отсутствует НЬА, а 98 % гемоглобина составляет HbF. Отмечаются тяжелая анемия и зависимость  от переливаний крови. Заболевание  часто диагностируется в течение  нескольких недель после рождения. Изза массивного гемолиза эритроцитов  и экстрамедуллярного гемопоэза  развивается спленомегалия. В мазках крови обнаруживают ретикулоцитоз, эритроциты, содержащие ядра, и мишеневидные эритроциты. Многие больные погибают в младенческом или детском возрасте. У лиц, живущих более продолжительное  время, возникают тяжелый гемосидероз  и сердечная недостаточность, в  конце концов приводящая к смерти. Долго существующая гиперплазия  костного мозга сопровождается утолщением костей свода черепа, формированием  монголоидных черт лица (из-за перестройки  структур лобной кости и верхней  челюсти). Другой вариант — гомозиготная р+-талассемия (р+/р+) — весьма разнообразен по тяжести течения. При тяжелой  степени анемии болезнь обозначают как большую талассемию (thalassemia major), а при умеренной степени —  как промежуточную (thalassemia intermedia). К  малой форме (thalassemia minor) относятся  как гетерозиготные р°, так и р+-талассемии (р°/р и р+/Р)Они сопровождаются незначительной анемией, увеличением  концентрации НЬА2, при некоторых  вариантах — и повышением содержания HbF. Малая талассемия обычно встречается  у взрослых людей и проявляется  в виде гипохромной микроцитарной  анемии.

Первоначально диагноз основывают на наличии анемии, гипохромии, микроцитоза, мишеневидных эритроцитов и нарушенного  соотношения НЬН и НЬА2. Подтверждением диагноза служат результаты измерения соотношения аи рцепей (в норме оно равно 1:1). Распознавание болезни возможно и в пренатальном периоде с помощью анализа глобиновых цепей в фетальной крови, взятой во II триместре, или с помощью биопсии ворсин хориона в I триместре. При биопсии получают. как правило, 100 мкг чистой фетальной ДНК, что достаточно для детального изучения генных изменений.

Весьма редкой формой является у-талассемии. Она встречается при  сниженном синтезе и у-, и р-цепей. У гомозигот симптомы сходны с  таковыми при большой талассемии. Известно также «сосуществование»  ри а-талассемий. В этом случае соотношение  аи р-цепей сбалансировано, гемолиз  небольшой, заболевание расценивают  как промежуточную талассемию.

Наблюдаются комбинации талассемии со всевозможными вариантами гемоглобина. Это бывает в тех регионах планеты, которые отличаются высокой частотой обнаружения дефектов в соответствующих  генах. При а-талассемии тяжесть  серповидноклеточной анемии может  быть относительно небольшой, поскольку  уровень HbS в эритроцитах несколько  снижен. Что касается талассемии HbS/P", то при ней тяжесть течения  анемии варьирует. У больных, имеющих  комбинацию с р-талассемией, количество HbS повышено и поэтому р+-талассемия может приводить к симптоматике серповидно-клеточной аномалии эритроцитов. В то же время р°-талассемия нередко  сопровождается тяжелым серповидно-клеточным  синдромом. Комбинация р-талассемии с  НЬС или HbD отличается легким течением, что не требует лечения, а НЬЕ/р-талассемия считается тяжелым заболеванием.