Глазные капли. 3

     План 

1. Глазные лек. формы, их классификация.
2. Глазные капли. Требования ГФ.
3. Технология приготовления глазных капель.
4. Глазные мази. Основы для глазных мазей.
5. Технология глазных мазей.

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

     Глазные капли (Guttal ophtalmicfe) являются растворами лекарственных веществ и предназначены для введения в конъюнктивальный мешок глаза. 

     Инстиллируемые лекарственные формы могут быть представлены:

1. водными растворами; 
2. масляными растворами; 
3. суспензиями с размером частиц 10—12 мкм. 

     Глазные капли чаще всего представляют собой многокомпонентные смеси лекарственных веществ.

     В современной офтальмологии для  лечения и профилактики заболеваний  органа зрения применяется около 100 лекарственных веществ и огромное количество всевозможных их сочетаний.

     Основные группы лекарственных веществ, применяемых в глазной практике:

- антибиотики (пенициллин, неомицин);

- витамины (аскорбиновая кислота, рибофлавин);

- антисептические вещества различной структуры (сульфацил-натрий, - - цинка сульфат, кислота борная);

- соли различных алкалоидов (пилокарпина гидрохлорид, атропина сульфат);

- гормональные препараты (суспензии, содержащие кортизон, гидрокортизон).

     Причем  последние производятся только в  заводских условиях, в аптеках  разрешено их разведение стерильными  растворителями. Кроме основных групп лекарственных веществ, в состав глазных капель могут добавляться стерильные растворители (вода очищенная, жирные масла, изотонические растворы с буферными и консервирующими свойствами), а также различные вспомогательные вещества (консерванты, стабилизаторы, пролонгаторы, изолирующие).

     Вначале при изготовлении и применении глазных капель обнаруживались следующие недостатки:

- нестерильность;

- нестабильность;

- короткий срок терапевтического действия;

- дискомфортные ощущения при применении некоторых препаратов;

- отсутствие качественной и удобной упаковки.

     Основные  требования, которым должны соответствовать  глазные капли:

     - стерильность;

     - отсутствие механических включений;

     - комфортность (изотоничность, оптимальное  значение рН);

     - химическая стабильность;

     - пролонгирование действия. 
 

     1. Обеспечение стерильность.

     Это одно из главных требований. Особенно опасна загрязненность глазных капель синегнойной палочкой и золотистым стафилококком. Был ряд случаев  слепоты, которая наступала в результате инстилляции нестерильных глазных капель. Микробная контаминация обуславливает также нестойкость глазных капель при хранении. Через несколько дней после изготовления в нестерильных глазных каплях обнаруживаются видимые признаки микробной контаминации – муть, плесень, осадок.

     Стерильность  глазных капель достигается такими же методами, как и стерильность растворов для инъекций – приготовлением в асептических условиях и использованием того или иного способа стерилизации. Способ стерилизации глазных капель зависит от устойчивости ЛВ в растворах к температурному воздействию. В связи с этим глазные капли можно разделить на три группы.

     В 1-ю группу входят глазные капли, которые могут быть простерилизованы паром под давлением в течение 8 – 12 мин без добавления стабилизаторов. Это растворы амидопирина, атропина сульфата, кислоты борной, дикоина, калия йодида, кальция хлорида, натрия хлорида, кислоты никотиновой, пилокарпина гидрохлорида, прозерина, рибофлавина, сульфопиридазин – натрия, фурацилина, цинка сульфата, эфедрина гидрохлорида, а также глазные капли, содержащие рибофлавин в комбинации с кислотой аскорбиновой и глюкозой и др.

     Во 2-ю группу входят глазные капли  с добавлением стабилизаторов, которые  могут быть простерилизованы паром  под давлением или текучим паром. Капли этой группы приводятся ниже, при рассмотрении химической глазных капель.

     3-я  группа включает глазные капли,  содержащие термолабильные вещества, которые не могут стерилизоваться  термическими методами (бензилпенициллин, стрептомицина сульфат, колларгол, протаргол, резорцин и др.). Для стерилизации таких лазных капель может быть использовано фильтрование через микропористые стерильные фильтры.

     Глазные капли, изготовленные асептически, или капли стерильные, могут загрязняться микроорганизмами в процессе использования. В связи с этим возникает необходимость добавления к глазным каплям консервантов, которые препятствуют росту и размножению микроорганизмов, попавших в глазные капли, и способствуют сохранению их стерильности в течение всего времени применения. Используются следующие консерванты: хлорбутанола гидрат (0,5%), спирт бензиловый (0,9%), сложные эфиры параоксибензойной кислоты (нипагин и нипазол, 0»%), соли четвертичных аммониевых оснований (бензалкония хлорид, 0)1%), кислота сорбиновая (0,05 – 0,2%).

     Группой ленинградских офтальмологов предложено в качестве консерванта для глазных  капель добавление смеси, состоящей  из 0,2% левомицетина и 2% кислоты борной. 
 

     2. Обеспечение отсутствия  механических включений.

     По  аналогии с инъекционными растворами глазные капли фильтруются через стеклянные, бумажные или мембранные фильтры с одновременной стерилизацией.

     Поскольку при фильтровании происходят большие  потери, а это отражается на точности концентрации ЛВ в глазных каплях, особенно при очень низких концентрациях ЛВ, прибегают к использованию концентрированных растворов. 

     3. Обеспечение комфортности.

     В большинстве случаев дискомфортные  явления при использовании глазными каплями обусловлены несоответствием  осмотического давления и значения рН глазных капель таковым в слезной жидкости.

     В норме слезная жидкость имеет  осмотическое давление, такое же как  плазма крови и как изотонический (0,9%) раствор натрия хлорида. Желательно, чтобы и глазные капли имели  такое осмотическое давление. Допускаются отклонения и показано, что глазные капли вызывают неприятные ощущения при концентрациях от 0,7 до 1,1%.

     Иногда  врачи выписывают гипертонические  глазные капли, т.к. они оказывают  более быстрое, особенно антимикробное  действие. Но гипертонические глазные  капли плохо переносятся детьми.

     На  комфортность глазных капель большое  влияние оказывает значение рН. Большинство  глазных капель имеет рН в пределах 4,5 – 9.

     Оптимальное значение – 7,4. При значениях рН > 9 и < 4,5 глазные капли вызывают при  закапывании сильное слезотечение, чувство жжения, рези. 

     4. Обеспечение химической  стабильности.

     Основными способами стабилизации глазных  капель являются регулирование значений рН и введение в состав растворов, содержащих легкоокисляющиеся вещества, антиоксидантов.Для регулирования значения рН используются буферные растворители. Чаще всего в качестве буферного растворителя применяется борная кислота 1,9 – 2%. В качестве антиоксидантов: натрия сульфит, натрия метабисульфит и трилон Б. 

     5. Обеспечение пролонгированного  действия.

     Недостатком глазных капель является короткий период терапевтического действия. Это обусловливает  необходимость их частой инстилляции, а также представляет опасность  для глаза. Например, максимум гипотензивного эффекта водного раствора пилокарпина  гидрохлорида у больных глаукомой наблюдается только в течение 2 часов, поэтому приходится производить до 6 раз в свутки инстилляцию глазных капель. Частые инстилляции водного раствора смывают слезную жидкость, содержащую лизоцим, и тем самым создают условия для возникновения инфекции.

     Сократить частоту истилляций глазных капель и одновременно увеличить время  контакта с тканями глаза можно  путем пролонгирования является включение в состав глазных капель вязких растворителей, которые замедляют быстрое вымывание ЛВ из конъюктивального мешка. В качестве таких веществ раньше использовали масла (подсолнечное рафинированное, персиковое или абрикосовое). Однако более эффективными пролонгаторами для глазных капель оказались синтетические гидрофильные ВМС, такие, как МЦ (0,5% - 2%), Nа – соль КМЦ (0,5 – 2%) поливинол (1,5%), микробный ПС аубазидан (0,1 – 0,3%), полиглюкин и др. Эти вещества не раздражают слизистую оболочку глаза, а также совместимы со многими ЛВ и консервантами.

     Усиление  и пролонгирование действие объясняется увеличением продолжительности нахождения веществ в конъктивальном мешке, медленным, но полным всасыванием их через роговицу. Например, количество инстилляций 2% растворов пилокарпина гидрохлорида, приготовленных с 2% Nа КМЦ у больных было сокращено до 3 раз в сутки вместо 6 инстилляций водного раствора без добавления пролонгаторов. 

     Технология  глазных капель. 

Пример. Rp.: Zinci sulfurici 0,025  
                 Solutionis Acidi borici 2% — 10,0  
                 Misce. Da. Signa. Глазные капли 

     Точно отвесить 0,025 сульфата цинка на ручных весочках невозможно, поэтому следует готовить этот- раствор в двойном количестве. В 19,6 теплой стерильной свежеперегнанной воды растворяют 0,4 борной кислоты и по охлаждении добавляют 0,05 цинка сульфата. Раствор фильтруют через небольшой складчатый фильтр с подложенным комочком ваты. Фильтр промывают этим же раствором, так как при промывании фильтра водой происходит некоторое разбавление концентрации раствора вследствие того, что часть воды задерживается фильтром. Из профильтрованного раствора отпускают 10,0. 

      
Пример. Rp.: Pilocarpini hydrochlorici 0,1  
                Aquae destillatae 10,0  
                Misce. Da. Signa. Глазные капли. 

     Глазные капли по этому рецепту также приготовляют с соблюдением всех правил асептики. 0,1 пилокарпина гидрохлорида растворяют в половинном количестве (5,0) свежеперегнанной стерильной воды, фильтруют, и затем к раствору добавляют воду до 10,0 (пропуская ее сквозь тот же фильтр). Склянку с этими каплями опечатывают. 

      
Пример. Rp.: Solutionis Sulfacyli solubile 20% — 10,0  
                Da. Signa. Глазные капли 

     2,0 сульфацила растворимого растворяют в 5,0 стерильной свежеперегнанной воды и полученный раствор фильтруют сквозь небольшой бумажный фильтр в предварительно тарированную сухую стерильную склянку. Затем к раствору добавляют воду, пропуская ее сквозь тот же фильтр до получения 10,0 раствора. Отпускают раствор в темной склянке или с предупредительной этикеткой «Сохранять в темном месте». 

      
Для приготовления глазных капель в аптеках иногда используют концентрированные растворы (растворы сульфацила растворимого 20% и 30%, атропина сульфата 1 %, кислоты борной 4 %, цинка сульфата 1 % и некоторые другие). Такие концентрированные растворы допускается приготовлять только на непродолжительный срок. Для каждого из этих растворов установлен определенный срок годности в днях (например, 2 дня для раствора резорцина 10%, 14 дней для раствора сульфата цинка 1% и атропина сульфата 1%, 7 дней для раствора иодида калия 10%). Раствор глюкозы для приготовления глазных капель должен применяться только свежеприготовленный.  

     Глазные мази.

     Глазные мази применяются путем закладывания за веко. Состав мазей разнообразен – с а/б, сульфаниламидами, с ртути  оксидом и др. Цель применения может  быть различной (дезинфекция, обезболивание, расширение или сужение зрачка, понижение внутриглазного давления).

     К глазным мазям, помимо общих требований, (равномерность распределения ЛВ, индифферентность и стойкость основы), предъявляют ряд дополнительных требований, что объясняется способом их применения:

     - мазевая основа не должна содержать  каких-либо посторонних примесей, должна быть нейтральной, стерильной, равномерно распределяться по  слизистой оболочке глаза;

     - глазные мази необходимо готовить  с соблюдением условий асептики;

     - ЛВ в глазных мазях должны  находится в максимально дисперсном  состоянии во избежание повреждения  слизистой оболочки.

     В качестве основы глазной мази раньше использовали смесь, состоящую из 10 частей ланолина б/в и 90 частей вазелина (сорт для глазных мазей). Его подготовка заключается в том, что обычный вазелин растворяют в эмалированном реакторе и добавляют туда 1 – 2% активированного угля. После дальнейшего нагрева до 150?С в течение 1 – 2 часов смесь фильтруют. В последнее время в качестве основ для глазных мазей все чаще используют гели ВМС: камеди, натрия альгинат, натри1 КМЦ и др. Как и все гидрофильные основы, они хорошо распределяются по слизистой оболочке глаза, легко отдают ЛВ. Недостаток их: поддаются порче под действием микроорганизмов и нуждаются в консервантах (нипагин + нипазол, 0,12% + 0,02%; кислота сорбиновая 0,1 – 0,2%).

     Технология  глазных мазей учитывает все  требования к этой ЛФ.

     Упаковка: наиболее удобная – тубы с навинчивающейся  крышкой. Тубы могут быть снабжены навинчивающимися наконечниками, позволяющими вводить мазь за веко.

     Глазные мази приготовляют асептическим путем в фарфоровых или стеклянных ступках.

     Необходимой дисперстности действующих веществ достигают путем их предварительного тщательного растирания и смешивания с небольшим количеством соответствующей жидкости.  
Вещества, растворимые в воде, например соли алкалоидов, новокаин, растирают с минимальным количеством свежеперегнанной стерильной воды и затем смешивают с мазевой основой. Нерастворимые вещества — желтую окись ртути, цитрат меди, ксероформ и пр. — растирают сначала в тончайший порошок, а затем с несколькими каплями подходящей жидкости (близкой по составу к мазевой основе). 

 
Пример. Rp.: Cupri citrici 0,1  
                Unguenti Glycerini 10,0  
                Misce fiat unguentum  
                Da. Signa. Глазная мазь 

     Вначале готовят глицериновую мазь по фармакопейной прописи. Цитрат меди тщательно растирают в стерильной ступке сначала в сухом виде, а затем с несколькими каплями стерильной воды. К растертой смеси постепенно, при перемешивании, прибавляют глицериновую мазь до получения однородной массы. 

      
Пример. Rp.: Hydrargyri oxydati flavi 0,2  
                Paraffini liquidi 0,2  
                Vaselini 8,0  
                Lanolini anhydrici 1,6  
                Misce fiat unguentum  
                Da. Signa. Мазь ртутная желтая (по ГФХ) 

     Желтую  окись ртути тщательно растирают с вазелиновым маслом. К смеси добавляют понемногу, при постоянном растирании, безводный ланолин и вазелин. Мазь — нестойкая, так как окись ртути легко разлагается под действием солнечного света с выделением металлической ртути. Поэтому во время приготовления и хранения ее необходимо защищать от воздействия солнечного света. Отпускается свежеприготовленной в светонепроницаемой таре. 
 

     Глазные пленки. (ГЛП).

     Представляют  собой твердые пластинки овальной формы с ровными краями (длиной 6 – 9 мм , шириной 3 – 4,5мм, толщиной 0,35 мм , масса 0,015 г ).

     ГЛП имеют ряд преимуществ перед  другими глазными ЛФ: с их помощью  удается продлить действие и повысить концентрацию ЛВ в тканях глаза, уменьшить число введений с 5 – 8 до 1 – 2 раз в сутки. ГЛП закладывают в конъюнктивальный мешок, за 10 – 15 секунд они смачиваются слезной жидкостью и становятся эластичными. Через 20 – 30 минут пленка превращается в вязкий сгусток полимера, который через приблизительно 90 минут полностью растворяется, создавая тонкую равномерную пленку.

     В качестве пленкообразователя – полиакриламид  или его сополимеры с мономерами акрилового и винилового ряда, спирт  поливиниловый, NаКМЦ. Предложена основа для ГЛП: 60 частей сополимера акриламид, 20 частей винилпирролидона, 20 частей этилакрилата и 50 частей пластификатора – полиэтиленгликольсукцината.

     Технология  ГЛП: в реакторе получают 16 – 18% раствор  полимера, смешивают с 96% этанолом для разрыхления компонентов, добавляют воду, смесь нагревают до 50?С и перемешивают до полного растворения, охлаждают до 30?С и фильтруют. Отдельно готовят раствор ЛВ и вводят в раствор полимера. Полученный состав перемешивают в течение 1 часа и центрифугируют 2 часа для удаления пузырьков воздуха. Полученный раствор наносят на поверхность металлической ленты и сушат в камере при температуре 40 - 48?С, затем охлаждают до 38?С и снимают с ленты пленку в виде рулона. Оставляют на 6 – 8 часов для снятия деформационных напряжений. Упаковывают полученные с помощью штампа ГЛП в контурно-ячейковую упаковку по 10 штук и укладывают в картонные коробки. Стерилизация – смесью этиленоксида с СО2.

     Перспективная форма – интраокулярные ЛП, получаемые на основе коллагена с гентамицина сульфатом и тримекаином. Они подшиваются в переднюю камеру глаза при хирургических операциях, постепенно высвобождая ЛВ. ГЛП полностью растворяются на 10 сутки.

     Контактные  линзы – желатиновые в форме  чашечек, заполненных ЛВ, которые  обеспечивают пролонгированное действие.